thẩm định mô hình dược động học quần thể của vancomycin áp dụng trên bệnh nhân nhi điều trị tại khoa điều trị tích cực nội bệnh viện nhi trung ương

Xác định mô hình dược động học quần thể phù hợp với dữ liệu nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân nhi điều trị tại khoa Điều trị tích cực nội, Bệnh viện Nhi Trung ương .... Xác địn

TỔNG QUAN

Tổng quan về kháng sinh vancomycin trên bệnh nhân nhi hồi sức tích cực 3 1 Đặc điểm dược lực học của kháng sinh vancomycin

Vancomycin là kháng sinh thuộc nhóm glycopeptid có trọng lượng phân tử lớn (1449,3 kDalton) và cấu trúc phức tạp (Hình 1.1) [113] Thuốc có phổ tác dụng trên các chủng vi khuẩn Gram dương bao gồm cả hiếu khí và kỵ khí, các chủng vi khuẩn Gram âm thường đề kháng tự nhiên với vancomycin [28] Hiện nay, vancomycin là kháng sinh đầu tay trong điều trị nhiễm khuẩn do tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) ở cả người lớn và trẻ em [98] Ngoài ra, thuốc cũng được sử dụng trong điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn Gram dương còn nhạy cảm ở những bệnh nhân dị ứng với kháng sinh nhóm beta-lactam [135]

Hình 1.1 Cấu trúc phân tử vancomycin [105]

Về tình hình đề kháng vancomycin hiện nay, các chủng Staphylococcus aureus (S.aureus) được chia thành ba nhóm: S aureus nhạy cảm vancomycin (VSSA) với MIC

≤ 2 μg/mL, S aureus nhạy cảm trung gian (VISA) với MIC 4 – 8 μg/mL và S.aureus kháng vancomycin (VRSA) với MIC ≥ 16 μg/mL [132] “Báo cáo giám sát kháng kháng sinh tại Việt Nam năm 2020” của Bộ Y tế thu thập dữ liệu từ 16 bệnh viện trên toàn quốc giai đoạn 2016 – 2020 cho thấy: Kết quả phân lập tất cả các chủng S.aureus tại Việt Nam đều nhạy cảm với vancomycin, với giỏ trị MIC50 và MIC90 đều bằng 1 àg/mL Tuy nhiờn, đó xuất hiện một tỷ lệ nhỏ (2,3%) cỏc chủng cú giỏ trị MIC bằng 2 àg/mL Trờn thực tế lâm sàng, các chủng này được phiên giải là còn nhạy cảm, tuy nhiên khuyến cáo không ưu tiên chỉ định vancomycin trong trường hợp này do việc tăng liều không đảm bảo an toàn để điều trị cho bệnh nhân [3]

1.1.2 Đặc điểm dược động học của vancomycin trên bệnh nhân nhi hồi sức

1.1.2.1 Dược động học của vancomycin trên bệnh nhân nhi Đặc điểm hấp thu

Vancomycin có trọng lượng phân tử lớn, rất hạn chế hấp thu qua màng theo cơ chế khuếch tán thụ động [113] Sinh khả dụng đường uống của vancomycin tương đối thấp ( 15 mg/L có liên quan đến sự gia tăng nguy cơ gặp AKI ở trẻ em (OR = 2,7 [1,82 – 4,05]), nguy cơ này tăng cao hơn nữa khi bệnh nhân điều trị kéo dài tại các đơn vị PICU (OR = 3,6195 [1,21 – 10,74]) [49] Sự khác biệt lớn về nồng độ đáy giữa các quần thể và mối tương quan với AKI nhấn mạnh sự cần thiết phải giám sát và tối ưu chế độ liều theo AUC24h/MIC [111]

Do những hạn chế này, Ctrough không còn được khuyến cáo để TDM vancomycin trong Hướng dẫn đồng thuận cập nhật vào năm 2020 Thay vào đó đích AUC24h/MIC từ 400

– 600 mg.h/L được khuyến cáo sử dụng để TDM và hiệu chỉnh liều vancomycin với giả định MIC của vancomycin là 1 mg/L trên cả người lớn và trẻ em [111]

1.2.2 Tiếp cận tối ưu hóa chế độ liều dựa trên mô hình

Cho liều chính xác dựa trên mô hình (MIPD) là khái niệm để chỉ các phương pháp tiếp cận bằng cách tích hợp các nguồn thông tin khác nhau vào một hệ thống tính toán, giúp hợp lý hóa quá trình TDM và tối đa hóa khả năng thành công của phác đồ điều trị [141] Trong MIPD, một mô hình dược động học quần thể được sử dụng để diễn giải nồng độ thuốc đo được Mô hình dược động học quần thể bao gồm một số thành phần: (i) mô hình cấu trúc mô tả đặc điểm tương quan giữa nồng độ thuốc trong cơ thể theo thời gian, (ii) mô hình yếu tố ảnh hưởng xác định mối quan hệ giữa các thông số dược động học và các yếu tố ảnh hưởng tương ứng như trọng lượng cơ thể, tuổi, chức năng cơ quan hoặc thuốc dùng đồng thời, và (iii) mô hình thống kê biểu diễn sự dao động của các thông số dược động học giữa các cá thể và trong cùng một cá thể theo thời gian [141] Các mô hình dược động quần thể có thể đóng vai trò rất quan trọng trong việc đưa ra quyết định điều trị Bằng cách xem xét các đặc điểm cụ thể của bệnh nhân ảnh hưởng đến dược động học của thuốc, MIPD cho phép tính toán được liều đạt được mục tiêu điều trị cho từng người bệnh [141]

Có thể thấy, MIPD khác biệt đáng kể so với quy trình TDM truyền thống (Hình 1.3) Đầu tiên, MIPD giúp đưa ra chế độ liều đầu tối ưu dựa trên đặc điểm cá thể người bệnh, giúp tối đa hóa khả năng sớm đạt được các mục tiêu PK/PD Cách tiếp cận này xem xét nhiều yếu tố ảnh hưởng cùng một lúc và do đó linh hoạt hơn so với cho liều dựa vào tờ thông tin sản phẩm hay hướng dẫn điều trị, thường chỉ xem xét một hoặc hai yếu tố Thứ hai, cách tiếp cận dựa trên mô hình dược động học quần thể sử dụng ước đoán Bayesian, theo đó các thông số dược động học của mô hình đóng vai trò là giá trị “Bayesian tiên nghiệm” Kết hợp với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và dữ liệu về nồng độ thuốc trong máu để tính toán ra các thông số dược động học của bệnh nhân đó (giá trị

“Bayesian hậu nghiệm”) Khi sử dụng ước đoán Bayesian, thay vì đợi đến trạng thái cân bằng, một mẫu định lượng nồng độ tại thời điểm bất kỳ cũng có thể giúp tính toán được các thông số dược động học của bệnh nhân Đặc điểm này giúp việc lấy mẫu định lượng trở nên thuận tiện và phù hợp với bối cảnh thực hành lâm sàng [99], [141]

Hình 1.3 So sánh TDM truyền thống và MIPD [141]

Các nghiên cứu sơ bộ cho thấy MIPD giúp tăng khả năng đạt được các mục tiêu điều trị, giảm các tác dụng không mong muốn và cải thiện kết quả lâm sàng [8], [69], [103] Nghiên cứu của Hughes và cộng sự so sánh phương pháp tối ưu chế độ liều được đề xuất bởi mô hình popPK tích hợp trong phần mềm InsightRX với chế độ liều tuân theo chỉ định của bác sĩ để điều trị vancomycin trên trẻ em Kết quả cho thấy tỉ lệ đạt đích AUC24h/MIC ≥ 400 mg.h/L ở nhóm được đề xuất chế độ liều bởi InsightRX cao hơn nhóm tuân theo chế độ liều dựa trên chỉ định của bác sĩ (93% với 72%, p < 0,0001) [69] Leroux và cộng sự đã tiến hành một thử nghiệm lâm sàng tiến cứu để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của MIPD so với việc dùng liều tiêu chuẩn trên trẻ sơ sinh thông qua phát triển một công cụ tính liều đã tích hợp mô hình popPK được công bố trước đó [29], [51] Kết quả ghi nhận tỷ lệ phần trăm bệnh nhân đạt đích trong phạm vi nồng độ đáy 15 – 25 mg/L là 41% khi sử dụng chế độ liều tiêu chuẩn, tỷ lệ này tăng lên đến 72% khi sử dụng chế độ liều theo MIPD [29] Cũng trong nghiên cứu này, chỉ có 2/190 (1,1%) trẻ sơ sinh được chỉ định liều dựa trên MIPD xuất hiện độc tính trên thận, trong khi đó, nhóm sử dụng liều tiêu chuẩn ghi nhận tỷ lệ cao hơn đáng kể, với 6/69 (8,7%) trẻ sơ sinh xuất hiện độc tính [29] Frymoyer đã tiến hành đánh giá chế độ liều được đề xuất bởi phần mềm dược động học Neo-Vanco so với chế độ liều tuân theo các sách và công cụ đề xuất liều dùng hiện nay, tỷ lệ trẻ được dự đoán đạt đích AUC24h/MIC ≥ 400 mg.h/L là 94% với Neo-Vanco, trong khi với các sách và tài liệu tham khảo là 18% với Neofax,

23% với Red Book và 55% với Lexicomp (tất cả đều có p 13 tuổi) 61,9 (trẻ nam > 13 tuổi)

2.2.5 Phương pháp phân tích và xử lý dữ liệu

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Tổng quan hệ thống các mô hình dược động học quần thể của vancomycin trên bệnh nhân nhi

3.1.1 Kết quả lựa chọn và loại trừ nghiên cứu

Tiến hành đưa cú pháp tìm kiếm đã xây dựng lên cơ sở dữ liệu Pubmed, kết quả thu được 409 bài báo Sau quá trình rà soát tiêu đề, bản tóm tắt, bản toàn văn và tài liệu tham khảo, ghi nhận được 16 nghiên cứu bao gồm 17 mô hình đáp ứng với các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ Quy trình lựa chọn và loại trừ nghiên cứu được tóm tắt ở

Hình 3.1 Tóm tắt quy trình lựa chọn và loại trừ nghiên cứu

3.1.2 Đặc điểm quần thể nghiên cứu Đặc điểm của quần thể bệnh nhân trong các nghiên cứu được tóm tắt trong Bảng 3.1.

Bảng 3.1 Đặc điểm quần thể bệnh nhân trong các nghiên cứu dược động học

(năm) Đối tượng Cỡ mẫu BN ICU

(%) Nam (%) Tuổi, đơn vị Cân nặng (kg) Scr

(năm) Đối tượng Cỡ mẫu BN ICU

(%) Nam (%) Tuổi, đơn vị Cân nặng (kg) Scr

Cân nặng bình thường: 6,9 (2,9 – 13,2), y Thừa cân: 7,2 (3,0 – 12,6), y Béo phì: 6,9 (2,5 – 13,2), y

Cân nặng bình thường: 20,6 (13,0 – 38,8) Thừa cân: 25.0 (13,8 – 51,4) Béo phì: 30.0 (14,0 – 78,1)

Cân nặng bình thường: 0,40 (0,30 – 0,54) a Thừa cân: 0.40 (0,30 – 0,57) a Béo phì: 0.44 (0,30 – 0,61) a

Kết quả biểu diễn dưới dạng: trung bình ± độ lệch chuẩn; trung vị (khoảng tứ phân vị); trung vị [khoảng giá trị]

Chú thích: d: tuổi theo ngày; w: tuổi theo tuần; m: tuổi theo tháng; y: tuổi theo năm ; a Scr (mg/dL); b Scr (μmol/L), PICU: Đơn vị hồi sức tích cực nhi khoa

Nhận xét: Đa số các nghiên cứu tiến hành trên đối tượng trải rộng từ trẻ nhỏ đến thanh thiếu niên Một số nghiên cứu tập trung vào nhóm tuổi cụ thể, nghiên cứu của Zhang H (2016),

Li DY (2021) và Li Z (2021) hướng đến nhóm đối tượng trẻ nhũ nhi, trẻ < 6 tuổi, riêng nghiên cứu của Lanke S (2016) tập trung vào nhóm trẻ vị thành niên từ 12 đến 18 tuổi

Số lượng bệnh nhân giữa các nghiên cứu có sự biến thiên lớn, trải dài từ 6 đến 1892 bệnh nhân, trong đó nghiên cứu của Le J (2013) và Smit C (2021) thu nhận số bệnh nhân cao hơn đáng kể so với các nghiên cứu khác, với 702 và 1892 bệnh nhân Có 2/17 mô hình được xây dựng hoàn toàn trên quần thể bệnh nhân PICU Về giới tính, bệnh nhân nam thường chiếm tỷ lệ cao hơn bệnh nhân nữ, ghi nhận trên 12/17 nghiên cứu Các nghiên cứu có sự dao động về cân nặng của quần thể bệnh nhân, trong đó nghiên cứu của Lanke S (2016) có cân nặng cao hơn đáng kể so với các nghiên cứu khác với trung vị cân nặng là 58,9 kg Phân bố kết quả nồng độ creatinin huyết thanh trong các nghiên cứu đều khá rộng, đáng chú ý là nghiên cứu của Sridharan K (2021) có khoảng giá trị nồng độ creatinin huyết thanh dao động từ 0,1 – 52 μmol/L

3.1.3 Đặc điểm chiến lược lấy mẫu và phương pháp định lượng vancomycin

Các đặc điểm về chiến lược lấy mẫu và phương pháp định lượng vancomycin trong các nghiên cứu dược động học được trình bày tóm tắt trong Bảng 3.2

Bảng 3.2 Đặc điểm chiến lược lấy mẫu và phương pháp định lượng vancomycin trong các nghiên cứu

(năm) Đặc điểm lấy mẫu

Loại mẫu Thời điểm lấy mẫu Tổng số mẫu*

(2000) [142] Máu 30 phút trước khi truyền; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12h sau khi truyền 60 10 FPIA

Trong vòng 96 giờ kể từ liều đầu tiên

Cpeak: 1 – 3 giờ sau khi kết thúc truyền

Ctrough và Cnear-trough: trong vòng 2 giờ trước liều kế tiếp

(2016) [79] Máu Cpeak: 30 phút sau khi kết thúc truyền

Ctrough: 30 phút trước khi truyền liều tiếp theo 1107 2,39 -

Cpeak: 1 giờ sau khi kết thúc truyền ở TTCB

Ctrough: 1 giờ trước khi truyền liều tiếp theo ở TTCB

(2017) [89] Máu Cpeak: 1 giờ sau khi kết thúc truyền tại ở TTCB

Ctrough: 30 phút trước liều kế tiếp tại ở TTCB 128 2,37 FPIA

(2018) [13] Máu Cpeak: 1 giờ sau kết thúc truyền ở TTCB

Ctrough: 30 phút trước liều thứ 5 ở TTCB 122 1,61 -

(2019) [147] Máu Cpeak: 30 phút sau khi kết thúc truyền TTCB

Ctrough: 30 phút trước liều kế tiếp ở TTCB 383 1.91 HPLC

Chú thích: HPLC: Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao; EMIT: Phương pháp xét nghiệm miễn dịch đa enzym; CMIA: Phương pháp xét nghiệm miễn dịch vi học hóa phát quang; FPIA: Phương pháp xét nghiệm miễn dịch phân cực huỳnh quang; PETINIA: Phương pháp xét nghiệm miễn dịch độ đục ức chế tăng cường hạt; *Tổng số mẫu dùng để xây mô hình dược động học quần thể; **:Thương của tổng số mẫu dùng để xây mô hình popPK và số BN dùng để xây mô hình popPK; TTCB: trạng thái cân bằng

(năm) Đặc điểm lấy mẫu

Loại mẫu Thời điểm lấy mẫu Tổng số mẫu *

(2021) [86] Máu Cpeak: 30 phút sau liều thứ 5 ở TTCB

Ctrough: 30 phút trước liều thứ 5 ở TTCB 139 2,17 EMIT

(2021) [125] Máu Cpeak: 30 phút sau khi kết thúc truyền

Ctrough: 30 phút trước khi truyền liều tiếp theo 3968 2,95 -

(2021) [127] Máu Ctrough: Trước liều thứ 3 145 2,50 PETINIA

(2022) [38] Máu Cpeak: 1 – 2 giờ sau kết thúc truyền

Ctrough: 0 – 1 giờ trước liều kế tiếp cả 2 348 1,64 CMIA

Liều thứ 3 với q8h hoặc liều thứ 4 với q6h

Cpeak: 1 – 2 giờ sau kết thúc truyền

Ctrough: 30 phút trước liều kế tiếp

(2024) [121] Máu Cpeak: 0.5 – 1 giờ sau khi kết thúc truyền ở TTCB

Ctrough: 30 phút trước liều thứ 4 hoặc thứ 5 ở TTCB 272 1,29 EMIT

(2024) [121] Máu Cpeak: 0.5 – 1 giờ sau khi kết thúc truyền ở TTCB

Ctrough: 30 phút trước liều thứ 4 hoặc thứ 5 ở TTCB 249 1,41 EMIT

Tất cả các nghiên cứu đều tiến hành lấy mẫu nồng độ vancomycin trong máu để xây dựng mô hình dược động học Đa số các nghiên cứu tiến hành chiến lược lấy mẫu theo hai điểm nồng độ Cpeak và Ctrough (12/17 mô hình), trong đó có 7/17 mô hình được thu thập mẫu tại trạng thái cân bằng Các mẫu nồng độ Cpeak thường được ghi nhận trong khoảng thời gian 30 phút – 1 giờ sau khi kết thúc truyền và mẫu Ctrough thường được lấy tại thời điểm 30 phút trước khi truyền liều kế tiếp Chiến lược lấy mẫu thưa (sparse- sampling) thường được áp dụng trong các nghiên cứu, với số mẫu trung bình được ghi nhận từ 1,29 đến 5,16 mẫu/bệnh nhân, trường hợp nghiên cứu Wrishko RE (2000) thực hiện chiến lược lấy mẫu dày đặc khi lấy mẫu tại các thời điểm 30 phút trước khi truyền và 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 giờ sau khi truyền

Về phương pháp định lượng, phương pháp xét nghiệm miễn dịch được ứng dụng phổ biến nhất để định lượng nồng độ vancomycin trong máu, với 11/17 nghiên cứu Nghiên cứu của Zhang T (2019) sử dụng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC, trong khi 5/17 nghiên cứu không đề cập phương pháp định lượng

3.1.4 Đặc điểm phương pháp xây dựng và đánh giá mô hình dược động học quần thể

Phương pháp xây dựng mô hình dược động học quần thể, bao gồm các đặc điểm về yếu tố đưa vào phân tích, tiêu chuẩn đánh giá yếu tố có ý nghĩa đến mô hình, phương pháp thẩm định mô hình và phần mềm thuật toán sử dụng được tóm tắt trong Bảng 3.3

Bảng 3.3 Đặc điểm phương pháp xây dựng và đánh giá mô hình dược động học

(năm) Các yếu tố đưa vào phân tích

Tiêu chuẩn đánh giá có ý nghĩa Đánh giá mô hình

WT, AGE, Scr, GPT, GOT, ALP,

Dùng hồi quy để đánh giá tương quan, p < 0,05 GOF - NONMEM

WT, AGE, Scr, giới, NEUT, địa điểm nghiên cứu, ngày điều trị ở ICU, dùng đồng thời các thuốc gây độc trên thận hoặc hóa trị liệu, phương pháp định lượng Scr p < 0,05 p < 0,005 GOF, CWRES,

AGE, Scr, WT, giới, ngày điều trị ở ICU, dùng thuốc gây độc trên thận hoặc hóa trị liệu, NEUT, chủng tộc

(2016) [79] WT, giới tính, eGFR ΔOFV>3,84 p < 0,05 ΔOFV>10,83 p < 0,001

AGE, giới, HT, WT, Scr, eGFR, Bilirubin trực tiếp và toàn phần, BUN, ALT, AST, BSA ΔOFV>3,8 p < 0,05 ΔOFV>6,6 p < 0,01

(năm) Các yếu tố đưa vào phân tích

Tiêu chuẩn đánh giá có ý nghĩa Đánh giá mô hình

(2017) [89] AGE, WT, eGFR, giới, Scr ΔOFV>3,84 p < 0,05 ΔOFV>7,88 p < 0,005

(2018) [13] AGE, WT, HT, giới, Scr - VPC GOF, bias, precision

(2019) [147] AGE, WT, meropenem, eGFR ΔOFV>3,84 p < 0,05 ΔOFV>10,83 p < 0,001

Giới, AGE, HT, WT, ALT, AST, BUN, Scr, Cystein-C, ALB, TP, eGFR, thuốc dùng đồng thời ΔOFV>3,84 p < 0,05 ΔOFV>10,83 p < 0,001

AGE, Scr, WT, thuốc đồng thời BUN, eGFR, ALB, AST, ALT ΔOFV>6,63 p < 0,01 ΔOFV>9,21 p < 0,01 NPDE, BS MAE,

WT, HT, AGE, BSA, FFM, giới, ngày ở ICU, Scr, NEUT, LYM, CRP - GOF, pcVPC,

(2021) [127] AGE, giới tính, WT, eGFR ΔOFV>3,84 p < 0,05 pcVPC, BS,

(năm) Các yếu tố đưa vào phân tích

Tiêu chuẩn đánh giá có ý nghĩa Đánh giá mô hình

AGE, HT, WT, LBM, FFM, BSA,

(2023) [5] eGFR, WT, ALB, ngày ICU, BSA,

AGE, HT, BUN ΔOFV>6,63 p < 0,01 ΔOFV>10,83 p < 0,001

Individual fits, GOF, pcVPC, IWRES, PWRES, NPDE

AGE, giới, WT, BUN, ALB, Scr, eGFR, thuốc dùng đồng thời ΔOFV>3,84 p < 0,05 ΔOFV>10,83 p < 0,001

AGE, giới, WT, BUN, ALB, Scr, eGFR, thuốc dùng đồng thời ΔOFV>3,84 p < 0,05 ΔOFV>10,83 p < 0,001

Chú thích: AGE: tuổi; Scr: nồng độ creatinin; WT: cân nặng; HT: chiều cao; eGFR: tốc độ lọc cầu thận; BUN: nồng độ nitơ ure trong máu; ALB: nồng độ albumin huyết thanh; NEUT: bạch cầu trung tính; LYM: bạch cầu lympho; CRP: protein phản ứng C; ALT: Alanine aminotransferase; AST: aspartate aminotransferase; BSA: diện tích bề mặt da; GPT: glutamic pyruvic transaminase; GOT: glutamic oxalacetic transaminase; TP: protein toàn phần, FFM: fat free mass; LBM: lean body mass ;GOF: Goodness of fit; BS: bootstrap; CWRES: sai số dự đoán điều kiện có trọng số; IWRES: sai số dự đoán cá thể có trọng số; PWRES: sai số dự đoán quần thể có trọng số; NPDE: sai số dự đoán có hiệu chỉnh; pcVPC: prediction–corrected visual predictive check; VPC: visual predictive check; PE%: % sai số dự đoán, PAE%: % sai số dự đoán tuyệt đối; MPE: sai số dự đoán trung bình; MPE%: % sai số dự đoán trung bình; ME: sai số trung bình; MAE: sai số tuyệt đối trung bình; MAE%; %sai số tuyệt đối trung bình; MAPE%: trung bình sai số đự doán tuyệt đối, RMSE: độ chính xác tuyệt đối; OFV: hàm mục tiêu

Những yếu tố phổ biến được đưa vào phân tích trong các nghiên cứu nhằm giải thích sự biến thiên về thông số dược động học giữa các cá thể bao gồm đặc điểm về nhân khẩu học của bệnh nhân (tuổi, giới tính), chỉ số về kích thước cơ thể (cân nặng, chiều cao, BSA), tình trạng chức năng thận (eGFR, Scr) Có 4/17 nghiên cứu không mô tả tiêu chuẩn đánh giá yếu tố ảnh hưởng, một nghiên cứu dùng phương pháp hồi quy tuyến tính để đánh giá tương quan của thông số với yếu tố ảnh hưởng, các nghiên cứu còn lại đều sử dụng phương pháp Stepwise để xác định yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa đến thông số dược động học trong mô hình thông qua chỉ số p và ΔOFV

Tất cả mô hình đều được tiến hành thẩm định sau khi xây dựng Trong đó 15/17 mô hình được thẩm định nội và 7/17 mô hình được thẩm định ngoại Phương pháp thẩm định nội được tiến hành chủ yếu thông qua các biểu đồ GOF, biểu đồ VPC, pcVPC, và NPDE Các mô hình được thẩm định ngoại dựa trên các chỉ số về độ lệch và độ chính xác Có 11/17 mô hình sử dụng phương pháp bootstrap để xác định khoảng dao động của các thông số dược động học quần thể Đa số các mô hình được xây dựng trên phần mềm NONMEM (13/17), các nghiên cứu còn lại sử dụng phần mềm Monolix (3/17) và Phoenix (1/17)

3.1.5 Kết quả xây dựng mô hình dược động học quần thể

Mô hình dược động học quần thể

Kết quả xây dựng mô hình dược động học quần thể của các nghiên cứu được tóm tắt ở Bảng 3.4.

Bảng 3.4 Mô hình dược động học quần thể trong các nghiên cứu

Mô hình cấu trúc Yếu tố ảnh hưởng

Thải trừ IIV IOV RUV

(1998) [145] 1 ngăn Bậc 1 CL: WT, AGE

Vc, Vp: WT Mũ - Mũ

(2013) [81] 1 ngăn Bậc 1 CL: WT, Scr, AGE

(2014) [83] 1 ngăn Bậc 1 CL: WT, Scr, AGE

(2016) [79] 1 ngăn Bậc 1 CL: WT, eGFR

V: WT Mũ - Cộng kết hợp tỷ lệ

Mô hình cấu trúc Yếu tố ảnh hưởng

Thải trừ IIV IOV RUV

(2016) [146] 1 ngăn Bậc 1 CL: WT, eGFR

(2017) [89] 1 ngăn Bậc 1 CL: WT, AGE

V: WT Mũ - Cộng kết hợp tỷ lệ

V: WT Mũ Mũ Tỷ lệ

(2021) [86] 1 ngăn Bậc 1 CL: WT, Scr

(2021) [87] 1 ngăn Bậc 1 CL: WT, Scr, DC

(2021) [127] 1 ngăn Bậc 1 CL: WT, eGFR

(2022) [38] 1 ngăn Bậc 1 CL: WT, eGFR

V: WT Mũ - Cộng kết hợp tỷ lệ

(2024) [121] 1 ngăn Bậc 1 CL: WT, eGFR

(2024) [121] 1 ngăn Bậc 1 CL: WT, eGFR

Chú thích: IIV: dao động giữa các cá thể, IOV: dao động trong cùng cá thể theo thời gian; RUV: sai số ngẫu nhiên; AGE: tuổi; Scr: nồng độ creatinin huyết thanh; WT: cân nặng, eGFR: tốc độ lọc cầu thận ước tính; CL: độ thanh thải thuốc, V: thể tích phân bố; Q: thanh thải giữa ngăn trung tâm và ngăn ngoại vi; Vp: thể tích ngăn ngoại vi, Vc: thể tích ngăn trung tâm

Dược động học của vancomycin được mô tả thông qua mô hình 1 ngăn (14/17 mô hình) và mô hình 2 ngăn (3/17 mô hình) Tất cả mô hình đều biểu diễn pha thải trừ của thuốc ở dạng động học bậc 1 Cân nặng được ghi nhận là yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa đối với dược động học của vancomycin trong tất cả các nghiên cứu Các yếu tố ảnh hưởng phổ biến khác được ghi nhận trong các nghiên cứu bao gồm eGFR và Scr (12/17 mô hình) Ngoài ra, nghiên cứu Li Z (2021) ghi nhận thêm việc sử dụng đồng thời ceftrixon có ảnh hưởng đến độ thanh thải của vancomycin

Giá trị IIV và IOV đều được biểu diễn ở dạng hàm mũ trong các nghiên cứu Chỉ có nghiên cứu của Alsultan A (2018) xét đến sự biến thiên trong cùng cá thể theo thời gian IOV Giá trị RUV được biểu diễn thông qua đa dạng các biểu thức khác nhau, bao gồm: biểu thức tỷ lệ (8/17 mô hình), biểu thức cộng kết hợp tỷ lệ (3/17), cộng (4/17) và mũ (2/17)

Giá trị ước tính và mối quan hệ giữa các tham số trong mô hình

Giá trị ước tính và phương trình biểu diễn mối quan hệ giữa các tham số quần thể và yếu tố ảnh hưởng được trình bày ở Bảng 3.5

Xác định mô hình dược động học quần thể phù hợp với dữ liệu nồng độ

3.2.1 Đặc điểm quần thể bệnh nhân

Trong giai đoạn 4/2023 đến 1/2024, nghiên cứu ghi nhận 214 bệnh nhân được chỉ định truyền tĩnh mạch vancomycin và tiến hành theo dõi định lượng nồng độ thuốc trong máu Trong đó, 185 bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ được đưa vào nghiên cứu Kết quả lựa chọn bệnh nhân được trình bày trong Hình 3.2

Hình 3.2 Lưu đồ lựa chọn bệnh nhân

3.2.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được trình bày trong Bảng 3.6

Bảng 3.6 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Chỉ tiêu nghiên cứu Kết quả (N = 185)

Tuổi (năm), trung vị [tứ phân vị] 1,6 [0,36 – 5,54]

Cân nặng (kg), trung vị [tứ phân vị] 10,0 [6,0 – 17,0] Chiều cao (cm), trung vị [tứ phân vị] 76,0 [55,0 – 105,0]

Chỉ tiêu nghiên cứu Kết quả (N = 185)

BMI (kg/m 2 ), trung vị [tứ phân vị] 17,0 [14,9 – 19,5]

• Viêm phổi/nhiễm khuẩn hô hấp

Nguy cơ tử vong theo điểm PIM3, n (%)

Nồng độ albumin huyết thanh nền (g/L), trung vị [tứ phân vị]

Nồng độ ure huyết thanh nền (mmol/L), trung vị [tứ phân vị]

Nồng độ creatinin huyết thanh nền (μmol/L), trung vị [tứ phân vị]

Tốc độ lọc cầu thận ước tính nền eGFR (mL/phút/1.73m 2 ), trung vị [tứ phân vị]

Phân bố tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR)

Thuốc có nguy cơ làm tăng độc tính trên thận***

Chỉ tiêu nghiên cứu Kết quả (N = 185)

Số ngày nằm ICU (ngày), trung vị [tứ phân vị] 12 (6 - 19) Tình trạng ra viện, n (%) Khỏi/Đỡ, giảm 156 (84,3)

Không đổi/Nặng hơn/Tử vong 29 (15,7)

Chú thích: *: Viêm cơ tim, nhiễm khuẩn tiết niệu, viêm khớp háng, **:Dobutamin, adrenalin, noradrenalin ,milrinon, dopamin, ***: Gentamycin, amikacin, tobramycin, piperacillin/tazobactam, amphotericin B, cyclosporin, tacrolimus

Quần thể bệnh nhân trong nghiên cứu có giá trị tuổi trung vị là 1,6 tuổi và tập trung chủ yếu ở nhóm 1 – 12 tháng (42,2%), tỷ lệ bệnh nhân nam chiếm 59,5% Cân nặng giữa các bệnh nhân có sự khác biệt lớn với trung vị là 10 kg và dao động trong khoảng

6 – 17 kg Nghiên cứu ghi nhận 14 bệnh nhân sinh non chiếm 7,6% mẫu nghiên cứu Phần lớn bệnh nhân trong nghiên cứu được chỉ định can thiệp thở máy xâm nhập (84,9%)

Về đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn, vancomycin được chỉ định cho nhiều tình trạng nhiễm khuẩn khác nhau, trong đó phổ biến nhất là viêm phổi/nhiễm khuẩn hô hấp (64,3%), theo sau là nhiễm khuẩn huyết (47,6%), viêm não/màng não (16,2%) và một tỷ lệ nhỏ các bệnh lý nhiễm khuẩn khác (3,2%) Đáng chú ý, 40,5% bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có ghi nhận biến chứng sốc nhiễm khuẩn Đánh giá nguy cơ tử vong trong vòng 24 giờ nhập khoa theo thang điểm PIM3, đa số các bệnh nhân có nguy cơ tử vong thấp < 5%, chiếm 53% mẫu nghiên cứu

Tình trạng giảm albumin huyết thanh xuất hiện ở đa số bệnh nhân với nồng độ trung vị là 32,3 g/L và nằm trong khoảng 28,5 – 36,3 g/L Bệnh nhân được đánh giá chức năng thận trước khi sử dụng vancomycin, trung vị của giá trị eGFR nền là 109,98 mL/phút/1,73m 2 , trong đó, nhóm bệnh nhân ARC chiếm tỷ lệ đáng kể (38,82%) Về đặc điểm thuốc sử dụng đồng thời, đa số bệnh nhân trong nghiên cứu được chỉ định sử dụng furosemid (71,4%) và thuốc vận mạch (69,7%), 34,6% bệnh nhân có sử dụng các thuốc có nguy cơ làm tăng độc tính trên thận trong quá trình điều trị với vancomycin

3.2.1.2 Đặc điểm sử dụng và định lượng vancomycin Đặc điểm sử dụng vancomycin và kết quả định lượng nồng độ thuốc trong máu được trình bày trong Bảng 3.7 và Hình 3.3

Bảng 3.7 Đặc điểm sử dụng và lấy mẫu định lượng vancomycin

Chỉ tiêu nghiên cứu Kết quả

Trong 96 giờ đầu sử dụng vancomycin

Liều duy trì ban đầu (mg/kg/ngày), trung vị [tứ phân vị] 60 [57,1 – 61,2]

Tổng số mẫu được định lượng (mẫu) 499

Số mẫu định lượng trung bình (mẫu/bệnh nhân) 2,7

Nồng độ C1 (mg/L), trung vị [tứ phân vị] 28,8 [23,30 – 36,10] Thời gian lấy mẫu C1 (giờ), trung vị [tứ phân vị] 2,0 [1,93 – 2,05]

Nồng độ C2 (mg/L), trung vị [tứ phân vị] 24.8 [23,05 – 41,65] Thời gian lấy mẫu C2 (giờ), trung vị [tứ phân vị] 6,0 [4,78 – 6,75]

Nồng độ C3 (mg/L), trung vị [tứ phân vị] 12,4 [8,50 – 19,40] Thời gian lấy mẫu C3 (giờ), trung vị [tứ phân vị] 5,5 [5,47 – 5,68] Thời gian điều trị vancomycin (ngày), trung vị [tứ phân vị] 10 [6 – 16]

Hình 3.3 Thời gian lấy mẫu mà kết quả định lượng nồng độ vancomycin

Nhìn chung, chế độ liều ban đầu được chỉ định khá đồng nhất trên các bệnh nhân (60 mg/kg/ngày) Có tổng cộng 499 mẫu định lượng nồng độ vancomycin được thu thập trong vòng 96 giờ đầu sử dụng, với số lượng mẫu trung bình 2,7 mẫu định lượng/bệnh nhân Đa số bệnh nhân được lấy mẫu nồng độ vào vào thời điểm 2 giờ và 5 giờ 30 phút từ lúc bắt đầu truyền Bệnh nhân được chỉ định sử dụng vancomycin trong thời gian dài với trung vị là 10 ngày và dao động trong khoảng từ 6 đến 16 ngày

3.2.2 Đánh giá khả năng ước đoán của các mô hình dược động học quần thể của vancomycin trên bệnh nhân nhi

3.2.2.1 Đánh giá khả năng ước đoán thông qua chỉ số độ lệch tương đối (rBias) và độ chính xác tương đối (rRMSE)

Kết quả thẩm định khả năng ước đoán của các mô hình dược động học quần thể thông qua chỉ số rBias và rRMSE theo tiếp cận dự đoán quần thể và dự đoán cá thể được mô tả ở Hình 3.4 và Hình 3.5

Hình 3.4 Kết quả biểu diễn giá trị độ lệch tương đối (rBias) và 95% khoảng tin cậy theo các khả năng dự đoán

Nhìn chung, tiếp cận cá thể đưa ra kết quả ước đoán chính xác hơn so với tiếp cận quần thể khi cải thiện giá trị rBias của tất cả các mô hình Trong đó, mô hình Zhang T

2019 có giá trị rBias theo tiếp cận quần thể là -154,6% và giảm xuống -4,1% đối với tiếp cận cá thể Có 11 mô hình dược động học ghi nhận kết quả giá trị rBias theo các khả năng dự đoán đều nằm trong khoảng ± 20% Trong đó có 6 mô hình đưa ra hiệu suất dự đoán thấp hơn đáng kể so với các mô hình khác khi giá trị rBias theo hướng tiếp cận quần thể, cá thể đều nằm trong ± 10%, lần lượt là mô hình Nguyễn Lan Hương 2023 (5,2%; 1,1%), Chuphan C 2022 (-5,8%; -2,4%), Sridharan K 2021 (-4,7%; -3,9%), Li

DY 2021 (-5,1%; -0,7%), Lanke S 2016 (5,9%; 0,6%) và Wrishko RE 2000 (5,9%; 0,6%) Đồng thời, kết quả 95% khoảng tin cậy của các mô hình kể trên theo dự đoán quần thể đều chứa giá trị 0

Hình 3.5 Kết quả biểu diễn giá trị độ chính xác tương đối (rRMSE) theo các khả năng dự đoán

Giá trị rRMSE theo dự đoán quần thể ghi nhận không có sự nhiều khác biệt giữa các mô hình, đa số đều dao động trong khoảng 50 – 60%, ngoại trừ mô hình của Zhang T (2019) có rRMSE lên tới 158% cho thấy mức độ sai lệch lớn của giá trị nồng độ dự đoán so với nồng độ quan sát Mô hình của Zhang H (2016) cho giá trị rRMSE ở mức thấp nhất với 46%, sau đó là Li DY (2021) và Nguyễn Lan Hương (2023) với 50% Tương tự với giá trị rBias, tiếp cận theo dự đoán cá thể làm giảm đáng kể giá trị rRMSE của các tất cả các mô hình so với tiếp cận quần thể Nghiên cứu ghi nhận mô hình của Zhang

H (2016) và Nguyễn Lan Hương (2023) cho kết quả rRMSE theo dự đoán cá thể thấp nhất là 8%

3.2.2.2 Đánh giá khả năng ước đoán thông qua biểu đồ khớp giữa nồng độ quan sát và nồng độ dự đoán (GOF)

Biểu đồ GOF thể hiện mức độ khớp giữa giá trị nồng độ quan sát và nồng độ dự đoán tương ứng theo tiếp cận dự đoán quần thể được biểu diễn ở Hình 3.6

Hình 3.6 Biểu đồ GOF khớp giữa nồng độ quan sát và nồng độ dự đoán theo tiếp cận quần thể

Biểu đồ GOF theo tiếp cận quần thể cho thấy các giá trị quan sát có sự phân tán rộng và ít tập trung xung quanh đường tiêu chuẩn y = x Phần lớn các các mô hình đều có xu hướng ước đoán nồng độ thấp hơn so với nồng độ thực tế Các giá trị quan sát được phân bố tương đối đều về hai phía của đường tiêu chuẩn chỉ thể hiện ở mô hình của các tác giả và Yasuhara M (1998), Chuphan C (2022) và Nguyễn Lan Hương (2023) Mô hình của Zhang T (2019) cho kết quả gần như tất cả các giá trị quan sát đều nằm lệch so với đường y = x

Biểu đồ GOF thể hiện mức độ khớp giữa giá trị nồng độ quan sát và nồng độ dự đoán tương ứng theo tiếp cận dự đoán cá thể được biểu diễn ở Hình 3.7

Nhận xét: Đối với tiếp cận theo dự đoán cá thể, nhìn chung kết quả về độ khớp giữa nồng độ quan sát và nồng độ dự đoán đã được cải thiện đáng kể Các giá trị nồng độ quan sát của hầu hết các mô hình đã phân bố khá sát với đường tiêu chuẩn y = x Một số mô hình cho kết quả các điểm nằm tập trung trên đường tiêu chuẩn như mô hình của Zhang H (2016), Zhang T (2019) và Nguyễn Lan Hương (2023)

Hình 3.7 Biểu đồ GOF khớp giữa nồng độ quan sát và nồng độ dự đoán theo tiếp cận cá thể

3.2.2.3 Đánh giá khả năng ước đoán thông qua biểu đồ PWRES

Biểu đồ PWRES biểu diễn sai số dự đoán quần thể có trọng số so với nồng độ quan sát được biểu diễn trong Hình 3.8

Hình 3.8 Biểu đồ PWRES theo nồng độ quan sát

Nhận xét: Đa số các mô hình có giá trị nồng độ quan sát phân bố không đều quay trục y = 0 Riêng mô hình của Nguyễn Lan Hương (2023) ghi nhận các giá trị nồng độ quan sát phân tán đều về hai phía của trục y = 0 và nằm phần lớn trong khoảng ± 2SD

3.2.2.4 Đánh giá thông qua biểu đồ pcVPC

Biểu đồ pcVPC của các mô hình dược động học được biểu diễn tại Hình 3.9

BÀN LUẬN

Bàn luận vấn đề và phương pháp nghiên cứu

Về vấn đề nghiên cứu

Vancomycin là kháng sinh quan trọng để điều trị các bệnh nhiễm trùng nặng do vi khuẩn Gram (+), và là lựa chọn đầu tay trong điều trị nhiễm trùng do tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) [66], [111] Trên đối tượng trẻ em, đặc biệt là đối tượng bệnh nhân nhi tại các đơn vị hồi sức tích cực, việc xác định liều vancomycin tối ưu vẫn còn nhiều khó khăn và thách thức Sự đa dạng về tuổi, cân nặng và mức độ hoàn thiện chức năng các cơ quan ở trẻ em gây ra sự thay đổi về dược động học của thuốc [18], [134] Ngoài ra, dược động học của vancomycin trên bệnh nhân nhi điều trị hồi sức tích cực có thể bị ảnh hưởng do sự phức tạp về đặc điểm sinh lý bệnh, tình hình sử dụng thuốc và các can thiệp đồng thời trong quá trình điều trị [93] Những đặc điểm này này có thể gây thiếu liều hoặc quá liều vancomycin Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng nồng độ Ctrough 15-20 mg/L và AUC24h/MIC > 650 – 1300 mg.h/L gây tăng nguy cơ tổn thương thận trên bệnh nhân [48], [74], [111]

Kết quả từ nghiên cứu của Trần Thị Hạnh Nguyên (2023) quần thể bệnh nhân PICU tại Bệnh viện Nhi Trung ương (2023) ghi nhận chỉ có 32,2% bệnh nhân đạt đích AUC24h/MIC theo khuyến cáo 400 – 600 mg.h/L trong lần định lượng đầu tiên [7] Kết quả này tương đồng so với các nghiên cứu trên đối tượng bệnh nhân PICU ở thế giới, tỷ lệ này nằm trong khoảng dao động 25 – 50% [55], [57], [61] Kết quả cho thấy sự khó khăn trong việc xác định được chế độ liều ban đầu nhằm đạt được mục tiêu PK/PD ở bệnh nhân nhi hồi sức Một số nghiên cứu cũng chỉ ra rằng việc áp dụng chế độ liều theo các quy trình (thường là 60 mg/kg/ngày) chưa đủ để đạt đích 400 – 600 mg.h/L ở bệnh nhi nặng, đặc biệt là ở những trẻ có tăng thải thận [2], [7] Điều này đặt ra nhiều thách thức trong việc xác định chế độ điều trị vancomycin thích hợp cho những bệnh nhân này

Hướng tới mục tiêu cá thể hóa điều trị, các mô hình dược động học đã được đưa vào thực hành lâm sàng thông qua phát triển các phần mềm hiệu chỉnh liều theo ước đoán Bayesian cho phép nhà lâm sàng ước tính các thông số dược động học của bệnh nhân và mô phỏng chế độ dùng thuốc, từ đó giúp đưa ra khuyến cáo liều ban đầu và tối ưu chế độ liều cho bệnh nhân [72], [99], [133] Mức độ chính xác của ước đoán Bayesian phụ thuộc vào chất lượng của mô hình dược động học được sử dụng và tính phù hợp với đặc điểm quần thể bệnh nhân được áp dụng [43] Trên thực tế, nhiều nghiên cứu trên thế giới đã tiến hành xây dựng mô hình dược động học vancomycin trên quần thể bệnh nhân nhi với bộ dữ liệu có nhiều điểm tương đồng với quần thể bệnh nhân Việt Nam, có sự

59 đa dạng về đặc điểm sinh lý bệnh và cỡ mẫu tương đối lớn Tại Việt Nam, năm 2023, Nguyễn Lan Hương cũng đã tiến hành xây dựng mô hình dược động học quần thể của vancomycin trên quần thể bệnh nhân nhi điều trị tại khoa Điều trị tích cực nội, Bệnh viện Nhi Trung ương [5] Tuy nhiên, mô hình này được xây dựng dựa trên cỡ mẫu tương đối nhỏ Đồng thời, cho đến nay chưa có nghiên cứu nào tiến hành thẩm định ngoại và đánh giá tính phù hợp của các mô hình trên thế giới cũng như mô hình này để có thể ứng dụng vào tối ưu hóa chế độ liều đầu trên lâm sàng thông qua ước đoán Bayesian

Do đó, chúng tôi tiến hành thẩm định ngoại tính phù hợp của các mô hình đã được công bố, từ đó lựa chọn mô hình phù hợp nhất với quần thể bệnh nhân nhi điều trị tại khoa Điều trị tích cực nội, Bệnh viện Nhi Trung ương

Nghiên cứu tiến hành thẩm định ngoại các mô hình theo 2 cách tiếp cận là thẩm định dựa trên ước đoán (prediction - based diagnostics) và thẩm định dựa trên mô phỏng (simulation - based diagnostics) Mô hình được đánh giá khả năng ước đoán thông qua các chỉ số và biểu đồ Trên thực tế, việc lựa chọn một mô hình phù hợp với quần thể bệnh nhân nghiên cứu là còn một thách thức [47] Các hướng dẫn liên quan đến thiết kế nghiên cứu thẩm định mô hình popPK còn chưa đầy đủ và chưa có sự thống nhất trong ngưỡng chấp nhận cho các thông số đánh giá mô hình [47] Tổng quan của Cheng (2020) chỉ ra trong đa số các nghiên cứu thẩm định, mô hình được cho là phù hợp nếu sai số trung bình (MPE) nằm trong khoảng < ± 20 – 30% và sai số tuyệt đối trung bình (MAPE) nằm trong khoảng < ± 20 – 30% [36] Nghiên cứu của Hughes đánh giá khả năng dự đoán thông qua giá trị độ chính xác tuyệt đối (RMSE) và sai số dự đoán trung bình (MPE), mô hình được coi là chấp nhận về mặt lâm sàng nếu các giá trị trên nằm trong khoảng ±15% hoặc ít nhất 60% khoảng chênh lệch nồng độ dự đoán theo tiếp cận quần thể so với nồng độ thực tế nằm trong giới hạn ± 2,5 mg/L [71] Biên độ sai số này được xác định dựa trên đánh giá về mức độ sai sót có thể ảnh hưởng đến việc đưa ra quyết định lâm sàng và tương ứng với một nửa khoảng dao động của đích Ctrough là 15 – 20 mg/L [70], [71] Trong khi đó, nghiên cứu của Aljutayli thẩm định các mô hình dược động học của vancomycin trên bệnh nhân nhi chấp nhận khoảng dao động của giá trị độ lệch tương đối rBias là ± 20%, với 95% khoảng tin cậy có chứa giá trị 0 và giá trị độ chính xác tương đối rRMSE càng nhỏ thì mô hình được cho là càng tối ưu [12] Đây cũng là tiêu chí đánh giá mô hình được áp dụng ở nghiên cứu của chúng tôi Đối với thẩm định dựa trên ước đoán thông qua biểu đồ, chúng tôi tiến hành đánh giá biểu đồ GOF (Hình 3.6 và Hình 3.7) và PWRES (Hình 3.8) Thẩm định dựa trên mô phỏng được chúng tôi đánh giá thông qua biểu đồ pcVPC (Hình 3.9) Phương pháp đánh giá qua biểu đồ có ưu điểm hơn so với phương pháp chỉ số trong việc làm sáng tỏ các khía cạnh về mối quan hệ giữa mô hình và dữ liệu [104] Trên thực tế, biểu đồ GOF có

60 thể phản ánh sự dao động lớn giữa nồng độ ước đoán so với nồng độ quan sát, trong khi giá trị của các chỉ số thẩm định vẫn trong giới hạn chấp nhận được do kết quả quá trình tính toán đã hiệu chỉnh cho giá trị trung bình của 2 nồng độ.

Tổng quan hệ thống các mô hình dược động học quần thể của vancomycin trên bệnh nhân nhi

Dựa trên từ tổng quan y văn, chúng tôi ghi nhận được 98 nghiên cứu xây dựng mô hình dược động học quần thể sử dụng phương pháp mô hình hóa ảnh hưởng của hỗn hợp phi tuyến tính để mô tả dược động học của vancomycin trên quần thể bệnh nhân nhi được công bố từ năm 1986 đến năm 2024 Con số này tăng lên so với kết quả tổng quan

64 bài báo của Chung và cộng sự vào năm 2021 [37] Bên cạnh đó, chúng tôi cũng nhận thấy các nghiên cứu được tiến hành trên các quần thể sự đa dạng về độ tuổi và tình trạng bệnh lý Điều này gợi ý mối quan tâm ngày càng tăng trong việc tối ưu hóa điều trị theo Hướng dẫn đồng thuận về TDM vancomycin của các Hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ năm

2020 và nhấn mạnh sự phổ biến của phương pháp tiếp cận theo dược động học quần thể [111]

Sau khi sàng lọc theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ, chúng tôi tổng hợp được 16 mô hình dược động học quần thể phù hợp từ tổng quan y văn để đưa vào nghiên cứu Ngoài ra, vào năm 2023, tác giả Nguyễn Lan Hương đã công bố mô hình dược động học quần thể của vancomycin với dữ liệu bệnh nhân PICU tại Bệnh viện Nhi Trung ương trong giai đoạn từ 12/2022 – 02/2023 Với mong muốn thẩm định ngoại tính phù hợp của mô hình với dữ liệu bệnh nhân tại viện, chúng tôi tiến hành bổ sung nghiên cứu của tác giả Nguyễn Lan Hương vào nghiên cứu [5] Như vậy, quá trình tổng quan ghi nhận có tất cả 17 mô hình được lựa chọn vào nghiên cứu của chúng tôi

Về đặc điểm quần thể bệnh nhân trong các mô hình

Nhìn chung, quần thể bệnh nhân trong các nghiên cứu có sự đa dạng về độ tuổi, đặc điểm sinh lý bệnh, cân nặng và chỉ số creatinin huyết thanh Điều này có thể giải thích do có sự khác biệt về tuổi, chủng tộc, tình trạng bệnh lý, tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ở các nghiên cứu là khác nhau Có 6 nghiên cứu được tiến hành phân tích dược động học của vancomycin trên đối tượng bệnh nhân châu Á Trong đó, có 4 nghiên cứu của các tác giả Yasuhara M (1998), Liu T (2017), Zhang T (2019), Nguyễn Lan Hương (2023) trên đối tượng có độ tuổi đa dạng từ trẻ sơ sinh đến thanh thiếu niên với đặc điểm cân nặng khá tương đồng nhau và tương đồng với quần thể bệnh nhân tại Việt Nam theo kết quả của Phạm Thu Hà và cộng sự [4], [5], [89], [145], [147] Đáng chú ý trong số các mô hình, nghiên cứu của Sridharan K (2021) ghi nhận khoảng dao động của nồng độ creatinin huyết thanh từ 0,1 đến 52 μmol/L, rộng hơn so với khoảng dao động trong các nghiên cứu còn lại, bao gồm nghiên cứu của Nguyễn Lan Hương (2023) cũng tiến hành trên 100% bệnh nhân PICU Trên thực tế, quần thể bệnh nhân trong nghiên cứu

61 của Sridharan K (2021) có đặc điểm bệnh lý tương đối phức tạp và đa dạng (viêm phổi, phẫu thuật (17,2%), bệnh thận mạn (15,5%), viêm tiểu phế quản và rối loạn tim bẩm sinh (13,7%)) khi so sánh với nghiên cứu Nguyễn Lan Hương có bệnh cảnh chủ yếu là viêm phổi và nhiễm khuẩn huyết (55,2 % và 29,3%) [5] Đặc điểm quần thể có bệnh lý phức tạp, mức độ tổn thương cơ quan giữa các cá thể, cùng với việc chỉ định sử dụng thuốc và can thiệp đồng thời có thể ảnh hưởng và gây ra sự dao động lớn đối với chức năng thận của bệnh nhân [9], [127]

Về chiến lược lấy mẫu và phương pháp định lượng

Phương pháp định lượng phổ biến trong các nghiên cứu là phương pháp xét nghiệm miễn dịch Các nghiên cứu trước đây đã cho thấy các phương pháp xét nghiệm khác nhau đưa ra các kết quả về độ chính xác và độ lệch khác nhau [33] Phương pháp HPLC cho kết quả định lượng tiêu chuẩn cho kết quả chính xác nhất Tuy nhiên do khó khăn khi triển khai phương pháp này trên thực hành lâm sàng, phương pháp xét nghiệm miễn dịch hiện vẫn là phương pháp được sử dụng phổ biến nhất [124] Đánh giá các phương pháp xét nghiệm miễn dịch, PETINIA được coi là phù hợp nhất để định lượng vancomycin, trong khi phương pháp FPIA thường dẫn đến việc đánh giá quá cao nồng độ vancomycin [33] Nghiên cứu của Hu và cộng sự chỉ ra rằng, ở những bệnh nhân rối loạn chức năng thận, nồng độ vancomycin trong huyết thanh được định lượng bằng phương pháp FPIA cao hơn so với EMIT hoặc HPLC [68] Do đặc điểm thải trừ chủ yếu qua thận, vancomycin có nguy cơ tích lũy lâu hơn và chuyển thành CDP-1 ở nhiệt độ cơ thể trên những bệnh nhân có tổn thương thận CDP-1 không có hoạt tính kháng khuẩn nhưng có cấu trúc tương tự vancomycin Do đó, CDP-1 có khả năng gây phản ứng chéo với kháng thể kháng vancomycin trong xét nghiệm dẫn đến kết quả nồng độ vancomycin đo được cao hơn thực tế [27], [126] Độ chính xác của phương pháp FPIA có thể cải thiện bằng cách tăng tần suất xét nghiệm, sử dụng kháng thể đơn dòng có nguồn gốc từ chuột thay cho kháng thể đa dòng có nguồn gốc từ cừu để hạn chế phản ứng chéo với CDP-1 và đặc hiệu hơn với vancomycin [33] Mặc dù tồn tại những sai lệch nhất định, phương pháp FPIA vẫn được sử dụng trong thực hành lâm sàng do các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra các sai lệch này không gây ra tác động có ý nghĩa đối với quyết định lâm sàng [27], [35]

Về thời điểm lấy mẫu, có 6 nghiên cứu nhấn mạnh việc thu thập mẫu máu được tiến hành ở trạng thái cân bằng Tuy nhiên, định nghĩa của các tác giả về trạng thái cân bằng rất khác nhau ở các nghiên cứu [13], [86], [89], [121], [146], [147] Nồng độ ở trạng thái cân bằng của thuốc đề cập đến trạng thái cân bằng động mà tại đó, nồng độ thuốc duy trì ổn định trong giới hạn điều trị trong khoảng thời gian kéo dài [9] Trên thực tế, trạng thái cân bằng phụ thuộc vào tính phù hợp, nhất quán của liều duy trì và sự ổn định sinh lý của bệnh nhân Trạng thái cân bằng thường khó thiết lập ở trẻ em có bệnh nặng,

62 đặc biệt là trong các giai đoạn cấp tính của bệnh, do ảnh hưởng của diễn biến bệnh thay đổi và các biện pháp can thiệp được chỉ định trên bệnh nhân như truyền dịch, sử dụng các thuốc vận mạch, can thiệp ECMO [13]

Về mô hình dược động học cuối cùng

Về mô hình cấu trúc, phần lớn các nghiên cứu (14/17 nghiên cứu) đề xuất mô tả dược động học của vancomycin theo mô hình một ngăn Trên thực tế, chiến lược lấy mẫu thưa được áp dụng trong đa số các nghiên cứu ghi nhận có thể dẫn đến việc không mô tả được đầy đủ pha phân bố của thuốc, dẫn đến kết quả mô hình xây dựng được thường là mô hình 1 ngăn thay vì mô hình 2 ngăn [81] Mặc dù vậy, chiến lược lấy mẫu này có ưu điểm là cần ít mẫu huyết thanh hơn các mô hình đa ngăn để ước tính các thông số dược động học Điều này đặc biệt phù hợp với việc lấy mẫu tương đối khó khăn trên đối tượng bệnh nhi là trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ [137] Do đó, mô hình một ngăn được ghi nhận là mô hình thích hợp để mô tả dược động học của vancomycin trên bệnh nhân nhi và thường được sử dụng trên lâm sàng để theo dõi nồng độ thuốc trong máu [81], [94] Các nghiên cứu xây dựng mô hình 2 ngăn được thu thập trong nghiên cứu của chúng tôi bao gồm nghiên cứu của Wrishko RE (2021), Smit C (2021) và Nguyễn Lan Hương (2023) Trong đó, nghiên cứu của Wrishko RE (2000) là nghiên cứu duy nhất tiến hành chiến lược lấy mẫu dày (rich sampling) với 10 mẫu nồng độ/bệnh nhân tại các thời điểm 30 phút trước khi truyền và 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 giờ sau khi truyền liều cuối cùng Tương tự, nghiên cứu của Issaranggoon cũng tiến hành chiến lược lấy mẫu dày cho kết quả mô hình 2 ngăn, cho thấy chiến lược này giúp mô tả pha phân bố của thuốc trong cơ thể tốt hơn [73]

Giá trị ước tính độ thanh thải hiệu chỉnh theo cân nặng của các nghiên cứu dao động từ 0,1 – 0,258 L/h/kg, tương đồng với khoảng dao động độ thanh thải trên trẻ em đã được đề cập trước đó theo công bố của các tác giả Chung (2021) và Aljutayli (2022), nhưng cao hơn so với quần thể người trưởng thành (độ thanh thải dao động từ 0,0054 – 0,1279 L/h/kg) [11], [37] Tuy nhiên, thanh thải hiệu chỉnh theo cân nặng ở trẻ em cao hơn so với người lớn có thể không phản ánh thanh thải của thuốc thực sự cao hơn [67]

Về thể tích phân bố, giá trị ước tính của thể tích phân bố hiệu chỉnh theo cân nặng dao động từ 0,47 – 1,87 L/kg, tương đồng với khoảng dao động đã được công bố trên thế giới [11], [37], nhưng rộng hơn khi so sánh với dữ liệu người trưởng thành 0,4 – 1 L/kg [113] Điều này được giải thích do có sự khác biệt đáng kể về tổng lượng nước và thể tích dịch ngoại bào giữa trẻ sơ sinh và trẻ lớn, ngoài ra những bệnh nhi mắc bệnh nặng điều trị hồi sức tích cực có thể tích phân bố dao động hơn do các can thiệp truyền dịch trên bệnh nhân này [16], [26], [139]

Về các yếu tố ảnh hưởng đến thông số dược động học của các mô hình, cân nặng là yếu tố giải thích phổ biến nhất cho sự biến thiên độ thanh thải và thể tích phân bố giữa

63 các cá thể, tương đồng với ghi nhận trong tổng quan của Aljutayli (2022) Ảnh hưởng của cân nặng đến độ thanh thải và thể tích phân bố vancomycin thường được khảo sát trong các mô hình dược động học quần thể bằng phương pháp điều chỉnh theo hàm số mũ với hệ số cố định là 0.75 và 1 hoặc hệ số được ước tính trong các mô hình [17], [37], [89], [140]

Một số nghiên cứu chỉ ra yếu tố chức năng thận (thể hiện qua Scr và eGFR) là yếu tố ảnh hưởng đến độ thanh thải vancomycin, tương đồng với đặc điểm dược động học của vancomycin thải trừ chủ yếu qua thận [5], [38], [81], [83], [86], [89], [121], [125], [127], [146] Trong nghiên cứu của chúng tôi, 8 mô hình ghi nhận tốc độ lọc cầu thận là yếu tố giải thích sự biến thiên giữa các cá thể, tuy nhiên, các nghiên cứu sử dụng công thức khác nhau để ước tính giá trị này Trong đó, mô hình Nguyễn Lan Hương (2023) ước tính mức lọc cầu thận bằng công thức Schwarzt, đây cũng là công thức hiện được sử dụng tại Bệnh viện Nhi Trung ương [5] Nghiên cứu Le J (2014) đã chứng minh độ thanh thải vancomycin có tương quan tốt nhất với thanh thải creatinin tính theo công thức Schwarzt hoặc Traub sửa đổi Do đó, hai cách tính có thể áp dụng trong thực hành lâm sàng để mô tả mức lọc cầu thận cho đối tượng bệnh nhân nhi [84]

Bên cạnh đó, các nghiên cứu của Yasuhara M (1998), Le J (2013), Le J (2014), Liu

T (2017) ghi nhận tuổi là yếu tố ảnh hưởng đến độ thanh thải vancomycin Điều này phù hợp với kết quả của các nghiên cứu trước đây cho thấy thải trừ thuốc qua thận thấp rõ rệt ở trẻ sơ sinh và tăng dần theo sự phát triển của trẻ [20], [81], [83], [89], [145] Ở trẻ em, tuổi tăng đi kèm với sự trưởng thành của chức năng thận [15] Các nghiên cứu trước đây ở cả trẻ sơ sinh và bệnh nhi đã xác định tuổi sau sinh (PNA) là yếu tố quan trọng quyết định dược động học của vancomycin [82], [83], [84], [149] Một số nghiên cứu khác ghi nhận tuổi thai (GA) [30], [118], tuổi sau thụ thai (PCA) [77], [115] và tuổi sau kỳ kinh cuối (PMA) [24] cũng có thể ảnh hưởng đến các thông số dược động học của vancomycin trên quần thể bệnh nhân nhi Trên thực tế, PMA, PCA hoặc GA là yếu tố giải thích độ thanh thải vancomycin tốt hơn PNA trên đối tượng trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, phù hợp với đặc điểm phát triển về chức năng thận của trẻ bắt đầu từ trong giai đoạn thai kỳ [18], [92] Trong khi đó, trên các đối tượng bệnh nhân nhi đa dạng về độ tuổi, PNA là yếu tố ảnh hưởng thường được ghi nhận trong các mô hình, bao gồm mô hình Liu T (2017) và một số mô hình khác trên y văn này [15], [81], [83], [89] Nghiên cứu của Anderson chỉ ra có nhiều mô hình dùng để mô tả sự trưởng thành của cơ quan, bao gồm mô hình hàm mũ, mô hình sigmoid và mô hình tuyến tính [15] Trong nghiên cứu của Liu T (2017) sử dụng mô hình sigmoid để mô tả quá trình phát triển chức năng cơ quan của trẻ, mô hình này cho phép mô tả độ thanh thải tăng dần ở những giai đoạn đầu đời và dần chậm lại ở độ tuổi lớn hơn [15], [89]

Xác định mô hình dược động học quần thể phù hợp với dữ liệu nồng độ

Về quần thể bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu

Trong quá trình tiến cứu, chúng tôi ghi nhận được 214 bệnh nhân được chỉ định sử dụng vancomycin và theo dõi nồng độ thuốc trong máu Trong đó, có 185 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn để đưa vào nghiên cứu Các bệnh nhân bị loại trừ do có đặc điểm

65 ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của vancomycin bao gồm can thiệp ECMO, lọc máu, thay huyết tương

Phần lớn bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu thuộc nhóm 1 tháng – 12 tháng tuổi (42,2%) với trung vị là 1,6 tuổi (0,35 – 5,54), trong đó trẻ nam chiếm đa số với 59,5% Cân nặng trung vị của quần thể bệnh nhân là 10 kg, tương đồng với các nghiên cứu trên đối tượng bệnh nhân châu Á đã được đề cập trong tổng quan của các tác giả Yasuhara

M (1998), Zhang H (2016), Liu T (2017) và Nguyễn Lan Hương (2023), trong khi có xu hướng thấp hơn đối tượng bệnh nhân châu Âu, châu Mỹ [5], [89], [145], [146] Bệnh nhân trong nghiên cứu được chỉ định vancomycin cho nhiều loại nhiễm khuẩn, trong đó nhiều nhất cho viêm phổi/viêm phế quản phổi (64,3%), nhiễm khuẩn huyết (47,6%), viêm não/màng não (16,2%) Đáng chú ý, 40,5% bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có ghi nhận biến chứng sốc nhiễm khuẩn Tỷ lệ thở máy cao, chiếm 84,9% tổng số bệnh nhân Các đặc điểm này cho thấy quần thể của chúng tôi có tình trạng bệnh lý đa dạng và phức tạp, có nguy cơ ảnh hưởng tới dược động học của thuốc Do vậy lựa chọn được mô hình phù hợp nhằm tối ưu chế độ liều vancomycin theo mô hình trên nhóm bệnh nhân này là vô cùng cần thiết để đạt được hiệu quả điều trị và hạn chế tác dụng không mong muốn

Quần thể bệnh nhân trong nghiên cứu có mức lọc cầu thận là 109,98 (69,65 – 158,91) ml/phút/1,73m 2 , khá tương đồng với một số các quần thể bệnh nhi trong tổng quan như nghiên cứu của Lanke S cho giá trị mức lọc cầu thận là 108,1 (88,5 – 133,0), Chuphan

C cho kết quả 108,9 (70,9 – 151,3) [5], [38], [79] Ngoài ra khi đánh giá mức độ thanh thải thận, nghiên cứu ghi nhận được bệnh nhân có tình trạng ARC chiếm tỷ lệ cao nhất với 38,9%, tương đồng với kết quả trong nghiên cứu của Nguyễn Lan Hương (39,7%) [5] ARC là tình trạng phổ biến ở bệnh nhân nhi tại các đơn vị hồi sức tích cực ARC ở bệnh nhân làm tăng thải trừ vancomycin, do đó có thể làm giảm nồng độ thuốc trong máu và gây tăng nguy cơ thất bại điều trị ở nhóm bệnh nhân này [19]

Về kết quả đánh giá lựa chọn mô hình phù hợp

Kết quả thẩm định ngoại cho thấy mô hình của Nguyễn Lan Hương (2023) là phù hợp nhất để mô tả dược động học của vancomycin trên quần thể bệnh nhân tại khoa Điều trị tích cực nội, Bệnh viện Nhi Trung ương Giá trị độ lệch tương đối rBias theo dự đoán quần thể và dựa đoán cá thể đều nằm trong khoảng chấp nhận về mặt lâm sàng ± 20% và thấp hơn đáng kể so với các mô hình khác (5,2% và 1,1%), 95% khoảng tin cậy của giá trị rBias theo dự đoán quần thể chứa giá trị 0 Giá trị độ chính xác tương đối (rRMSE) theo dự đoán cá thể thấp nhất (8%) và dự đoán quần thể thấp thứ 2 (50%) Trực quan hóa dữ liệu thông qua biểu đồ GOF biểu diễn mối tương quan nồng độ quan sát và dự đoán cho thấy: dự đoán quần thể có các giá trị quan sát nằm phân tán đều xung quanh đường y = x và dự đoán cá thể có các giá trị quan sát nằm tập trung trên đường

66 tiêu chuẩn y = x Biểu đồ PWRES có các giá trị phân tán đều quanh trục y = 0 và nằm chủ yếu trong khoảng ± 2SD Thẩm định qua mô phỏng 500 lần trình bày với biểu đồ pcVPC cho thấy đường trung vị và bách phân vị 10 th và 90 th của dữ liệu quan sát nằm trong vùng phân vị và khá sát với các đường phân vị tương ứng của dữ liệu mô phỏng, thể hiện khả năng dự đoán phù hợp của mô hình trên quần thể bệnh nhân Mô hình Nguyễn Lan Hương là mô hình 2 ngăn, thải trừ bậc 1, các yếu tố về cân nặng và mức lọc cầu thận được đưa vào để giải thích sự biến thiên về thông số dược động học của các cá thể [5] Những đặc điểm này của mô hình đã được ghi nhận là phù hợp để mô tả dược động học của vancomycin trên bệnh nhân nhi dựa trên nhiều nghiên cứu trước đó [81], [83], [127]

Trên thực tế, quần thể bệnh nhân của Nguyễn Lan Hương có nhiều điểm tương đồng với quần thể bệnh nhân của chúng tôi về khoảng tuổi, phân bố mức lọc cầu thận, đặc điểm sử dụng và định lượng vancomycin do đều thu thập dữ liệu bệnh nhân PICU tại bệnh viện Mặc dù vậy, giá trị rRMSE cho dự đoán quần thể của mô hình Nguyễn Lan Hương (2023) còn tương đối cao (50%), trong khi vẫn ghi nhận vùng ngoại lai trên biểu đồ pcVPC Nguyên nhân có thể được lý giải do sự khác biệt về đặc điểm nhiễm khuẩn của 2 quần thể bệnh nhân Quần thể bệnh nhân của Nguyễn Lan Hương ghi nhận 29,3% bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và 25,9% bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn, trong khi các giá trị này được ghi nhận cao hơn đáng kể ở nghiên cứu chúng tôi, lần lượt là 47,6% và 40,5% [5] Các nghiên cứu cho thấy tình trạng nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn làm thay đổi đáng kể dược động học của thuốc Trong giai đoạn đầu của nhiễm khuẩn huyết, nội độc tố giải phóng bởi vi nấm hoặc vi khuẩn kích thích sản xuất các chất trung gian khác nhau gây tổn thương nội mô, làm thay đổi tính thấm thành mạch và rò rỉ mao mạch Kết hợp với truyền dịch tại đơn vị hồi sức, thể tích phân bố của các thuốc thân nước như vancomycin có thể bị gia tăng đáng kể, dẫn đến giảm nồng độ thuốc trong huyết tương [32], [108], [109] Ngoài ra, một số nghiên cứu cho thấy 56 – 68% bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết có AKI [78], [101], tuy nhiên cơ chế hiện chưa được làm rõ Mặc dù vậy, các chuỗi phản ứng viêm gây hại đặc trưng của sepsis có khả năng góp phần vào sự khởi phát của AKI, làm giảm khả năng thanh thải và tăng nguy cơ tích lũy vancomycin ở những bệnh nhân này [101], [138]

Ngoài mô hình Nguyễn Lan Hương (2023), các mô hình Zhang H (2016), Li DY (2021) và Li Z (2021) cũng đưa ra kết quả rBias nằm trong khoảng ± 20%, biểu đồ pcVPC tương đối ít vùng ngoại lai và biểu đồ GOF theo dự đoán quần thể khá khớp với dữ liệu nồng độ quan sát của chúng tôi Có thể giải thích rằng 3 mô hình này đều được xây dựng trên quần thể bệnh nhân châu Á, các đặc điểm quần thể có thể khá tương đồng với bệnh nhân người Việt Bên cạnh đó, mô hình Zhang H (2016) và Li DY (2021) tập trung nghiên cứu trên trẻ em < 2 tuổi, mô hình Li Z (2021) nghiên cứu trên đối tượng

67 trẻ em < 1 tuổi [86], [87], [146] Đây cũng đồng thời là nhóm tuổi chiếm số lượng lớn ở nghiên cứu của chúng tôi, với 42,2% trẻ < 1 tuổi và 9,7% trẻ từ 1 – 2 tuổi Thực tế, dược động học của thuốc trên trẻ em ở nhóm tuổi này có sự khác biệt tương đối lớn so với các nhóm tuổi khác Những thay đổi liên quan đến quá trình trưởng thành của trẻ em thường nằm trong giai đoạn 2 năm đầu đời [67] Ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, tổng lượng nước trong cơ thể cao, góp phần làm tăng thể tích phân bố của thuốc thân nước như vancomycin [94] Tuy nhiên, giá trị này sau đó giảm dần theo độ tuổi của trẻ [16], [139] Mức lọc cầu thận ở trẻ tăng nhanh trong hai tuần đầu đời và sau đó tăng dần cho đến khi đạt đến giá trị trưởng thành vào lúc trẻ từ 8 đến 12 tháng tuổi [76], [94]

Các mô hình khác cũng ghi nhận giá trị rBias trong ngưỡng chấp nhận được và rRMSE tương đối thấp là 2 mô hình Le J (2013) và Le J (2014) Trong đó, mô hình Le

J (2013) hiện đang được ứng dụng trong phần mềm PrecisePK để hiệu chỉnh liều vancomycin tại một số bệnh viện [64], [81] Nghiên cứu Frymoyer đã tiến hành thẩm định mô hình này trên đối tượng trẻ em 2 tháng – 19 tuổi và cho ra kết quả về độ lệch sai số dự đoán trung bình MPE là 0,2 mg/L, (95% CI 0 – 0,4) và độ chính xác trung bình sai số dự đoán tuyệt đối MAPE là 1 mg/L (95% CI 0,7 – 1,3), 82% nồng độ dự đoán nằm trong khoảng ±25% nồng độ quan sát Điều này cho thấy theo các đánh giá, mô hình này khá phù hợp cho quần thể bệnh nhân trẻ em nói chung [53] Nghiên cứu của Genuini trên bệnh nhân PICU cũng cho kết quả mô hình phù hợp để dự đoán nồng độ vancomycin với % độ lệch sai số dự đoán PE là 0,33% và sai số dự đoán tuyệt đối APE là 0,46%, do mô hình Le J (2013) được xây dựng từ 265 bệnh nhân PICU (chiếm 38% mẫu nghiên cứu) nên có khả năng mô tả được dược động học của vancomycin trên quần thể bệnh nhân này [55] Mô hình Le J (2014) được xây dựng trên quần thể bệnh nhân có trung bình số lượng mẫu nồng độ lớn so với các mô hình khác (5,16 mẫu/bệnh nhân), và đang được tích hợp trong phần mềm SmartdoseAI hiệu chỉnh liều tại Bệnh viện Nhi Trung ương Nghiên cứu của Trịnh Thị Vân Anh đã tiến hành đánh giá sai số khi áp dụng phần mềm này vào hiệu chỉnh liều tại Trung tâm Nhi khoa – Bệnh viện Bạch Mai, kết quả ghi nhận theo tiếp cận ước đoán quần thể, độ lệch của nồng độ dự đoán so với nồng độ quan sát là 41,9%, tuy nhiên khi tiếp cận theo dự đoán Bayesian, độ lệch đã giảm xuống còn -3,3% [1] Như vậy, trên thực tế, mô hình Le J (2014) vẫn cho kết quả phù hợp để hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân nhi nói chung Tuy nhiên các mô hình này chưa phải mô hình tối ưu nhất với quần thể bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi Biểu đồ pcVPC cho thấy diện tích phần ngoại lai lớn và đường phân vị 90 th của nồng độ quan sát nằm lệch so với phân vị 90 th của nồng độ mô phỏng ở cả 2 mô hình này Đồng thời, biểu đồ PWRES của các mô hình đều có các điểm nồng độ không phân bố đều quay trục y = 0 Nguyên nhân có thể do các mô hình được xây dựng chủ yếu trên nhóm bệnh nhân > 2 tuổi (chiếm 77,7% trong nghiên cứu Le J 2013 và 78,3% trong nghiên

68 cứu Le J 2014), trong khi bệnh nhân < 2 tuổi trong nghiên cứu của chúng tôi là nhóm bệnh nhân chiếm đa số (51,9%) với những đặc điểm khác biệt về dược động học như đã trình bày ở trên Ngoài ra, bệnh nhân ở 2 nghiên cứu có sự khác biệt đáng kể về cân nặng, cụ thể ở cả 2 nghiên cứu của Le J, trung vị cân nặng khoảng 22 kg, cao hơn so với nghiên cứu của chúng tôi với trung vị cân nặng là 10 kg (6 – 17 kg) Do vậy, kết quả nghiên cứu cho thấy cần thận trọng khi ứng dụng các mô hình của Le J (2013) và Le J (2014) trong việc đưa ra chế độ liều cho quần thể bệnh nhân tại Bệnh viện Đồng thời, nghiên cứu cũng chỉ ra mô hình của Nguyễn Lan Hương (2023) là mô hình đáng tin cậy để áp dụng trong hiệu chỉnh liều vancomycin cho bệnh nhân PICU tại Bệnh viện trong tương lai.