đặng nguyệt hà bước đầu triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân nhi dưới 3 tháng tuổi tại bệnh viện sản nhi vĩnh phúc

DƯỚI 3 THÁNG TUỔI TẠI BỆNH VIỆN SẢN NHI VĨNH PHÚC

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2024

DƯỚI 3 THÁNG TUỔI TẠI BỆNH VIỆN SẢN NHI VĨNH PHÚC

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

1 PGS TS Nguyễn Thành Hải 2 DS CKI Phạm Thị Lan Hạnh

Nơi thực hiện:

1 Khoa Dược lý – Dược lâm sàng 2 Bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc

HÀ NỘI - 2024

LỜI CẢM ƠN Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và kính trọng sâu sắc nhất tới PGS.TS Nguyễn Thành Hải – Giảng viên cao cấp bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà

Nội Thầy là người đã trực tiếp hướng dẫn, luôn sát sao, động viên và đồng hành cùng tôi trong suốt quãng thời gian thực hiện khóa luận cũng như tham gia nghiên cứu khoa học

Tôi xin trân trọng cảm ơn DSCK I Phạm Thị Lan Hạnh – Trưởng khoa Dược

Bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc đã hướng dẫn, tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tôi

trong quá trình thực hiện đề tài Tôi cũng xin chân thành cảm ơn DS Hoàng Đức Thịnh, DS Phan Thị Thu Hằng, DS Thân Thị Mơ, Ds Phùng Chí Kiên đã luôn hỗ trợ, giúp

đỡ và đồng hành cùng tôi từ những ngày đầu thực hiện khóa luận, động viên tôi trong những giai đoạn khó khăn nhất của đề tài

Qua đây, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới TS Lê Bá Hải – Giảng viên bộ môn

Dược lâm sàng đã luôn cho tôi những lời khuyên quý báu, giúp đỡ tôi rất nhiều về học thuật trong quá trình thực hiện đề tài

Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội và các thầy cô của Bộ môn Dược lâm sàng vì đã luôn dành sự quan tâm cũng như tạo điều kiện cho sinh viên

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới gia đình, bạn bè thân thiết vì đã luôn đặt niềm tin và cổ vũ tôi, là chỗ dựa tinh thần trong cuộc sống cũng như học tập

Hà Nội, ngày 03 tháng 06 năm 2024

Sinh viên

Đặng Nguyệt Hà

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG

1.1.1 Giai đoạn hấp thu 3

1.1.2 Giai đoạn phân bố 4

1.1.3 Giai đoạn chuyển hóa 4

1.1.4 Giai đoạn thải trừ 5

1.2 Tổng quan về sử dụng vancomycin trên trẻ dưới 3 tháng tuổi 5

1.2.1 Đặc điểm dược động học của vancomycin 5

1.2.2 Đặc điểm dược lực học của vancomycin 6

1.2.3 Đặc điểm sử dụng vancomycin trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi 7

1.2.4 Tác dụng không mong muốn 8

1.3 Tổng quan về giám sát nồng độ vancomycin trong máu 9

1.3.1 Khái niệm giám sát nồng độ trong máu 9

1.3.2 Thông số PK/PD dự đoán hiệu quả điều trị của vancomycin 9

1.3.3 Các cách tiếp cận TDM vancomycin trong thực hành lâm sàng 10

1.4 Tình hình triển khai hoạt động giám sát điều trị vancomycin trên thế giới và tại Việt Nam 13

1.4.1 Một số nghiên cứu về TDM vancomycin trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi, trẻ sơ sinh trên thế giới 13

1.4.2 Tình hình triển khai hoạt động giám sát điều trị vancomycin trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi tại Việt Nam 18

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19

2.1 Đối tượng nghiên cứu 19

2.1.1 Mục tiêu 1: Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi trước khi tiến hành xây dựng quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu tại Bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc 19

2.1.2 Mục tiêu 2: Xây dựng và kết quả bước đầu áp dụng quy trình thao tác chuẩn (SOP) về giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi

tại bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc 19

2.2 Phương pháp nghiên cứu 20

2.2.1 Mục tiêu 1: Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi trước khi tiến hành xây dựng quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu tại Bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc 20

2.2.2 Mục tiêu 2: Xây dựng và kết quả bước đầu áp dụng quy trình thao tác chuẩn (SOP) về giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi tại bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc 22

2.3 Các khái niệm, quy ước và đánh giá chỉ tiêu trong nghiên cứu 27

2.4 Xử lý số liệu 29

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 30

3.1 Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi trước khi tiến hành xây dựng quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu tại Bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc 30

3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu 30

3.1.2 Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân trong nghiên cứu 31

3.1.3 Đặc điểm sử dụng vancomycin của bệnh nhân trong nghiên cứu 32

3.1.4 Đặc điểm biến cố bất lợi liên quan đến thuốc 35

3.2 Xây dựng và kết quả bước đầu áp dụng quy trình thao tác chuẩn (SOP) về giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi tại bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc 37

3.2.1 Xây dựng quy trình thao tác chuẩn (SOP) về giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân nhi dưới 3 tháng tuổi 37

3.2.2 Kết quả bước đầu áp dụng quy trình trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi tại Bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc 46

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 52

4.1 Bàn luận về thực trạng sử dụng vancomycin trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi trước khi tiến hành xây dựng quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu tại Bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc 52

4.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu 52

4.1.2 Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân trong nghiên cứu 53

4.1.3 Đặc điểm sử dụng vancomycin của bệnh nhân trong nghiên cứu 54

4.1.4 Biến cố bất lợi trên bệnh nhi 55

4.2 Bàn luận về xây dựng và kết quả bước đầu áp dụng quy trình thao tác chuẩn (SOP) về giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi tại bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc 57

4.2.1 Tổng quan tài liệu xây dựng quy trình thao tác chuẩn (SOP) 574.2.2 Bước đầu áp dụng quy trình thao tác chuẩn (SOP) về giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi 59

4.3 Ưu nhược điểm của nghiên cứu 61KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 63TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu và

AKI Acute Kidney Injury Tổn thương thận cấp

ASHP American Society of Health –

AUC24ss Area Under the Curve over 24

hour at steady state

Diện tích dưới đường cong trong 24 giờ ở trạng thái cân bằng

BMD Broth microdilution Canh thang vi pha loãng

CI Confidence Interval Khoảng tin cậy

ClCr Clearance Creatinine Độ thanh thải creatinin

Cmid Middle Concentration Nồng độ trung điểm

Cpeak Peak Concentration Nồng độ đỉnh

Ctrough Trough Concentration Nồng độ đáy

IDSA Infectious Diseases Society of

America

Hiệp hội các bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ

MIC Minimum Inhibitory

Concentration Nồng độ ức chế tối thiểu

MIPD Model Informed Precision

Dosing

Phần mềm hiệu chỉnh liều theo mô hình

MRSA Methicillin Resistant

Staphylococcus aureus Tụ cầu vàng kháng methicillin

MSSA Methicillin Sensitive

Staphylococcus aureus

Tụ cầu vàng nhạy cảm methicillin

PMA Postmenstrual Age Tuổi sau kỳ kinh chót

popPK Population Pharmacokinetic Dược động học quần thể

Ký hiệu và

SCr Serum Creatinine Nồng độ creatinin huyết thanh

SIDP Society of Infectious Diseases

Pharmacists

Hiệp hội Dược sĩ trong lĩnh vực các Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ

SOP Standard Operating Procedure Quy trình thao tác chuẩn

TDM Therapeutic Drug Monitoring Giám sát nồng độ thuốc trong

máu

Vd Volume of distribution Thể tích phân bố

VISA Vancomycin intermediate

Staphylococcus aureus

Tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian vancomycin

VRSA Vancomycin-resistant

Staphylococcus aureus Tụ cầu vàng kháng vancomycin

TCI Target Concentration

Intervention Can thiệp nồng độ mục tiêu

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Tóm tắt các nghiên cứu dược động học vancomycin trên bệnh nhi dưới 3 tháng

tuổi, bệnh nhi sơ sinh 15

Bảng 2.1 Mô hình khung câu hỏi PICO 23

Bảng 2.2 Phân loại mức độ tổn thương thận cấp cho trẻ sơ sinh theo KDIGO 2012 27

Bảng 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 30

Bảng 3.2 Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu 31

Bảng 3.3 Đặc điểm chỉ định của vancomycin trong mẫu nghiên cứu 32

Bảng 3.4 Đặc điểm chế độ liều vancomycin trong mẫu nghiên cứu 34

Bảng 3.5 Đặc điểm cách dùng vancomycin 35

Bảng 3.6 Đặc điểm biến cố bất lợi liên quan đến vancomycin 36

Bảng 3.7 Đặc điểm thuốc dùng kèm làm tăng nguy cơ gặp độc tính trên thận 36

Bảng 3.8 Đặc điểm theo dõi độc tính trên thận 36

Bảng 3.9 Tổng hợp các câu hỏi PICO tra cứu trên cơ sở dữ liệu Pubmed 38

Bảng 3.10 Kết quả xây dựng bản thảo và xác định vấn đề cần thảo luận 39

Bảng 3.11 Kết quả thảo luận nhóm tập trung tại Hội trường Khoa Dược 42

Bảng 3.12 Chế độ liều vancomycin gợi ý cho trẻ sơ sinh 44

Bảng 3.13 Đặc điểm chung của bệnh nhi trong mẫu nghiên cứu 46

Bảng 3.14 Đặc điểm sử dụng vancomycin trong mẫu nghiên cứu 47

Bảng 3.15 Kết quả bước đầu triển khai hoạt động TDM 48

Bảng 3.16 Mô tả can thiệp của dược sĩ lâm sàng trên ca bệnh 2 tháng tuổi 50

DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ

Hình 1.1 Tiếp cận Bayesian trong cá thể hóa liều điều trị 12

Hình 2.1 Quy trình thu thập số liệu đưa vào nghiên cứu 21

Hình 2.2 Quy trình tìm kiếm thông tin xây dựng bản thảo TDM 23

Hình 2.3 Quy trình TDM tại bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc 25

Hình 3.1 Kết quả các lần TDM vancomycin trên bệnh nhân nhi dưới 3 tháng tuổi 49

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vancomycin là kháng sinh được chỉ định trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn gram dương, đặc biệt là tụ cầu vàng kháng methicilin (MRSA) trên trẻ em và trẻ sơ sinh tại các đơn vị điều trị tích cực [79] Đây là nhóm đối tượng có sự thay đổi rất lớn về dược động học ở cả 4 giai đoạn: hấp thu – phân bố – chuyển hóa – thải trừ so với người lớn, dẫn đến sự biến thiên rất lớn giữa các cá thể bệnh nhân [60] Vì vậy, việc sử dụng một kháng sinh có khoảng điều trị hẹp và gây tác dụng không mong muốn nghiêm trọng như vancomycin phải đặc biệt được chú ý

Theo dõi nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic Drug Monitoring – TDM) là phương pháp được khuyến cáo rộng rãi nhằm tăng khả năng đạt đích dược động học – dược lực học (PK/PD) của vancomycin, qua đó giúp đảm bảo hiệu quả điều trị và giảm thiểu nguy cơ gặp độc tính cho bệnh nhân Phương pháp này đã được tiến hành trên nhiều bệnh viện tại Việt Nam như Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Nhi Trung Ương, Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn, Bệnh viện Nhi Thanh Hóa… Theo tìm hiểu của nhóm nghiên cứu, hoạt động TDM vancomycin tại Việt Nam chủ yếu tập trung trên bệnh nhi trên 1 tháng tuổi [1], [6], [7] và bệnh nhi trên 3 tháng tuổi [4], trong khi dữ liệu về hoạt động TDM trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi còn khá hạn chế Dược động học của vancomycin trên nhóm đối tượng này đã được ghi nhận biến đổi đa dạng, phụ thuộc vào nhiều yếu tố như cân nặng, tuổi, nồng độ creatinin huyết thanh [11], [90] Kết quả tổng quan hệ thống về các nghiên cứu dược động học vancomycin trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi cho thấy độ thanh thải dao động từ 0,029-2,340 L/kg/h và biến thiên giữa các cá thể từ 4,0%-40,6%; thể tích phân bố thay đổi trong khoảng 0,43-0,86 L/kg và biến thiên giữa các cá thể từ 10,9%-54,0% Bên cạnh đó, bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi sử dụng vancomycin chủ yếu là các trường hợp nhiễm khuẩn sơ sinh nặng, nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não nên lựa chọn chế độ liều tối ưu giúp đạt đích, hạn chế độc tính trên thận là vô cùng quan trọng Do đó, triển khai các nghiên cứu nhằm thúc đẩy tối ưu hóa sử dụng vancomycin trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi cần được khuyến khích tại các bệnh viện có chuyên khoa nhi

Với vai trò là bệnh viện đầu ngành về Nhi khoa của tỉnh Vĩnh Phúc cũng như khu vực các tỉnh phía Bắc, khoa sơ sinh tại bệnh viện tập trung điều trị cho bệnh nhi ở tỉnh Vĩnh Phúc và nhiều tỉnh lân cận Tuy nhiên, các hoạt động về dược lâm sàng như tư vấn, hội chẩn chế độ liều vancomycin vẫn chưa được thực hiện thường quy vì lý do thiếu nhân lực và chưa có quy trình thực hành giám sát sử dụng vancomycin Nhận thấy thực trạng sử dụng vancomycin cho bệnh nhi chủ yếu diễn ra trên các ca bệnh nặng, diễn biến lâm sàng phức tạp, nhiều bệnh nhân phải chuyển lên tuyến trên điều trị, Bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc bước đầu triển khai kĩ thuật hiệu chỉnh liều vancomycin theo định lượng nồng độ thuốc trong máu (TDM) tại khoa sơ sinh nhằm nâng cao hiệu quả trong việc sử

dụng vancomycin Nghiên cứu của chúng tôi lựa chọn nhóm bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi vì một số nghiên cứu về dược động học vancomycin sử dụng định nghĩa “trẻ sơ sinh” là bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi [44], [48], [56]; ngoài ra, các khuyến cáo trong hướng dẫn đồng thuận cập nhật 2020 của các hội chuyên môn Hoa Kỳ cũng được sử dụng chung cho nhóm bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi và sơ sinh [95] Bên cạnh đó, dựa trên tình hình thực tế tại khoa sơ sinh, bệnh nhi điều trị chủ yếu là trẻ sơ sinh, bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi có tiền sử sinh non, nhóm bệnh nhi này có đặc điểm chỉ định vancomycin tương đồng

Xuất phát từ các lý do trên, nhóm nghiên cứu tiến hành thực hiện đề tài “Bước đầu triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân nhi dưới 3 tháng tuổi tại Bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc” với 2 mục tiêu:

1 Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi trước khi tiến hành xây dựng quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu tại Bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc

2 Xây dựng và kết quả bước đầu áp dụng quy trình thao tác chuẩn (SOP) về giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi tại Bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về thay đổi sinh lý của trẻ dưới 3 tháng tuổi ảnh hưởng đến dược động học của thuốc

Theo định nghĩa của tổ chức y tế thế giới WHO, trẻ sơ sinh là trẻ dưới 28 ngày tuổi, đây là giai đoạn mà trẻ có nguy cơ tử vong cao nhất [115] Tuy nhiên, trong một số nghiên cứu, các chuyên gia cũng áp dụng khái niệm trẻ sơ sinh cho trẻ dưới 3 tháng tuổi, bởi có nhiều đặc điểm sinh lý của trẻ thay đổi đa dạng ở giai đoạn này [44], [48] Về mặt dược động học, quần thể trẻ nhỏ, đặc biệt là trẻ sơ sinh có nhiều sự khác biệt so với người lớn, nhưng hầu hết liều dùng vẫn được ngoại suy từ những nghiên cứu trên người lớn [86], [87] Việc ngoại suy có thể dẫn đến giảm hiệu quả điều trị, tăng độc tính trên thuốc do sự khác biệt dược động học giữa trẻ em và người lớn [86] Sự thay đổi về dược động học trên trẻ em từ giai đoạn sơ sinh đến trường thành bắt nguồn từ sự thay đổi sinh lý, bao gồm sự thay đổi về kích thước cơ thể (cân nặng) và sự hoàn thiện của các cơ quan [64] Vì vậy, hiểu rõ đặc điểm sinh lý và những thay đổi về dược động học theo nhóm tuổi là vô cùng cần thiết giúp đảm bảo sử dụng thuốc an toàn, hiệu quả cho trẻ em ở giai đoạn đặc biệt này

Dưới đây là đặc điểm các giai đoạn dược động học của thuốc ở trẻ dưới 3 tháng tuổi

1.1.1 Giai đoạn hấp thu

Hấp thu là quá trình thuốc được vận chuyển từ nơi đưa thuốc vào vòng tuần hoàn chung Những thay đổi trong quá trình phát triển của trẻ làm thay đổi diện tích bề mặt tiếp xúc với thuốc (đường ruột, da, hệ thống phế nang…) ảnh hưởng đến tốc độ, mức độ hấp thu của thuốc

Mặc dù đường tĩnh mạch không bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi của cơ thể vì thuốc sẽ được vận chuyển trực tiếp vào mạch máu, nhưng có thể gây nguy cơ nhiễm trùng Vì vậy, đường uống sẽ được sử dụng thay thế khi đường ruột trẻ sơ sinh đã hoạt động và trẻ dung nạp thức ăn qua đường miệng Tuy nhiên, hấp thu qua dạ dày thường bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như pH dạ dày, tốc độ tháo rỗng của dạ dày, nhu động ruột và chế độ ăn sữa của trẻ [87] Cụ thể, pH dạ dày của trẻ thường dao động quanh 7,05 khi mới sinh và giảm mạnh trong vòng vài giờ sau sinh [82] Một tuần sau sinh, pH dạ dày trung bình của trẻ sẽ từ 3-3,5 và sẽ tương tự người lớn khi đạt 2 tuổi [17], [82] Thời gian tháo rỗng dạ dày của trẻ khi mới sinh (cả trẻ sinh đủ tháng và thiếu tháng) thường chậm dẫn đến chậm hấp thu thuốc đường uống và sẽ đạt giá trị như người lớn sau 6-8 tháng [98] Thời gian lưu tại ruột cũng kéo dài vì giảm nhu động ruột, nhưng sẽ giảm đi khi trẻ lớn lên [98] Dịch mật cũng được bài tiết kém trong 2-3 tuần đầu sau sinh, kém hơn so với người trưởng thành, làm giảm sinh khả dụng các thuốc tan trong mỡ [17]

Sinh khả dụng cũng bị ảnh hưởng bởi sự phát triển của enzym CYP trong ruột và bơm P-glycoprotein [87]

Khi sử dụng đường tiêm tĩnh mạch cho trẻ sơ sinh, cần phải chú ý lựa chọn các dung dịch có độ thẩm thấu tương tự huyết thanh (275–295 mOsm/kg) để tránh kích ứng, gây đau cho trẻ [69]

Đường tiêm bắp cũng có nhiều hạn chế do hệ thống cơ bắp của trẻ ít mạch máu nên hạn chế việc tưới máu Ngoài ra, tiêm bắp có thể gây đau cho trẻ, vì vậy nên tránh đường tiêm bắp nếu có đường dùng khác thay thế [106]

Đường hấp thu qua da cũng bị ảnh hưởng vì diện tích bề mặt cơ thể lớn và cân nặng của trẻ tăng nhanh làm tăng sự hấp thu qua da so với người lớn Trẻ sơ sinh thiếu cân có làn da rất mỏng có thể gặp những tác dụng không mong muốn khi dùng thuốc qua da [87]

1.1.2 Giai đoạn phân bố

Ngay sau khi vào vòng tuần hoàn, thuốc được vận chuyển đến các tổ chức cơ quan trong cơ thể Bên cạnh các yếu tố đặc trưng của thuốc, một số yếu tố thay đổi theo tuổi chi phối rất lớn đến sự phân bố thuốc như tỷ lệ thành phần cơ thể, nồng độ của các protein liên kết sẵn có và khả năng liên kết của các protein huyết tương Phần trăm tổng lượng nước trong cơ thể và dịch ngoại bào của cơ thể trẻ sơ sinh rất lớn, trong khi lượng mỡ và cơ giảm so với người trưởng thành nên thể tích phân bố của các thuốc thân nước tăng so với người lớn [98] Cụ thể, phần trăm lượng nước trong cơ thể của trẻ sơ sinh thiếu tháng là 85%, giảm xuống 75% ở trẻ sơ sinh và 20% ở người trưởng thành [36], [98] Đối với các thuốc thân lipid, sự thay đổi về tuổi không ảnh hưởng rõ rệt đến sự phân bố thuốc trong cơ thể [98]

Bên cạnh đó, nồng độ dạng tự do của các thuốc liên kết yếu với protein cũng tăng lên ở trẻ sơ sinh và trẻ em do lượng protein huyết tương (albumin huyết tương, globulin huyết tương) giảm so với người lớn [17]

1.1.3 Giai đoạn chuyển hóa

Quá trình chuyển hóa thuốc là một bước quan trọng đối với mức độ hoạt động và độ thanh thải của thuốc, chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như dịch bệnh, môi trường, gen Về mặt lâm sàng, sự phát triển của các enzym chuyển hóa là nhân tố quan trọng trong chuyển hóa thuốc [87] Các enzym chuyển hóa được chia thành enzym pha 1 và pha 2 Các enzym pha 1 bao gồm enzym oxy hóa-khử, thủy phân và enzym pha 2 là enzym liên hợp các phân tử để bài tiết Các enzym này thường thấp ở trẻ sơ sinh nhưng tăng mạnh trong một năm đầu đời [78] Vì vậy, thiếu hụt các enzym này ở giai đoạn sơ sinh có thể dẫn đến nhiễm độc như hội chứng xám ở trẻ sơ sinh do chloramphenicol hay hội chứng thở hổn hển do benzyl alcohol [87]

1.1.4 Giai đoạn thải trừ

Thải trừ là quá trình bài tiết thuốc ở dạng tự do hoặc dạng chuyển hóa ra khỏi cơ thể, chủ yếu qua thận Quá trình hình thành thận bắt đầu từ tuần thứ 9, kết thúc ở tuần thứ 36 của thai kỳ, nhưng các chức năng lọc, bài tiết, tái hấp thu của thận vẫn tiếp tục phát triển đến tuổi dậy thì [33] Đối với trẻ sơ sinh thiếu tháng, tốc độ phát triển của thận chậm hơn và thể tích của thận nhỏ hơn trẻ sinh đủ tháng [87] Mức lọc cầu thận ở trẻ sơ sinh là 2-4 ml/phút/1,73m2, dao động từ 0,6-0,8 ở trẻ thiếu tháng, tăng nhanh trong 2 tuần đầu tiên và đạt giá trị của người trưởng thành sau 8-12 tháng [98] Chức năng lọc cầu thận giảm làm tăng thời gian bán thải của thuốc, vì vậy cần thận trọng trong hiệu chỉnh liều, khoảng cách đưa liều theo chức năng thận, đặc biệt ở các thuốc thải trừ chủ yếu qua thận (vancomycin, aminoglycosid…)

1.2 Tổng quan về sử dụng vancomycin trên trẻ dưới 3 tháng tuổi

1.2.1 Đặc điểm dược động học của vancomycin

 Hấp thu:

Vancomycin là một kháng sinh thân nước, trọng lượng phân tử lớn và khó thấm qua màng theo cơ chế khuếch tán thụ động [60], [74] Vancomycin ít hấp thu qua đường uống và có thể gây đau, hoại tử khi tiêm bắp Vì vậy thuốc chủ yếu được dùng qua đường tiêm tĩnh mạch [74] Vancomyin chỉ được dùng đường uống trong viêm đại tràng

do Clostridium difficile [60] Ở trẻ dưới 3 tháng tuổi, vancomycin được dùng theo đường

tiêm tĩnh mạch, theo chế độ truyền liên tục hoặc ngắt quãng

 Phân bố:

Vancomycin là kháng sinh thân nước nên phân bố ở khắp các mô và dịch ngoại bào trong cơ thể Trong cơ thể trẻ sơ sinh chứa 75%-85% là nước nên vancomycin có thể phân bố rất tốt Thể tích phân bố trung bình của vancomycin ở trẻ sơ sinh đủ tháng là 0,57-0,69 L/kg và ở những nhóm tuổi thai khác dao động từ 0,38-0,97 L/kg, cao nhất là nhóm trẻ sơ sinh thiếu tháng [30], [90] Khả năng qua hàng rào máu não của vancomycin rất kém khi màng não không bị viêm Nghiên cứu của Reiter và Doron trên trẻ sơ sinh thiếu tháng mắc viêm màng não cho thấy nồng độ thuốc trong dịch não tủy dao động từ 26%-68%, cao hơn trẻ em ở các giai đoạn tuổi sau đó [93]

 Chuyển hóa và thải trừ:

Vancomycin hầu như không chuyển hóa trong cơ thể và thải trừ 90% ở dạng còn hoạt tính qua màng lọc cầu thận [60] Độ thanh thải ở người lớn thường cao hơn ở trẻ sơ sinh mặc dù khoảng dao động khá tương đồng Ở trẻ sơ sinh, độ thanh thải dao động từ 0,63-1,5 mL/kg/phút, phụ thuộc vào tuổi thai và tuổi sau kỳ kinh chót [30] Trẻ sơ

sinh có chức năng thận chưa hoàn chỉnh nên tốc độ thải trừ vancomycin chậm dẫn đến thời gian thải trừ kéo dài so với người lớn Thời gian bán thải của vancomycin ở trẻ mới sinh dao động từ 5,9-9,8 giờ và giảm xuống 4,1 giờ ở trẻ tập đi và còn 2,2-3 giờ ở trẻ em [67] Như vậy, vancomycin có thể tích lũy nhiều dưới dạng tự do trong cơ thể trẻ sơ sinh, đây là một vấn đề đáng quan tâm vì vancomycin có nhiều tác dụng không mong muốn nguy hiểm như độc tính trên thận và thính giác [60]

 Mô hình dược động học:

Mô hình dược động học của vancomycin rất phức tạp Sau khi truyền tĩnh mạch, nồng độ vancomycin trong máu có thể được mô tả theo mô hình dược động học một ngăn, hai ngăn hoặc ba ngăn [18], [96]

Tuy nhiên, mô hình dược động học 2 ngăn hoặc 3 ngăn rất khó áp dụng trong thực tế do tính phức tạp về toán học Vì vậy, mô hình dược động học 1 ngăn được sử dụng rộng rãi và cho phép tính liều chính xác khi nồng độ đỉnh được đo sau khi pha phân bố kết thúc Các mô hình dược động học trên trẻ sơ sinh, trẻ dưới 3 tháng tuổi hiện nay chủ yếu là mô hình 1 ngăn hoặc 2 ngăn (đa số là một ngăn) [11], [48]

1.2.2 Đặc điểm dược lực học của vancomycin

 Cơ chế tác dụng:

Vancomycin có tác dụng diệt khuẩn thông qua ức chế quá trình sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn Vancomycin ức chế sự tổng hợp thành tế bào bằng cách gắn chặt vào đầu D-Ala-D-Ala của pentapeptid mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan Điều này ức chế phản ứng transglycosylase, ngăn cản quá trình kéo dài và liên kết chéo của peptidoglycan Vì vậy mà chuỗi peptidoglycan trở nên yếu và thành tế bào trở nên dễ ly giải Bên cạnh đó, vancomycin còn tác động đến tính thấm màng tế bào và ức chế quá trình tổng hợp RNA của vi khuẩn [2], [43], [60]

 Phổ tác dụng:

Vancomycin là kháng sinh diệt các vi khuẩn gram dương ở nồng độ 0,5-10 µg/mL Hầu hết các tụ cầu gây bệnh, bao gồm các tụ cầu sinh enzym beta-lactamase và các chủng kháng nafcillin và methicillin đều bị tiêu diệt ở nồng độ 2 µg/mL hoặc thấp hơn Vancomycin tiêu diệt tụ cầu chậm và chỉ khi vách tế bào đang phân chia, với tốc độ thấp

hơn penicilin trong cả môi trường in vitro và in vivo Ví dụ một số chủng gram dương hiếu khí như Staphylococcus aureus (bao gồm cả các chủng kháng methicillin, MRSA), Staphylococcus epidermidis (bao gồm cả các chủng đa kháng); liên cầu: Streptococcus pneumoniae (bao gồm cả chủng đa kháng), S pyogenes, S agalactiae, S bovis, S mutans Các viridans streptococci và enterococci như Enterococcus faecalis thường

“dung nạp” vancomycin, tức là thuốc chỉ có tác dụng kìm khuẩn chứ không diệt khuẩn

ở nồng độ thông thường trong máu Vancomycin có thể tiêu diệt nhiều vi khuẩn gram

dương kỵ khí, bao gồm các chủng Actinomyces, Lactobacillus, C difficile [2], [60],

[107]

Tất cả các loài trực khuẩn gram âm và Mycobacteria và nấm có khả năng kháng

vancomycin thông qua giảm tính thấm của lớp màng ngoài [2], [43]

 Độ nhạy cảm:

Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của vancomycin đối với hầu hết các chủng nhạy cảm từ 0,1 đến 2,0 µg/ml Nồng độ diệt khuẩn của thuốc không cao hơn nhiều so với MIC Các chủng vi khuẩn có MIC dưới 4,0 µg/ml được coi là nhạy cảm với vancomycin, các chủng có MIC từ 4,0 µg/ml đến 16,0 µg/ml là nhạy cảm vừa phải Các chủng vi khuẩn có MIC từ 16 µg/ml trở lên được xếp vào kháng thuốc [2], [43]

 Cơ chế đề kháng vancomycin: Chủng vi khuẩn đầu tiên được phát hiện đề kháng với vancomycin là Enterococcus faecium tại Pháp năm 1986 Sự lạm dụng kháng sinh đã dẫn đến sự gia tăng đề kháng

vancomycin ở cả môi trường bệnh viện và ngoài cộng đồng [32]

Cơ chế chính trong đề kháng vancomycin ở Enterococci liên quan đến sự thay đổi

con đường tổng hợp peptidoglycan, đặc biệt là sự thay thế D-Ala thành D-Lac hoặc D-Ala-D-Ser Sự thay đổi này dẫn đến mất vị trí gắn thân nước quan trọng trong điều hòa việc gắn vancomycin ái lực cao đến đích, làm giảm tác dụng thuốc Ái lực liên kết giảm gần 1000 lần đối với D-Ala-D-Lac và 7 lần với D-Ala-D-Ser Khả năng tạo ra những thay đổi như vậy có liên quan đến một số gen chứa các yếu tố di

D-Ala-truyền di động và/hoặc các vùng được mã hóa nhiễm sắc thể của các loài Enterococcus

khác nhau Cơ chế này cũng xuất hiện trong đề kháng vancomycin ở các chủng VRSA (MIC ≥ 16 µg/ml) Cơ chế đề kháng của các chủng nhạy cảm trung gian với vancomycin

của S aureus (VISA) (MIC = 4-8 µg/ml) chưa được xác định rõ hoàn toàn Sự đề kháng

vancomycin ở VISA là kết quả của quá trình làm dày thành tế bào vi khuẩn Khi thành tế bào dày lên, số lượng chuỗi peptidoglycan có liên kết chéo giảm đi và tăng số chuỗi D-Ala-D-Ala tự do Các chuỗi này hoạt động giống như một hàng rào giả ngăn vancomycin tự do gắn với các đích tác dụng bên trong [10], [32], [60]

1.2.3 Đặc điểm sử dụng vancomycin trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi

 Viêm phổi cộng đồng  Viêm phổi bệnh viện, bao gồm cả viêm phổi thở máy  Viêm màng trong tim (điều trị và dự phòng phẫu thuật)  Viêm màng não

 Nhiễm khuẩn huyết

 Liều dùng:

Liều nạp: Hiện tại không đủ dữ liệu để đưa ra khuyến cáo về liều nạp cho bệnh nhi

dưới 3 tháng tuổi Có thể cân nhắc liều nạp từ các nghiên cứu trên người trưởng thành, nhưng cần thêm nghiên cứu để đưa ra liều phù hợp cho các nhóm trẻ em có độ tuổi khác nhau [95] Nghiên cứu của Whei Zhao về sử dụng vancomycin trên trẻ sơ sinh gợi ý cần sử dụng liều nạp ở trẻ sơ sinh, đặc biệt là trẻ thiếu tháng vì nhóm này cần 30-50 giờ để

đạt nồng độ điều trị trong máu [111]

Liều duy trì: Theo hướng dẫn đồng thuận năm 2020 về giám sát nồng độ

vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn nặng do MRSA, liều khuyến cáo của vancomycin để đạt được AUC 400 mg.h/L (giả định MIC là 1 mg/L) ở trẻ sơ sinh và bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi là từ 10 đến 20 mg/kg cứ sau 8 đến 48 giờ, phụ thuộc vào

tuổi sau kỳ kinh chót (PMA), cân nặng và nồng độ creatinin huyết thanh [95]

1.2.4 Tác dụng không mong muốn

 Hội chứng người đỏ (Red man syndrome – RMS)

Vancomycin gây ra một số loại phản ứng quá mẫn khác nhau Trong đó phản ứng phổ biến nhất là "hội chứng người đỏ" (Red man syndrome - RMS) Các dấu hiệu và triệu chứng bao gồm: đỏ bừng mặt, ban đỏ và ngứa, các triệu chứng thường xuất hiện ở phần trên cơ thể, đặc biệt là vùng cổ và mặt Đau, co thắt lưng và ngực, khó thở, tụt huyết áp cũng có thể xảy ra Hội chứng người đỏ hiếm khi đe dọa đến tính mạng Đây là một phản ứng ảnh hưởng bởi cách tiêm truyền vancomycin, bao gồm: truyền tốc độ cao (> 10 mg/ml); thời gian truyền ngắn (< 1 giờ) hoặc nồng độ pha truyền lớn (> 5 mg/mL) [51] Cơ chế gây hội chứng người đỏ được xác định là phản ứng giả dị ứng với các dấu hiệu và triệu chứng giống với dị ứng thuốc Các nghiên cứu trên động vật và trên người cho thấy vancomycin trực tiếp kích hoạt các tế bào mast, dẫn đến giải phóng các chất trung gian vận mạch như histamin Lượng histamin được giải phóng ra có tương quan với liều lượng và tốc độ truyền vancomycin [100], [110]

Phản ứng có thể cải thiện khi giảm tốc độ truyền và dùng thuốc kháng histamin Để giảm thiểu nguy cơ xảy ra hội chứng người đỏ cần truyền chậm: 500 mg trong ít nhất 60 phút (không quá 10 mg/phút) [2] [43]

 Độc tính trên thận:

Độc tính trên thận do vancomycin đã được ghi nhận từ khi thuốc mới bắt đầu được sử dụng trên lâm sàng Vancomycin thải trừ chủ yếu ở dạng còn hoạt tính qua thận, vì vậy suy giảm chức năng thận do bất kỳ nguyên nhân nào đều sẽ dẫn đến tăng nồng độ vancomycin trong máu và gây độc thận Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra các yếu tố có liên quan đến tăng nguy cơ độc tính thận gồm: nồng độ đáy (Ctrough) > 15 μg/mL, dùng đồng thời với các thuốc gây độc cho thận như aminoglycosid, furosemid, thời gian điều trị kéo dài, suy giảm chức năng thận và bệnh nhi điều trị tại đơn vị hồi sức tích cực [43], [109] Mối liên hệ giữa độc tính trên thận và sử dụng vancomycin ở trẻ sơ sinh chưa được xác định rõ ràng, các trường hợp liên quan đến độc tính trên thận thường được báo cáo khi trẻ sơ sinh, trẻ em dùng đồng thời các thuốc gây độc thận khác [109]

1.3 Tổng quan về giám sát nồng độ vancomycin trong máu

1.3.1 Khái niệm giám sát nồng độ trong máu

Giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) là một trong những khái niệm cá thể hoá liều dùng đầu tiên được áp dụng trong thực hành lâm sàng, là hoạt động đo lường nồng độ của một loại thuốc cụ thể trong các khoảng thời gian được chỉ định nhằm duy trì nồng độ trong máu của bệnh nhân trong một ngưỡng nhất định, từ đó giúp tối ưu hóa chế độ liều cho từng cá thể người bệnh [45] TDM được khuyến cáo sử dụng trong trường hợp thuốc có phạm vi điều trị hẹp, có mối tương quan giữa nồng độ thuốc trong máu với tác dụng dược lý hoặc độc tính của thuốc, có hiệu quả điều trị khó theo dõi đánh giá dựa trên các dấu hiệu lâm sàng, có sự biến thiên lớn giữa các cá thể [31], [43] Như vậy, TDM có vai trò quan trọng trong việc tối đa hiệu quả và tối thiểu độc tính của thuốc trong quá trình cá thể hóa điều trị cho từng bệnh nhân

Hiện nay, TDM được áp dụng cho rất nhiều các loại thuốc, trong đó có các loại kháng sinh Điều này là vô cùng cần thiết khi mức độ đề kháng kháng sinh ngày càng gia tăng trong khi rất ít kháng sinh mới được phát triển Vì vậy, việc tối ưu hóa sử dụng các kháng sinh cũ để bảo đảm hiệu lực điều trị các bệnh nhiễm trùng thông qua TDM là một giải pháp đang được nhiều cơ sở y tế trên thế giới và Việt Nam áp dụng [38]

1.3.2 Thông số PK/PD dự đoán hiệu quả điều trị của vancomycin

Có nhiều thông số PK/PD đã được đề xuất để dự đoán hiệu quả của vancomycin bao gồm: thời gian nồng độ thuốc duy trì trên MIC (T>MIC); tỷ số giữa diện tích dưới đường cong theo thời gian và MIC (AUC24/MIC); tỷ số giữa nồng độ tối đa trong máu (Cmax) và MIC (Cmax/MIC) Dựa vào kết quả của nhiều nghiên cứu trên mô hình động vật và một số nghiên cứu trên người, thông số PK/PD dự đoán hiệu quả của vancomycin là AUC24/MIC Nghiên cứu in vitro của Ebert và cộng sự trên mô hình thực nghiệm chuột

có giảm bạch cầu trung tính được gây nhiễm khuẩn bắp đùi cho thấy AUC24/MIC là chỉ

số tốt nhất để dự đoán tác dụng của vancomycin trên S.aureus bao gồm cả MSSA và

MRSA [15] Như vậy, vancomycin là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian và thông số PK/PD được khuyến cáo tốt nhất của vancomycin là AUC24/MIC

1.3.3 Các cách tiếp cận TDM vancomycin trong thực hành lâm sàng

Năm 2009, Hướng dẫn đồng thuận của các hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ khuyến cáo sử dụng Ctrough với mục tiêu 15-20 mg/L trong giám sát điều trị vancomycin [96] Đến năm 2020, Hướng dẫn cập nhật đã khuyến cáo theo dõi nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC/MIC thay vì Ctrough vì không còn đủ bằng chứng cũng như dựa trên dữ liệu hiệu quả - độc tính trên thận ở bệnh nhân bị nhiễm trùng nghiêm trọng do MRSA [95]

 Giám sát điều trị vancomycin theo nồng độ đáy (Ctrough)

Để ước tính được giá trị AUC24, cần ít nhất 2 mẫu nồng độ vancomycin và khá phức tạp để tính toán giá trị AUC24 Do đó, theo hướng dẫn đồng thuận năm 2009, nồng độ đáy (Ctrough) được sử dụng để thay thế AUC24/MIC trong giám sát hiệu quả của vancomycin [96]

Trên thế giới, có rất nhiều nghiên cứu bàn luận đến tính tương quan giữa Ctrough và khả năng đạt đích AUC/MIC Một nghiên cứu về mối liên hệ giữa Ctrough của vancomycin và AUC24 trên trẻ sơ sinh (chủ yếu là châu Á) cho thấy Ctrough tối thiểu từ 8-8,9 mg/L có thể đạt AUC24 > 400 ở hơn 90% trẻ sơ sinh nếu MIC vi khuẩn bé hơn 1 Với Ctrough từ 10-14,9 mg/L, AUC24 > 400 đạt được dễ dàng và có một lượng nhỏ vượt quá mức 700 mg.h/L Mức AUC24 từ 700 mg.h/L có thể gây ra độc tính trên thận [42] Nghiên cứu khác của Frymoyer năm 2014 cũng chỉ ra trong điều trị nhiễm trùng do MRSA ở trẻ sơ sinh, theo dõi TDM là cần thiết và Ctrough mục tiêu ∼ 10 mg/L sẽ giúp đạt AUC24 trên 400 mg.h/L [28]

Tuy nhiên, cũng có nhiều nghiên cứu trên trẻ em chứng minh Ctrough không thể thay thế được giá trị AUC24 trong giám sát điều trị vancomycin vì Ctrough có khả năng ước tính AUC24 thấp hơn giá trị thực tế Nghiên cứu của Neely năm 2014 ghi nhận rằng mối tương quan giữa nồng độ đáy và AUC là không chặt chẽ (r2 = 0,409) [84] Đến 2018, tác giả Neely cùng cộng sự tiếp tục công bố nghiên cứu về mối tương quan giữa Ctrough và AUC (ước đoán theo Bayesian), cho thấy chỉ có 19% số bệnh nhân nghiên cứu đạt mục tiêu Ctrough (10-20 mg/L), trong khi có tới 70% số bệnh nhân trong đó đạt mục tiêu AUC/MIC ≥ 400 [83] Một số nghiên cứu khác cũng báo cáo mối tương quan không rõ ràng giữa AUC24 và Ctrough như: nghiên cứu của Ploessl (2015) có r2 = 0,082; nghiên cứu của Hwang (2017) có r2 = 0,232; nghiên cứu của Regen (2019) có r2 = 0,32 [55], [91], [92]

Điều này có thể lý giải như sau: AUC24 đại diện cho lượng thuốc tích lũy trong máu trong 24 giờ, trong khi Ctrough chỉ thể hiện nồng độ thuốc tại thời điểm cuối của khoảng đưa liều Cụ thể, nồng độ đáy đo được sẽ thể hiện mức độ tiếp xúc với thuốc thấp nhất tại một thời điểm, và có thể phản ánh một giá trị AUC cụ thể thấp nhất trong ngày Trong khi đó, giá trị AUC24/MIC là đại diện cho nồng độ trung bình (AUC24 = Ctrung bình x 24) [39]

Hiện nay, theo dõi nồng độ đáy vancomycin với đích 15-20 mg/L không còn được khuyến cáo do không đủ bằng chứng cũng như dựa trên dữ liệu hiệu quả - độc tính trên thận ở bệnh nhân nhiễm trùng nặng do MRSA như hướng dẫn năm 2009 [96] Nồng độ đáy > 15mg/L có thể làm tăng nguy cơ độc tính thận lên 2,5 lần ở trẻ em (OR = 2,51; 95% CI: 1,62-3,89) [35]

 Giám sát TDM vancomycin dựa trên AUC/MIC

Do những mâu thuẫn trong xác định mối tương quan giữa Ctrough và AUC/MIC và nguy cơ tăng độc tính trên thận khi giám sát bằng Ctrough, đồng thuận của các hiệp hội ASHP-IDSA-PIDS-SIDP cập nhật năm 2020 đã khuyến cáo mục tiêu giám sát điều trị vancomycin là AUC/MICBMD đạt 400-600 (với giả thuyết MICBMD = 1 xác định bằng phương pháp canh thang vi pha loãng) [95]

Khác với TDM “truyền thống” thông qua Ctrough, việc giám sát nồng độ vancomycin theo AUC hiện nay sử dụng các cách tiếp cận mới là can thiệp nồng độ mục tiêu (Target Concentration Intervention - TCI) TDM “truyền thống’’ chỉ dừng lại ở việc theo dõi và chấp nhận nồng độ thuốc trong máu đo được là mục tiêu điều trị (miễn là nằm trong phạm vi khuyến cáo) mà không tính đến các đặc điểm của người bệnh Can thiệp nồng độ mục tiêu (TCI) là cách tiếp cận rộng hơn khi đề cập đến tối ưu hoá liều dùng theo cá thể người bệnh dựa vào nồng độ thuốc trong máu, sử dụng các dữ liệu liên quan đến đặc điểm bệnh nhân, tiền sử dùng thuốc cũng như các giá trị xét nghiệm của người bệnh Trong cách tiếp cận TCI, nguyên lý PK/PD được ứng dụng để ước tính các thông số dược động học cá thể (CL, Vd), từ đó đề xuất chế độ liều phù hợp để đạt được mục tiêu điều trị [85]

Hướng dẫn cập nhật của ASHP-IDSA-PIDS-SIDP năm 2020 khuyến cáo việc ước tính giá trị AUC có thể thực hiện theo một trong hai cách sau [95]:

 Phương pháp tính AUC bằng phương trình dược động học bậc 1:

Cách triển khai: Thu thập 2 mẫu máu tại trạng thái cân bằng, sau pha phân bố: Cpeak lấy ở thời điểm 1-2 giờ sau khi kết thúc truyền và Ctrough lấy cuối khoảng đưa liều (ngay trước khi đưa liều tiếp theo) Hai nồng độ này không bắt buộc nhưng khuyến khích lấy cùng khoảng đưa liều, sau đó dùng các công thức dược động học bậc 1 để tính AUC

Nếu kết quả AUC không trong khoảng mục tiêu 400-600, việc chỉnh liều dựa vào nguyên

tắc:

Liều mới = Liều hiện tại x AUC mục tiêu/AUC tính được Thời điểm đế lấy mẫu định lượng vancomycin thường trong khoảng từ 24-48 giờ sau khi bắt đầu dùng thuốc và thời điểm để hiệu chỉnh liều cho vancomyin sẽ muộn hơn Vì vậy, để hiệu chỉnh liều sớm hơn (trong vòng 24 giờ đầu) có thể lấy 2 mẫu nồng độ sau khi sử dụng liều đầu tiên (liều nạp hoặc liều duy trì đầu tiên) Từ kết quả của 2 mẫu nồng độ sẽ tính toán các thông số PK của bệnh nhân, sau đó ước tính khả năng đạt đích mục tiêu PK/PD và hiệu chỉnh liều nếu cần thiết

 Ưu điểm: Đây là cách tiếp cận đơn giản và các thông số dược động học (PK) đều

được tính toán và là đây thông số của cá thể bệnh nhân

 Nhược điểm: AUC24 tính toán được bằng phương pháp này có thể không chính

xác nếu chức năng thận của bệnh nhân bị thay đổi sau khi lấy mẫu  Phương pháp tính AUC bằng ước đoán Bayesian:

Phương pháp Bayesian cần sự hỗ trợ của các phần mềm tính toán chuyên dụng để hiệu chỉnh liều dùng, ví dụ điển hình là phần mềm định liều chính xác theo mô hình (Model Informed Precision Dosing - MIPD) MIPD dựa vào mô hình quần thể, bao gồm: (1) mô hình cấu trúc dược động học điển hình trong một quần thể (thường là quần thể bệnh nhân tương ứng); (2) một mô hình con (submodel) của các hiệp biến (covariate) nhằm xác định mối quan hệ giữa các tham số dược động học và các thông số cụ thể của từng bệnh nhân, như trọng lượng cơ thể, tuổi, các chỉ dấu biểu thị chức năng cơ quan hoặc thuốc dùng kèm; và (3) một công thức toán học biểu diễn sự biến thiên giữa các cá thể/ biến thiên các tham số dược động học của cá thể, hoặc sự biến thiên số dư của các nồng độ quan sát xung quanh nồng độ dự đoán của từng cá thể từ mô hình tương quan nồng độ thuốc – thời gian Mô hình này có thể được sử dụng trước khi dùng liều đầu tiên để dự đoán phác đồ điều trị ban đầu giúp tối đa khả năng đạt đích mục tiêu PK/PD, giảm thiểu độc tính Việc lựa chọn một mô hình phù hợp đại diện cho đặc điểm của bệnh nhân là yếu tố quan trọng trong dược lý điều trị của kháng sinh [54], [108]

Hình 1.1 Tiếp cận Bayesian trong cá thể hóa liều điều trị

Cách thực hiện: Thu thập 1 hoặc 2 nồng độ vancomycin (ít nhất 1 nồng độ đáy) để ước tính AUC bằng tiếp cận Bayesian Việc ước tính AUC thông qua phần mềm MIPD bằng 2 điểm nồng độ được ưu tiên do có thể cho kết quả chính xác hơn [84]

 Ưu điểm: Ứng dụng phần mềm sử dụng tiếp cận Bayesian để ước tính AUC cho

phép định lượng nồng độ sớm, không cần đợi trạng thái cân bằng Điều này giúp sớm đạt nồng độ điều trị, đặc biệt quan trọng trong các tình trạng nhiễm khuẩn nặng Với đối tượng trẻ em, phương pháp ước đoán AUC bằng Bayesian được khuyến cáo ưu tiên sử dụng để cá thể hóa điều trị do phương pháp này xem xét đến nhiều yếu tố (tuổi, cân nặng, chức năng thận) và cho phép giảm tải gánh nặng liên quan đến việc lấy mẫu máu ở trẻ nhỏ, đặc biệt là trẻ sơ sinh Đặc biệt, các phần mềm hiệu chỉnh liều hiện nay còn tích hợp đa dạng các mô hình popPK cho trẻ dưới 3 tháng tuổi và các phần mềm có thể tự động lựa chọn mô hình phù hợp nhất với quần thể bệnh nhân tại địa phương làm căn cứ hiệu chỉnh liều, giúp quá trình sử dụng trở nên đơn giản, thuận tiện hơn

 Nhược điểm: mô hình Bayesian được xây dựng trên một quần thể nhất định, do đó

có thể không chính xác ở các quần thể bệnh nhân khác hoặc quần thể không tương tự như quần thể được sử dụng trong phương pháp Bayesian Hơn nữa có rất nhiều mô hình Bayesian khác nhau, vì vậy kết quả có thể chính xác với một mô hình Bayesian không đồng nghĩa là tất cả các mô hình khác đều sẽ chính xác [113] Ngoài ra, việc triển khai phần mềm ước đoán liều theo Bayes trên lâm sàng cũng có thể gặp phải một số rào cản như các chi phí liên quan đến sử dụng hoặc phát triển phần mềm, mức độ thuận tiện với người sử dụng, trình độ chuyên môn về dược động học của các nhân viên y tế cũng như mức độ phối hợp của các bác sĩ lâm sàng, điều dưỡng [63], [101]

1.4 Tình hình triển khai hoạt động giám sát điều trị vancomycin trên thế giới và tại Việt Nam

1.4.1 Một số nghiên cứu về TDM vancomycin trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi, trẻ sơ sinh trên thế giới

Tiến hành tổng quan hệ thống các nghiên cứu trên thế giới về mô hình dược động học của vancomycin trên đối tượng bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi, nhóm nghiên cứu ghi

nhận được 19 nghiên cứu được trình bày chi tiết trong Bảng 1.1 Nhóm nghiên cứu nhận

thấy, các nhóm đối tượng bệnh nhân khác nhau ghi nhận kết quả về mô hình cấu trúc, giá trị ước tính các thông số dược động học cũng như biến dự đoán khác nhau

Bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi, bệnh nhi sơ sinh ở các nghiên cứu có đặc điểm đa dạng về tuổi sau kỳ kinh chót (PMA), tuổi sau sinh (PNA), tuổi thai (GA), cân nặng nên cấu trúc mô hình, các giá trị biến dự đoán có sự chênh lệch lớn Mô hình dược động học vancomycin chủ yếu được mô tả bằng mô hình 1 ngăn (16/19 nghiên cứu) và mô hình 2 ngăn (4/19 nghiên cứu) Một số yếu tố có ý nghĩa với độ thanh thải bao gồm: cân nặng,

PMA, GA, chức năng thận (SCr, ClCr) và tình trạng sử dụng một số thuốc như dopamin, ibuprofen,… Yếu tố dự đoán giải thích tốt nhất dao động thể tích phân bố vancomycin là cân nặng Ngoài ra còn có một số yếu tố khác như việc sử dụng spironolacton, thuốc vận mạch

Thể tích phân bố dao động rõ rệt giữa các cá thể trong một nghiên cứu cũng như giữa các nghiên cứu khác nhau Đối với mô hình 1 ngăn, Vd dao động từ 0,43-0,864 L/kg giữa các nghiên cứu và giữa các cá thể trong một mô hình dao động từ 10,9% đến 54% Đối với mô hình 2 ngăn, thể tích ngăn trung tâm (Vc) từ 0,37-0,764 L/kg, độ thanh thải giữa ngăn trung tâm và ngoại vi (Q) từ 0,0186-0,033 L/kg/h và thể tích ngăn ngoại vi (Vp) từ 0,265-0,793 L/kg Độ thanh thải CL dao động từ 0,029-2,34 L/kg/h và dao động giữa các cá thể trong mô hình 1 ngăn là 4%-40,1% và mô hình 2 ngăn là 10,3%-40,6%

Bảng 1.1 Tóm tắt các nghiên cứu dược động học vancomycin trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi, bệnh nhi sơ sinh

Tác giả (năm) tượng Đối

Cỡ mẫu

Số mẫu GA, PMA, PNA

Cân nặng

(kg)

Yếu tố ảnh hưởng Các thông số

(biến thiên cá thể)

Cấu trúc mô

hình

1 Seay (1994) [97]

Trẻ sơ sinh 192 520

GA = 29,5 ± 5,1 PNA = 16,5 ± 19,6

1,49 ± 1,05

CL: cân nặng, dopamin, GA

Vd: cân nặng

2 ngăn: CL = 0,059 (40,6%)

Vp = 0,44 (54,1%) Vc = 0,764 (16,8%)

Q = 0,0313

1 ngăn: Vd = 0,496

CL = 0.0626

1 ngăn 2 ngăn

2 Grimsley

(1999) [44]

Trẻ dưới 3 tháng

tuổi

59 347 GA = 29 (25-41)

PNA = 19 (2-76)

1,52 (0,57-4,23)

CL: cân nặng, CrCl Vd: cân nặng

CL = 2,34 (22%) Vd = 0,44 (18%) 1 ngăn 3 de Hoog

(2000) [31]

Trẻ sơ sinh 108 216

GA = 28,9 (29-41) PNA = 14 (3-27)

1,05 (0,51-4,41)

CL: cân nặng Vd: cân nặng

CL = 0,057 (31%) Vd = 0,43 (25%) 1 ngăn 4

Capparelli (2001)

[21]

Trẻ sơ sinh, trẻ

dưới 2 tuổi

374 1103 GA = 33,5 (28-40)

PNA = 27 (15-74)

2.0 3,6)

(1,0-CL: cân nặng, PNA, GA, Scr

Vd: cân nặng

CL = 0,066 (32%) Vp = 0,793 (16%)

Vc = 0,37 Q = 0,0186

2 ngăn

5 Kimura (2004)

[61]

Trẻ sơ sinh 19

PNA = 3-71 GA = 24,1-41,3

5,20

0,71-CL: cân nặng, Scr Vd: cân nặng

CL = 0,0323/0,25 (22,9%) Vd = 0,66 (20,8%)

1 ngăn 6

Anderson (2007)

[14]

Trẻ sinh non 214 604

PMA = 30,4 (24-34) PNA = 11,9

(1-27)

1,3 (0,42-

2,6)

CL: cân nặng, PMA, chức năng thận, áp lực thông khí dương Vd: cân nặng, sử dụng thuốc vận

mạch

CL = 0,031 (18,6%) Vd = 0,557 (19,4%) 1 ngăn

Tác giả (năm) tượng Đối

Cỡ mẫu

Số mẫu GA, PMA, PNA

Cân nặng

(kg)

Yếu tố ảnh hưởng Các thông số

(biến thiên cá thể)

Cấu trúc mô

hình

7 Lo (2010)

[70]

Trẻ sinh non 116 835

PNA = 6,6 ± 1,6 GA = 27,5 ± 1,1

0,97 ± 0,09

Cl: cân nặng, PMA, SGA Vd: cân nặng

CL = 0,0426 (20,5%) Vd = 0,523 (12,6%)

1 ngăn 8

Minana

Marques-(2010) [71]

Trẻ sơ

PMA = 34,6 ± 5,3 GA = 32,2 ± 5,0

1,7 ± 0,8

CL: cân nặng, PMA, amoxicillin/a.clavulanic Vd: cân nặng, spironolacton

CL = 0,066 (35,6%) Vd = 0,572 (19,3%) 1 ngăn

9 Oudin 2011

[89]

Trẻ sơ sinh, trẻ

em

68 151

PMA = 32,7 ± 5,3 GA = 21,6 (4-169) PNA = 29,5 (32-

41)

1,5 ± 1,0

CL: cân nặng, SCr Vd: cân nặng

CL = 1,17 (23%) Vd = 0,864 (47%) 1 ngăn 10

Mehrotra 2012

[76]

Trẻ sơ sinh 134 267

PMA = 36,5 ± 5,2 GA = 32,7 ± 5,7 PNA = 26,8 ± 24,3

2,5 ± 1,1

CL: cân nặng, PMA, SCr Vd: cân nặng

CL = 0,072 (25,3%) Vd = 0,68 (21,8%) 1 ngăn 11 Zhao

2013 [111]

Trẻ sơ sinh 116 207

PMA = 32.7 (24,4-49,4) PNA = 17 (1-120)

1,42 (0,46-

5,68)

CL: cân nặng lúc sinh, PNA, SCr

Vd: cân nặng

CL = 0,0403 (40,1%) Vd = 0,558 (17,9%)

1 ngăn

12 De Cock

2014 [29]

Trẻ sơ sinh đẻ non

273 689 PNA = 14 (1-28)

GA = 29 (23-34)

1,14 (0,3-2,55)

CL: cân nặng lúc sinh, PNA, sử

dụng ibuprofen Vd: cân nặng

CL = 0,033 (10,3%) Vc = 0,528

Vp = Vc Q = CL

2 ngăn

13 Frymoyer

2014 [38]

Trẻ sơ sinh 249 1702

PMA = 39 (24-54)

2,9 (0,5-6,3)

CL: cân nặng, PMA, Scr Vd: cân nặng

CL = 0,119 (21,6%) Vd = 0,603 (10,9%) 1 ngăn

Tác giả (năm) tượng Đối

Cỡ mẫu

Số mẫu GA, PMA, PNA

Cân nặng

(kg)

Yếu tố ảnh hưởng Các thông số

(biến thiên cá thể)

Cấu trúc mô

hình

14 Jacqz-Aigrain

2019 [56]

Trẻ dưới 3 tháng

tuổi

1631 4894 PMA = 32

(23-52)

1,4 (0,4-11,4)

CL: cân nặng, PMA, Scr Vd: cân nặng

CL = 0,050 (18,2%) Vc = 0,539 (17,5%)

Vp = 0,265 (102,5%) Q = 0,022

2 ngăn

15 Germovsek

2019 [40]

Trẻ sơ sinh, trẻ

em

54 183

PMA = 33 (23,7-64,2) GA = 29 (23,7-41,9)

Vd: cân nặng

CL = 0,0814 (12,5%) Vd = 0,561 (40,1%)

1 ngăn

16 Frymoyer

2019 [39]

Trẻ sơ sinh 492 1702

PNA = 19 (10-42) GA = 34 (27-39)

2,9 (1,6-3,7)

CL: cân nặng, PMA, Scr Vd: cân nặng

CL = 0,119 Vd = 0,603 1 ngăn 17

Dao 2020 [27]

Trẻ sơ sinh 405 1831

PNA = 12,3 (5-14) GA = 29 (26,7-34,9)

1,05 (0,79-

2,17)

CL: cân nặng, PMA, Scr Vd: cân nặng

CL = 0,244 (22,6%) Vd = 0,571 1 ngăn 18

Mulubwa 2020

[80]

Trẻ sơ

PNA =14 (3-58) GA = 31 (23-34)

1,48 (0,93-

2,62)

CL: cân nặng Vd: cân nặng

CL = 0,069 (4%) Vd = 0,597 (54%) 1 ngăn 19

Lee 2021 [66]

Trẻ sơ sinh 207 900

PNA = 2,3 (0-16,4) GA = 31,5 (23,3-41,5)

1,5 (0,5-5,4)

CL: cân nặng, PMA, ClCr Vd: cân nặng

CL = 0,029 (12,3%) Vd = 0,651 (26%) 1 ngăn

1.4.2 Tình hình triển khai hoạt động giám sát điều trị vancomycin trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi tại Việt Nam

Hướng dẫn về quản lý sử dụng kháng sinh năm 2020 của Bộ Y tế khuyến khích các cơ sở có điều kiện triển khai giám sát điều trị thông qua định lượng nồng độ thuốc trong máu (TDM) với một số nhóm kháng sinh như aminoglycosid và glycopeptid, tuy nhiên chưa có hướng dẫn cụ thể cho thực hành TDM Hiện nay, nhiều bệnh viện đã xây dựng quy trình TDM trên trẻ em (bao gồm bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi, trẻ sơ sinh) như Bệnh viện Bạch Mai, bệnh viên Nhi Trung Ương, Bệnh viện Xanh Pôn, Bệnh viện Nhi Thanh Hóa,… Theo hiểu biết của nhóm nghiên cứu, hiện các công bố, nghiên cứu trên trẻ dưới 3 tháng tuổi tại Việt Nam vẫn còn khá hạn chế Nguyên nhân do bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi có chức năng thận chưa ổn định, các thông số dược động học dao động mạnh giữa các cá thể; ngoài ra, việc lấy mẫu máu trên bệnh nhi cũng gặp nhiều khó khăn, đặc biệt trên bệnh nhi nhẹ cân, sinh non Vì vậy, việc thực hiện các nghiên cứu về tối ưu hóa sử dụng vancomycin, xây dựng chế độ liều phù hợp với đặc điểm bệnh nhân dưới 3 tháng tuổi là vô cùng quan trọng

Bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc là bệnh viện đầu ngành nhi khoa thuộc Sở y tế Vĩnh Phúc Bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi, sơ sinh điều trị nội trú của bệnh viện có bệnh lý phức tạp, đa phần là bệnh nhân sinh non thiếu tháng, có nhiều bệnh mắc kèm nghiêm trọng như suy hô hấp, nhiễm khuẩn sơ sinh,… Hiện nay hoạt động dược lâm sàng về hội chẩn sử dụng vancomycin tại bệnh viện chưa được thực hiện thường quy vì những khó khăn về mặt nhân lực, chưa có quy trình, căn cứ để tối ưu chế độ liều phù hợp cho nhóm đối tượng này Đối với một kháng sinh có khoảng điều trị hẹp như vancomycin, những khác biệt về dược động học trên bệnh nhi do sự thay đổi kích thước cơ thể cũng như mức độ hoàn thiện của các cơ quan khiến cho việc sử dụng thuốc trở nên khó khăn hơn Hoạt động TDM cũng nhận được sự ủng hộ từ ban lãnh đạo bệnh viện và các bác sĩ, với kỳ vọng sẽ xây dựng được căn cứ khoa học cho việc hiệu chỉnh liều, đặc biệt trên nhóm bệnh nhi đa bệnh lý, diễn biến lâm sàng phức tạp, có sự không tương đồng giữa diễn biến lâm sàng và kết quả vi sinh Vì vậy, xây dựng quy trình hướng dẫn TDM vancomycin trên nhóm đối tượng đặc biệt như bệnh nhi và áp dụng trong thực hành lâm sàng là vô cùng cấp thiết nhằm thúc đẩy hoạt động dược lâm sàng, sử dụng thuốc hợp lý tại bệnh viện

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Mục tiêu 1: Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi trước khi tiến hành xây dựng quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu tại Bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc

 Tiêu chuẩn lựa chọn:

Bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi, điều trị nội trú tại bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc từ

tháng 01/2022 đến tháng 12/2023 có chỉ định sử dụng vancomycin

 Tiêu chuẩn loại trừ:

Bệnh nhi sử dụng vancomycin dưới một ngày và bệnh nhi không tìm thấy hồ sơ

bệnh án lưu trữ 2.1.2 Mục tiêu 2: Xây dựng và kết quả bước đầu áp dụng quy trình thao tác chuẩn (SOP) về giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi tại bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc

2.1.2.1 Nội dung 1: Xây dựng quy trình thao tác chuẩn (SOP) về giám sát nồng độ

vancomycin trong máu trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi tại bệnh viện  Các cơ sở dữ liệu tra cứu:

 Hướng dẫn đồng thuận cập nhật 2020 về theo dõi điều trị vancomycin cho nhiễm khuẩn nghiêm trọng do tụ cầu vàng kháng methicillin của các Hiệp hội ASHP-PIDS-SIDP-IDSA; Cập nhật năm 2020 của Bộ phận Giám sát nồng độ thuốc trong máu, Hiệp hội Dược lý Trung Quốc; Cập nhật đồng thuận năm 2020 của Hiệp hội Hóa trị Nhật Bản và Hiệp hội Giám sát nồng độ thuốc trong máu Nhật Bản [52], [77], [98]

 Các quy trình TDM vancomycin tại một số bệnh viện trong nước: Bệnh viện Nhi Trung Ương, Bệnh viện Xanh Pôn

 Các quy trình TDM vancomycin, hướng dẫn sử dụng vancomycin tại một số bệnh viện trên thế giới: Bệnh viện Nhi Sydney, Úc (2024); Bệnh viện sức khỏe trẻ em Queensland, Úc (2023); Bệnh viện đại học Bắc Carolina – UNC, Hoa Kỳ (2023); Bệnh viện đại học California San Francisco – UCFS, Hoa Kỳ (2021); Bệnh viện đại học Wisconsin, Hoa Kỳ (2019), Bệnh viện HSHS St’John, Hoa Kỳ (2017); Bệnh viện đa

khoa Singapore (Phụ lục III)

 Tờ hướng dẫn sử dụng thuốc Voxin 500mg và 1g của Cơ quan Quản lý Thuốc và các Sản phẩm Chăm sóc Sức khỏe MHRA của Anh [114]

 Cơ sở dữ liệu Pubmed

 Nhóm chăm sóc đa ngành

Bao gồm: bác sĩ lâm sàng và điều dưỡng đại diện khoa lâm sàng có sử dụng vancomycin, trưởng khoa vi sinh, trưởng khoa xét nghiệm, dược sĩ lâm sàng tại khoa Dược được phân công phụ trách hỗ trợ TDM, 02 giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng - Trường Đại học Dược Hà Nội cùng nghiên cứu viên

2.1.2.2 Nội dung 2: Kết quả bước đầu áp dụng quy trình trên bệnh nhi dưới 3 tháng

tuổi tại bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc  Tiêu chuẩn lựa chọn:

Bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi, điều trị nội trú tại khoa Sơ sinh bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc từ tháng 12/2023 đến cuối tháng 5/2024 sử dụng vancomycin đường tiêm tĩnh mạch ít nhất một ngày và được chỉ định TDM

 Tiêu chuẩn loại trừ:

Bệnh nhi sử dụng vancomycin dưới 1 ngày

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Mục tiêu 1: Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi trước khi tiến hành xây dựng quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu tại Bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc

 Thiết kế nghiên cứu:

Nghiên cứu mô tả dựa trên hồi cứu hồ sơ bệnh án giấy và bệnh án điện tử của bệnh nhi sử dụng vancomycin thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ của nghiên cứu

 Cỡ mẫu và phương pháp lấy mẫu nghiên cứu:

 Cỡ mẫu: Tiến hành khảo sát pilot số lượng bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi sử dụng

vancomycin trong tháng 9 năm 2023 và xác định được 6 bệnh nhân/tháng Do đó, nhóm nghiên cứu tiến hành lấy toàn bộ các bệnh nhân trong 2 năm (từ tháng 1/2022 đến tháng 12/2023) thoả mãn tiêu chuẩn nghiên cứu Số bệnh nhân thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa

chọn và tiêu chuẩn loại trừ được đưa vào mẫu nghiên cứu là 101 bệnh nhân

 Phương pháp lấy mẫu: Từ cơ sở dữ liệu sử dụng thuốc của khoa Dược, lập danh

sách bệnh nhân được chỉ định vancomycin dưới 3 tháng tuổi từ tháng 1/2022 đến tháng 12/2023 Từ mã bệnh án của bệnh nhân, tiến hành thu thập 116 bệnh án và loại bỏ các bệnh nhân sử dụng vancomycin dưới 1 ngày, bệnh nhân không tìm được bệnh án Thông tin về bệnh nhi, đặc điểm sử dụng vancomycin được ghi nhận thông qua hồ sơ bệnh án thu thập được, trao đổi với dược sĩ lâm sàng, bác sĩ hoặc điều dưỡng liên quan để làm

rõ thông tin khi cần thiết Dữ liệu được nhập trực tiếp vào máy tính theo mẫu (Phụ lục

II) và xử lý thống kê theo các tiêu chí xác định trước

 Quy trình nghiên cứu:

Quy trình thu thập bệnh nhân nghiên cứu được mô tả trong Hình 2.1 dưới đây:

Hình 2.1 Quy trình thu thập số liệu đưa vào nghiên cứu

 Các chỉ tiêu nghiên cứu trong mục tiêu 1:

 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu: Tuổi sau sinh, tuổi thai,

giới tính, cân nặng, khoa điều trị, các can thiệp, thời gian điều trị, tình trạng ra viện  Đặc điểm vi sinh:

+ Đặc điểm nuôi cấy vi sinh: Tỷ lệ bệnh nhân được xét nghiệm vi sinh, tổng số

xét nghiệm được thực hiện, số xét nghiệm trung bình trên một bệnh nhân, tỷ lệ bệnh nhân phân lập được vi khuẩn, các loại xét nghiệm, các mẫu bệnh phẩm

+ Đặc điểm kết quả vi sinh: Tỷ lệ bệnh phẩm dương tính, phân bố kết quả phân

lập nuôi cấy vi khuẩn, phân bố MIC với vancomycin (nếu có)  Đặc điểm sử dụng vancomycin:

+ Đặc điểm chỉ định: Tỷ lệ chỉ định vancomycin cho từng nhiễm khuẩn, tỷ lệ

chỉ định vancomycin cho nhiều hơn một nhiễm khuẩn, tỷ lệ chỉ định vancomycin theo kinh nghiệm, tỷ lệ chỉ định vancomycin theo kết quả vi sinh, tỷ lệ chỉ định phác đồ (đơn độc, phối hợp), kháng sinh dùng đồng thời, các kháng sinh chuyển đổi

+ Đặc điểm chế độ liều: Thời gian sử dụng vancomycin (ngày), liều duy trì ban

đầu (mg/kg/lần), tỷ lệ bệnh nhân thay đổi liều trong quá trình điều trị, khoảng đưa liều

+ Đặc điểm cách dùng: Đường dùng, dung môi pha truyền khi bắt đầu dùng

vancomycin, nồng độ pha truyền khi bắt đầu dùng vancomycin, thời gian truyền khi bắt đầu dùng vancomycin, tốc độ tiêm truyền khi bắt đầu dùng vancomycin, tỷ lệ bệnh nhân được thay đổi cách dùng

 Đặc điểm về tác dụng không mong muốn:

+ Đặc điểm biến cố bất lợi liên quan đến vancomycin: Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến

cố bất lợi liên quan đến vancomycin, tỷ lệ bệnh nhân gặp hội chứng người đỏ, tỷ lệ bệnh nhân gặp suy thận cấp, mức độ độc tính

+ Đặc điểm thuốc dùng kèm tăng nguy cơ gây độc tính trên thận trong thời gian

điều trị vancomycin đối với 7 thuốc/nhóm thuốc dùng kèm bao gồm: aminoglycosid (gentamicin/amikacin), furosemid, thuốc vận mạch (adrenalin/noradrenalin/ dopamin/dobutamin)

+ Đặc điểm theo dõi độc tính trên thận: Tỷ lệ bệnh nhân được đánh giá creatinin

huyết thanh nền, nồng độ creatinin nền, tỷ lệ bệnh nhân được đánh giá lại creatinin huyết thanh, nồng độ creatinin đánh giá lại

2.2.2 Mục tiêu 2: Xây dựng và kết quả bước đầu áp dụng quy trình thao tác chuẩn (SOP) về giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi tại bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc

2.2.2.1 Nội dung 1: Xây dựng quy trình thao tác chuẩn (SOP) về giám sát nồng độ

vancomycin trong máu trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi tại bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc  Quy trình nghiên cứu:

Nhóm nghiên cứu tiến hành quy trình gồm các bước sau đây:

Bước 1: Xây dựng bản thảo quy trình dựa trên tổng quan y văn và xác định các vấn

đề cần thảo luận để hoàn thiện quy trình, bao gồm các bước sau:

Bước 1.1: Xác định các nội dung chính của quy trình TDM:

 7 nội dung chính trong bản thảo quy trình TDM vancomycin bao gồm: 1 Các trường hợp cần TDM vancomycin; 2 Đặc điểm đường dùng vancomycin tĩnh mạch tại bệnh viện; 3 Phương pháp giám sát nồng độ vancomycin trong máu; 4 Mục tiêu điều trị đảm bảo an toàn và hiệu quả; 5 Chế độ liều ban đầu; 6 Nội dung giám sát nồng độ vancomycin trong máu; 7 Lựa chọn mô hình, phần mềm hỗ trợ hiệu chỉnh liều

 Xây dựng câu hỏi PICO để phục vụ tra cứu, tìm kiếm thông tin

Bước 1.2: Tra cứu thông tin trên các nguồn thông tin cấp 1 và thông tin cấp 3

Sau khi xây dựng các câu hỏi PICO, nghiên cứu viên thực hiện tổng hợp thông tin từ cả 2 nguồn thông tin cấp 1 và cấp 3 đã nêu trên theo thứ tự:

 Đối với từng câu hỏi, nghiên cứu viên tổng hợp các thông tin liên quan được đề cập trong 2 hướng dẫn quốc tế có thông tin về TDM cho đối tượng trẻ sơ sinh

 Với những câu hỏi có sự khác biệt về thông tin giữa 2 tài liệu hoặc thiếu thông tin cập nhật hoặc cần khai thác thêm thông tin, nghiên cứu viên thực hiện tra cứu trên cơ sở dữ liệu Pubmed theo khung câu hỏi PICO sau đây:

Bảng 2.1 Mô hình khung câu hỏi PICO

Bước 1.3: Tổng hợp các thông tin tìm kiếm và xác định các vấn đề cần thảo luận

nhóm  Tổng hợp các thông tin từ các dữ liệu đã tra cứu được ở trên thông qua tổng quan y văn các tài liệu cấp 1 và cấp 3

 Xác định thực trạng đang diễn ra tại bệnh viện để từ đó xác định các vấn đề cần thảo luận, làm rõ trong buổi làm việc với nhóm đa ngành

Các bước trên được trình bày tóm tắt trong Hình 2.2 sau đây:

Hình 2.2 Quy trình tìm kiếm thông tin xây dựng bản thảo TDM

Bước 2: Thảo luận nhóm tập trung, chỉnh sửa quy trình

Bước 2.1: Thảo luận nhóm tập trung

 Thảo luận nhóm từng vấn đề đã xác định ở phần 1 tại hội trường khoa dược gồm: bác sĩ và điều dưỡng đại diện khoa, trưởng khoa xét nghiệm, trưởng khoa vi sinh, dược sĩ lâm sàng tại khoa Dược, giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng - Trường Đại học Dược

Hà Nội, nghiên cứu viên

 Ý kiến và kết luận của buổi thảo luận nhóm được nhóm nghiên cứu ghi nhận lại

nhằm chỉnh sửa bản thảo quy trình Bước 2.2: Chỉnh sửa quy trình và xin ý kiến về việc triển khai quy trình TDM

vancomycin dựa trên thực tế lâm sàng của khoa điều trị  Chỉnh sửa, hoàn thiện quy trình theo biên bản thảo luận ở trên  Lấy ý kiến thực tế lâm sàng tại khoa điều trị về việc triển khai quy trình TDM vancomycin đã xây dựng

Bước 3: Hoàn thiện quy trình và trình hội đồng Khoa học bệnh viện thông qua để

triển khai thí điểm tại bệnh viện  Từ kết quả buổi thảo luận nhóm và các buổi lấy ý kiến tại khoa điều trị, nhóm

nghiên cứu chỉnh sửa và hoàn thiện quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu

 Xin phê duyệt bởi Hội đồng khoa học của Bệnh viện để đưa vào triển khai thí

điểm (Phụ lục I)

 Các chỉ tiêu nghiên cứu của nội dung 1 của mục tiêu 2:

 Xây dựng bản thảo quy trình TDM, bao gồm: Đối tượng thực hiện TDM

vancomycin, đường dùng vancomycin tĩnh mạch tại bệnh viện, lựa chọn phương pháp TDM vancomycin (TDM dựa trên AUC, dựa trên Ctrough), lựa chọn mục tiêu điều trị đảm bảo an toàn, hiệu quả (đích AUC/MIC), xây dựng chế độ liều ban đầu (liều nạp, liều duy trì), xây dựng nội dung giám sát nồng độ vancomycin trong máu: phương pháp tiếp cận (dược động học bậc 1, ước tính Bayesian), lựa chọn mô hình dược động học quần thể và phần mềm hỗ trợ hiệu chỉnh liều

 Thảo luận nhóm các nội dung, bao gồm: Lựa chọn đường dùng để xây dựng

quy trình TDM cho trẻ dưới 3 tháng tuổi, lựa chọn phương pháp TDM vancomycin, xác định mục tiêu điều trị AUC24/MIC, chế độ liều ban đầu, lựa chọn phương pháp ước tính AUC, lựa chọn mô hình dược động học và phần mềm hỗ trợ chỉnh liều, quy trình phối hợp làm việc liên khoa

2.2.2.2 Nội dung 2: Kết quả bước đầu áp dụng quy trình trên bệnh nhi dưới 3 tháng

tuổi tại bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc  Thiết kế nghiên cứu:

Nghiên cứu được thiết kế tiến cứu, mô tả đặc điểm TDM và phân tích can thiệp dược lâm sàng trong khoảng thời gian từ tháng 12/2023 đến tháng 5/2024 trên bệnh nhân dưới 3 tháng tuổi thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ

 Quy trình nghiên cứu:

 Quy trình TDM tại bệnh viện gồm các bước sau:

+ Triển khai thí điểm hoạt động TDM vancomycin tại khoa sơ sinh, bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc theo quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu và hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân nhi/sơ sinh đã được Hội đồng Khoa học bệnh viện thông qua Hoạt

động TDM với sự tham gia của nhóm đa ngành được mô tả cụ thể trong sơ đồ Hình 2.3

+ Quá trình TDM vancomycin theo đích AUC24 ở trạng thái cân bằng được tiến hành Uớc tính AUC24 theo phương pháp Bayesian với công cụ sử dụng là phần mềm PrecisePK Bản quyền sử dụng được hỗ trợ thông qua sự hợp tác giữa CEO phần mềm PrecisePK, trường Đại học California San Diego Hoa Kỳ và trường Đại học Dược Hà Nội

Hình 2.3 Quy trình TDM tại bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc

 Phương pháp lấy mẫu:

Sau khi xác định được bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ ở mục 2.1.2, bác sĩ và/hoặc dược sĩ giải thích về quy trình thực hiện TDM với người

nhà và xin ý kiến về việc cho bệnh nhân tham gia nghiên cứu Sau khi người nhà đồng

ý cho trẻ thực hiện TDM, bệnh nhân sẽ được áp dụng quy trình ở Hình 2.3

 Phương pháp thu thập số liệu:

+ Thông tin bệnh nhân và thông tin mẫu dược động học được thu thập hằng ngày

theo “Mẫu phiếu định lượng nồng độ vancomycin trong máu” (Phụ lục I) và bệnh án

điện tử, kết hợp trao đổi thông tin với dược sĩ lâm sàng, bác sĩ, điều dưỡng liên quan khi

cần, đưa vào mẫu thu thập thông tin trên máy tính (Phụ lục II) Quy trình TDM vancomycin theo AUC áp dụng trong nghiên cứu được trình bày ở Phụ lục I

+ Các can thiệp của dược sĩ lâm sàng thực hiện bao gồm: hội chẩn với bác sĩ, hiệu chỉnh liều, trao đổi với chuyên gia, nhân viên y tế được thu thập và lưu trữ trên máy tính

(Phụ lục II)

 Các chỉ tiêu nghiên cứu của nội dung 2 của mục tiêu 2

 Đặc điểm TDM trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi

+ Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu: Tuổi sau sinh, tuổi thai, giới

tính, cân nặng, các can thiệp, thời gian điều trị, tình trạng ra viện

+ Đặc điểm vi sinh: Số bệnh nhân được xét nghiệm vi sinh, số xét nghiệm trung

bình trên một bệnh nhân, các mẫu bệnh phẩm, số mẫu có kết quả dương tính, phân bố MIC với vancomycin (nếu có)

+ Đặc điểm sử dụng vancomycin: Chỉ định vancomycin cho từng nhiễm khuẩn, số

bệnh nhân chỉ định vancomycin theo kinh nghiệm, thời gian sử dụng vancomycin, liều duy trì ban đầu vancomycin, số bệnh nhân có chế độ liều duy trì ban đầu đúng theo hướng dẫn, số bệnh nhân được thực hiện các yêu cầu về tiêm truyền đúng hướng dẫn (về tốc độ, nồng độ, dung môi, thời gian truyền)

+ Đặc điểm kết quả bước đầu triển khai định lượng thuốc trong máu: Số bệnh nhân

được làm TDM, số mẫu định lượng, số lần thực hiện TDM trung bình trên một bệnh nhân, thời điểm lấy mẫu lần đầu, đáp ứng lâm sàng sau 48-72 giờ, hiệu quả điều trị, số bệnh nhân gặp biến cố bất lợi, tần suất giám sát chức năng thận, thuốc dùng kèm gây độc thận

 Nội dung các can thiệp của dược sĩ lâm sàng

+ Đặc điểm chung của bệnh nhân: Tuổi sau sinh, tuổi thai, cân nặng, giới tính, chẩn

đoán nhập viện, chẩn đoán thời điểm dùng vancomycin, các thủ thuật

+ Đặc điểm sử dụng thuốc: Thời gian sử dụng vancomycin, kháng sinh trước khi

dùng vancomycin, kháng sinh dùng đồng thời, kháng sinh sau khi kết thúc, thuốc dùng

kèm gây độc tính thận

+ Đặc điểm kết quả xét nghiệm vi sinh + Đặc điểm giám sát chức năng thận

+ Đặc điểm giám sát hiệu quả lâm sàng, cận lâm sàng + Đặc điểm chế độ liều vancomycin và kết quả TDM

+ Các can thiệp của dược sĩ trong quá trình chỉ định vancomycin và thực hiện hiệu

chỉnh liều và theo dõi bệnh nhân 2.3 Các khái niệm, quy ước và đánh giá chỉ tiêu trong nghiên cứu

 Các khái niệm về đặc điểm tuổi, tuổi thai của trẻ sơ sinh

 Các khái niệm về tuổi của trẻ sơ sinh:

+ Tuổi GA: tuổi thai tính từ ngày đầu của chu kỳ kinh cuối đến khi chuyển dạ + Tuổi PNA: tuổi tính từ khi sinh ra đến hiện tại

+ Tuổi PMA: tuổi thai tính từ chu kỳ kinh cuối:

Tuổi sau kỳ kinh chót (PMA) = tuổi thai khi sinh (GA) + tuổi sau sinh (PNA)  Khái niệm sinh non hoặc sinh đủ tháng:

+ Sinh đủ tháng: tuổi thai từ trên 37 tuần (từ 37 tuần 0 ngày trở lên) + Sinh non: tuổi thai dưới 37 tuần (từ 36 tuần 6 ngày trở xuống)

* Trẻ siêu non: tuổi thai dưới 28 tuần hoàn chỉnh (dưới 196 ngày) * Trẻ non vừa: tuổi thai trên 28 tuần hoàn chỉnh, dưới 37 tuần hoàn chỉnh (trên 196 ngày hoàn chỉnh nhưng dưới 259 ngày hoàn chỉnh)

 Phân loại tổn thương thận cấp: Phân loại mức độ tổn thương thận cấp cho trẻ sơ sinh theo KDIGO 2012 [25] Bảng 2.2 Phân loại mức độ tổn thương thận cấp cho trẻ sơ sinh theo KDIGO 2012

Giai đoạn Creatinin huyết thanh Thể tích nước tiểu

1

1,5 – 1,9 creatinin nền HOẶC

Tăng creatinin huyết thanh đến mức ≥ 4,0 mg/dL (≥ 353,6 mmol/l)

HOẶC Cần sử dụng đến liệu pháp thay thế thận

< 0,3 mL/kg/h trong ≥ 24 giờ HOẶC

Vô niệu trong ≥ 12 giờ

*Trong đó, creatinine nền là giá trị creatinine thấp nhất trước đó

 Các quy ước về hiệu quả điều trị:Nhóm nghiên cứu theo dõi và ghi nhận các chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng (nhiệt độ, các bilan nhiễm trùng: CRP, bạch cầu, bạch cầu trung tính, procalcitonin), các dấu

hiệu/triệu chứng của nhiễm trùng trên bệnh nhân từ thời điểm bắt đầu sử dụng vancomycin đến khi kết thúc liệu trình làm căn cứ để đánh giá đáp ứng lâm sàng tại thời điểm 48-72 giờ sau khi dùng vancomycin và đánh giá hiệu quả điều trị về mặt lâm sàng tại thời điểm kết thúc điều trị bằng vancomycin

Đáp ứng lâm sàng: được đánh giá bởi một bác sĩ lâm sàng và dược sĩ lâm sàng trong

vòng 48-72 giờ sau khi bắt đầu điều trị bằng vancomycin  Bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng khi bệnh nhân không còn bất kỳ dấu hiệu/ triệu

chứng ban đầu của nhiễm khuẩn và không cần sử dụng kháng sinh hoặc khi cải thiện một phần các dấu hiệu/ triệu chứng ban đầu của nhiễm khuẩn nhưng vẫn cần sử dụng kháng sinh

 Bệnh nhân không có đáp ứng lâm sàng khi không cải thiện hoặc nặng hơn các

dấu hiệu/triệu chứng ban đầu của nhiễm khuẩn hoặc tử vong (do mọi nguyên nhân)

Đánh giá kết quả điều trị về mặt lâm sàng: được đánh giá bởi một bác sĩ lâm sàng

và dược sĩ lâm sàng tại thời điểm kết thúc điều trị bằng vancomycin:  Thành công: bệnh nhân không còn bất kỳ dấu hiệu/triệu chứng ban đầu của nhiễm

khuẩn hoặc không cần sử dụng kháng sinh để điều trị nhiễm khuẩn liên quan đến chỉ định vancomycin ban đầu

 Thất bại: các dấu hiệu/triệu chứng ban đầu của nhiễm khuẩn không cải thiện hoặc

nặng hơn hoặc bệnh nhân tử vong (do mọi nguyên nhân)

 Quy ước về quá trình lấy máu, định lượng:

Nồng độ vancomycin được đo tại 2 thời điểm:  Mẫu nồng độ trung điểm (Cmid): đo tại chính giữa 2 lần truyền liên tiếp  Mẫu nồng độ đáy (Ctrough): đo trước khi dùng liều kế tiếp từ 30 phút - 1 giờ Phương pháp ước tính AUC: Giá trị AUC ước đoán bằng phương pháp Bayesian dựa trên 1 mẫu nồng độ hoặc 2 mẫu nồng độ; các thông số của bệnh nhân, hai nồng độ Cmid và Ctrough lần lượt được nhập vào phần mềm dược động học

Phần mềm dược động học được sử dụng là PrecisePK được phát triển bởi nhóm nghiên cứu của tác giả Jennifer Le Các giá trị AUC ước đoán từ phần mềm được dựa trên ước lượng Bayesian, khớp thông số cá thể bệnh nhân và nồng độ đo được vào mô hình dược động học quần thể phù hợp nhằm dự đoán giá trị dược động học cá thể của bệnh nhân Phần mềm được thiết kế để có thể lựa chọn khớp mô hình dược động học với 1 hoặc 2 giá trị nồng độ thu được Từ đó, với 1 điểm nồng độ đáy, AUCBayesian.trough được dự đoán, với 1 điểm nồng độ trung điểm, AUCBayesian.mid được dự đoán, với 2 điểm nồng độ (trung điểm và đáy), AUCBayesian.2pts được dự đoán

2.4 Xử lý số liệu

 Dữ liệu được nhập, làm sạch, lưu trữ và xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel và R

 Thống kê mô tả: Các biến liên tục được kiểm chuẩn sử dụng phép kiểm định

Kolmogorov – Smirnov trong trường hợp cỡ mẫu trên 50 hoặc phép kiểm định Shapiro – Wilk trong trường hợp cỡ mẫu dưới 50 Biến được coi là phân phối chuẩn khi có mức ý nghĩa lớn hơn 0,05 Các biến liên tục được trình bày dưới dạng trung bình (± độ lệch chuẩn) với phân phối chuẩn hoặc trung vị (tứ phân vị 25% – tứ phân vị 75%) với phân phối không chuẩn Các biến rời rạc được biểu diễn dạng số lượng (n) và phần trăm (%)

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 3.1 Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi trước khi tiến hành xây dựng quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu tại Bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc

3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu

Trong giai đoạn từ 01/01/2022 – 31/12/2023, 101 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ được đưa vào nghiên cứu, với các đặc điểm chính được

trình bày tại Bảng 3.1

Bảng 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính Kết quả

Phân bố tuổi thai, n (%)

Trẻ siêu non Trẻ sinh non Trẻ đủ tháng Không có thông tin

5 (4,9%) 51 (50,5%) 31 (30,7%) 14 (13,9%)

Giới tính, n (%)

Nam Nữ

68 (67,3%) 33 (32,7%)

Cân nặng (kg), trung vị (tứ phân vị) 2,60 (1,60 – 3,50)

Phân bố cân nặng, n (%)

< 1,5 kg ≥ 1,5 kg và < 2,5 kg ≥ 2,5 kg

20 (19,8%) 27 (26,7%) 54 (53,5%)

Khoa điều trị, n (%)

Sơ sinh Mắt Hồi sức tích cực – chống độc

99 (98,0%) 1 (1,0%) 1 (1,0%)

Các can thiệp, n (%)

Trẻ thở máy Đặt catheter

73 (72,3%) 67 (66,3%)

Thời gian điều trị (ngày), trung vị (tứ