đặng nguyệt hà bước đầu triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân nhi dưới 3 tháng tuổi tại bệnh viện sản nhi vĩnh phúc

Mục tiêu 1: Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi trước khi tiến hành xây dựng quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu tại Bệnh viện Sản Nhi Vĩnh

TỔNG QUAN

Tổng quan về thay đổi sinh lý của trẻ dưới 3 tháng tuổi ảnh hưởng đến dược động học của thuốc

Theo định nghĩa của tổ chức y tế thế giới WHO, trẻ sơ sinh là trẻ dưới 28 ngày tuổi, đây là giai đoạn mà trẻ có nguy cơ tử vong cao nhất [115] Tuy nhiên, trong một số nghiên cứu, các chuyên gia cũng áp dụng khái niệm trẻ sơ sinh cho trẻ dưới 3 tháng tuổi, bởi có nhiều đặc điểm sinh lý của trẻ thay đổi đa dạng ở giai đoạn này [44], [48] Về mặt dược động học, quần thể trẻ nhỏ, đặc biệt là trẻ sơ sinh có nhiều sự khác biệt so với người lớn, nhưng hầu hết liều dùng vẫn được ngoại suy từ những nghiên cứu trên người lớn [86], [87] Việc ngoại suy có thể dẫn đến giảm hiệu quả điều trị, tăng độc tính trên thuốc do sự khác biệt dược động học giữa trẻ em và người lớn [86] Sự thay đổi về dược động học trên trẻ em từ giai đoạn sơ sinh đến trường thành bắt nguồn từ sự thay đổi sinh lý, bao gồm sự thay đổi về kích thước cơ thể (cân nặng) và sự hoàn thiện của các cơ quan [64] Vì vậy, hiểu rõ đặc điểm sinh lý và những thay đổi về dược động học theo nhóm tuổi là vô cùng cần thiết giúp đảm bảo sử dụng thuốc an toàn, hiệu quả cho trẻ em ở giai đoạn đặc biệt này

Dưới đây là đặc điểm các giai đoạn dược động học của thuốc ở trẻ dưới 3 tháng tuổi

Hấp thu là quá trình thuốc được vận chuyển từ nơi đưa thuốc vào vòng tuần hoàn chung Những thay đổi trong quá trình phát triển của trẻ làm thay đổi diện tích bề mặt tiếp xúc với thuốc (đường ruột, da, hệ thống phế nang…) ảnh hưởng đến tốc độ, mức độ hấp thu của thuốc

Mặc dù đường tĩnh mạch không bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi của cơ thể vì thuốc sẽ được vận chuyển trực tiếp vào mạch máu, nhưng có thể gây nguy cơ nhiễm trùng Vì vậy, đường uống sẽ được sử dụng thay thế khi đường ruột trẻ sơ sinh đã hoạt động và trẻ dung nạp thức ăn qua đường miệng Tuy nhiên, hấp thu qua dạ dày thường bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như pH dạ dày, tốc độ tháo rỗng của dạ dày, nhu động ruột và chế độ ăn sữa của trẻ [87] Cụ thể, pH dạ dày của trẻ thường dao động quanh 7,05 khi mới sinh và giảm mạnh trong vòng vài giờ sau sinh [82] Một tuần sau sinh, pH dạ dày trung bình của trẻ sẽ từ 3-3,5 và sẽ tương tự người lớn khi đạt 2 tuổi [17], [82] Thời gian tháo rỗng dạ dày của trẻ khi mới sinh (cả trẻ sinh đủ tháng và thiếu tháng) thường chậm dẫn đến chậm hấp thu thuốc đường uống và sẽ đạt giá trị như người lớn sau 6-8 tháng [98] Thời gian lưu tại ruột cũng kéo dài vì giảm nhu động ruột, nhưng sẽ giảm đi khi trẻ lớn lên [98] Dịch mật cũng được bài tiết kém trong 2-3 tuần đầu sau sinh, kém hơn so với người trưởng thành, làm giảm sinh khả dụng các thuốc tan trong mỡ [17]

4 Sinh khả dụng cũng bị ảnh hưởng bởi sự phát triển của enzym CYP trong ruột và bơm P-glycoprotein [87]

Khi sử dụng đường tiêm tĩnh mạch cho trẻ sơ sinh, cần phải chú ý lựa chọn các dung dịch có độ thẩm thấu tương tự huyết thanh (275–295 mOsm/kg) để tránh kích ứng, gây đau cho trẻ [69] Đường tiêm bắp cũng có nhiều hạn chế do hệ thống cơ bắp của trẻ ít mạch máu nên hạn chế việc tưới máu Ngoài ra, tiêm bắp có thể gây đau cho trẻ, vì vậy nên tránh đường tiêm bắp nếu có đường dùng khác thay thế [106] Đường hấp thu qua da cũng bị ảnh hưởng vì diện tích bề mặt cơ thể lớn và cân nặng của trẻ tăng nhanh làm tăng sự hấp thu qua da so với người lớn Trẻ sơ sinh thiếu cân có làn da rất mỏng có thể gặp những tác dụng không mong muốn khi dùng thuốc qua da [87]

Ngay sau khi vào vòng tuần hoàn, thuốc được vận chuyển đến các tổ chức cơ quan trong cơ thể Bên cạnh các yếu tố đặc trưng của thuốc, một số yếu tố thay đổi theo tuổi chi phối rất lớn đến sự phân bố thuốc như tỷ lệ thành phần cơ thể, nồng độ của các protein liên kết sẵn có và khả năng liên kết của các protein huyết tương Phần trăm tổng lượng nước trong cơ thể và dịch ngoại bào của cơ thể trẻ sơ sinh rất lớn, trong khi lượng mỡ và cơ giảm so với người trưởng thành nên thể tích phân bố của các thuốc thân nước tăng so với người lớn [98] Cụ thể, phần trăm lượng nước trong cơ thể của trẻ sơ sinh thiếu tháng là 85%, giảm xuống 75% ở trẻ sơ sinh và 20% ở người trưởng thành [36], [98] Đối với các thuốc thân lipid, sự thay đổi về tuổi không ảnh hưởng rõ rệt đến sự phân bố thuốc trong cơ thể [98]

Bên cạnh đó, nồng độ dạng tự do của các thuốc liên kết yếu với protein cũng tăng lên ở trẻ sơ sinh và trẻ em do lượng protein huyết tương (albumin huyết tương, globulin huyết tương) giảm so với người lớn [17]

Quá trình chuyển hóa thuốc là một bước quan trọng đối với mức độ hoạt động và độ thanh thải của thuốc, chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như dịch bệnh, môi trường, gen

Về mặt lâm sàng, sự phát triển của các enzym chuyển hóa là nhân tố quan trọng trong chuyển hóa thuốc [87] Các enzym chuyển hóa được chia thành enzym pha 1 và pha 2 Các enzym pha 1 bao gồm enzym oxy hóa-khử, thủy phân và enzym pha 2 là enzym liên hợp các phân tử để bài tiết Các enzym này thường thấp ở trẻ sơ sinh nhưng tăng mạnh trong một năm đầu đời [78] Vì vậy, thiếu hụt các enzym này ở giai đoạn sơ sinh có thể dẫn đến nhiễm độc như hội chứng xám ở trẻ sơ sinh do chloramphenicol hay hội chứng thở hổn hển do benzyl alcohol [87]

Thải trừ là quá trình bài tiết thuốc ở dạng tự do hoặc dạng chuyển hóa ra khỏi cơ thể, chủ yếu qua thận Quá trình hình thành thận bắt đầu từ tuần thứ 9, kết thúc ở tuần thứ

36 của thai kỳ, nhưng các chức năng lọc, bài tiết, tái hấp thu của thận vẫn tiếp tục phát triển đến tuổi dậy thì [33] Đối với trẻ sơ sinh thiếu tháng, tốc độ phát triển của thận chậm hơn và thể tích của thận nhỏ hơn trẻ sinh đủ tháng [87] Mức lọc cầu thận ở trẻ sơ sinh là 2-4 ml/phút/1,73m 2 , dao động từ 0,6-0,8 ở trẻ thiếu tháng, tăng nhanh trong 2 tuần đầu tiên và đạt giá trị của người trưởng thành sau 8-12 tháng [98] Chức năng lọc cầu thận giảm làm tăng thời gian bán thải của thuốc, vì vậy cần thận trọng trong hiệu chỉnh liều, khoảng cách đưa liều theo chức năng thận, đặc biệt ở các thuốc thải trừ chủ yếu qua thận (vancomycin, aminoglycosid…).

Tổng quan về sử dụng vancomycin trên trẻ dưới 3 tháng tuổi

1.2.1 Đặc điểm dược động học của vancomycin

Vancomycin là một kháng sinh thân nước, trọng lượng phân tử lớn và khó thấm qua màng theo cơ chế khuếch tán thụ động [60], [74] Vancomycin ít hấp thu qua đường uống và có thể gây đau, hoại tử khi tiêm bắp Vì vậy thuốc chủ yếu được dùng qua đường tiêm tĩnh mạch [74] Vancomyin chỉ được dùng đường uống trong viêm đại tràng do Clostridium difficile [60] Ở trẻ dưới 3 tháng tuổi, vancomycin được dùng theo đường tiêm tĩnh mạch, theo chế độ truyền liên tục hoặc ngắt quãng

Vancomycin là kháng sinh thân nước nên phân bố ở khắp các mô và dịch ngoại bào trong cơ thể Trong cơ thể trẻ sơ sinh chứa 75%-85% là nước nên vancomycin có thể phân bố rất tốt Thể tích phân bố trung bình của vancomycin ở trẻ sơ sinh đủ tháng là 0,57-0,69 L/kg và ở những nhóm tuổi thai khác dao động từ 0,38-0,97 L/kg, cao nhất là nhóm trẻ sơ sinh thiếu tháng [30], [90] Khả năng qua hàng rào máu não của vancomycin rất kém khi màng não không bị viêm Nghiên cứu của Reiter và Doron trên trẻ sơ sinh thiếu tháng mắc viêm màng não cho thấy nồng độ thuốc trong dịch não tủy dao động từ 26%-68%, cao hơn trẻ em ở các giai đoạn tuổi sau đó [93]

 Chuyển hóa và thải trừ:

Vancomycin hầu như không chuyển hóa trong cơ thể và thải trừ 90% ở dạng còn hoạt tính qua màng lọc cầu thận [60] Độ thanh thải ở người lớn thường cao hơn ở trẻ sơ sinh mặc dù khoảng dao động khá tương đồng Ở trẻ sơ sinh, độ thanh thải dao động từ 0,63-1,5 mL/kg/phút, phụ thuộc vào tuổi thai và tuổi sau kỳ kinh chót [30] Trẻ sơ

6 sinh có chức năng thận chưa hoàn chỉnh nên tốc độ thải trừ vancomycin chậm dẫn đến thời gian thải trừ kéo dài so với người lớn Thời gian bán thải của vancomycin ở trẻ mới sinh dao động từ 5,9-9,8 giờ và giảm xuống 4,1 giờ ở trẻ tập đi và còn 2,2-3 giờ ở trẻ em [67] Như vậy, vancomycin có thể tích lũy nhiều dưới dạng tự do trong cơ thể trẻ sơ sinh, đây là một vấn đề đáng quan tâm vì vancomycin có nhiều tác dụng không mong muốn nguy hiểm như độc tính trên thận và thính giác [60]

 Mô hình dược động học:

Mô hình dược động học của vancomycin rất phức tạp Sau khi truyền tĩnh mạch, nồng độ vancomycin trong máu có thể được mô tả theo mô hình dược động học một ngăn, hai ngăn hoặc ba ngăn [18], [96]

Tuy nhiên, mô hình dược động học 2 ngăn hoặc 3 ngăn rất khó áp dụng trong thực tế do tính phức tạp về toán học Vì vậy, mô hình dược động học 1 ngăn được sử dụng rộng rãi và cho phép tính liều chính xác khi nồng độ đỉnh được đo sau khi pha phân bố kết thúc Các mô hình dược động học trên trẻ sơ sinh, trẻ dưới 3 tháng tuổi hiện nay chủ yếu là mô hình 1 ngăn hoặc 2 ngăn (đa số là một ngăn) [11], [48]

1.2.2 Đặc điểm dược lực học của vancomycin

Vancomycin có tác dụng diệt khuẩn thông qua ức chế quá trình sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn Vancomycin ức chế sự tổng hợp thành tế bào bằng cách gắn chặt vào đầu D-Ala-D-Ala của pentapeptid mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan Điều này ức chế phản ứng transglycosylase, ngăn cản quá trình kéo dài và liên kết chéo của peptidoglycan Vì vậy mà chuỗi peptidoglycan trở nên yếu và thành tế bào trở nên dễ ly giải Bên cạnh đó, vancomycin còn tác động đến tính thấm màng tế bào và ức chế quá trình tổng hợp RNA của vi khuẩn [2], [43], [60]

Vancomycin là khỏng sinh diệt cỏc vi khuẩn gram dương ở nồng độ 0,5-10 àg/mL Hầu hết các tụ cầu gây bệnh, bao gồm các tụ cầu sinh enzym beta-lactamase và các chủng khỏng nafcillin và methicillin đều bị tiờu diệt ở nồng độ 2 àg/mL hoặc thấp hơn Vancomycin tiêu diệt tụ cầu chậm và chỉ khi vách tế bào đang phân chia, với tốc độ thấp hơn penicilin trong cả môi trường in vitro và in vivo Ví dụ một số chủng gram dương hiếu khí như Staphylococcus aureus (bao gồm cả các chủng kháng methicillin, MRSA),

Staphylococcus epidermidis (bao gồm cả các chủng đa kháng); liên cầu: Streptococcus pneumoniae (bao gồm cả chủng đa kháng), S pyogenes, S agalactiae, S bovis, S mutans Các viridans streptococci và enterococci như Enterococcus faecalis thường

“dung nạp” vancomycin, tức là thuốc chỉ có tác dụng kìm khuẩn chứ không diệt khuẩn

7 ở nồng độ thông thường trong máu Vancomycin có thể tiêu diệt nhiều vi khuẩn gram dương kỵ khí, bao gồm các chủng Actinomyces, Lactobacillus, C difficile [2], [60], [107]

Tất cả các loài trực khuẩn gram âm và Mycobacteria và nấm có khả năng kháng vancomycin thông qua giảm tính thấm của lớp màng ngoài [2], [43]

Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của vancomycin đối với hầu hết các chủng nhạy cảm từ 0,1 đến 2,0 àg/ml Nồng độ diệt khuẩn của thuốc khụng cao hơn nhiều so với MIC Cỏc chủng vi khuẩn cú MIC dưới 4,0 àg/ml được coi là nhạy cảm với vancomycin, cỏc chủng cú MIC từ 4,0 àg/ml đến 16,0 àg/ml là nhạy cảm vừa phải Cỏc chủng vi khuẩn cú MIC từ 16 àg/ml trở lờn được xếp vào khỏng thuốc [2], [43]

 Cơ chế đề kháng vancomycin:

Chủng vi khuẩn đầu tiên được phát hiện đề kháng với vancomycin là Enterococcus faecium tại Pháp năm 1986 Sự lạm dụng kháng sinh đã dẫn đến sự gia tăng đề kháng vancomycin ở cả môi trường bệnh viện và ngoài cộng đồng [32]

Cơ chế chính trong đề kháng vancomycin ở Enterococci liên quan đến sự thay đổi con đường tổng hợp peptidoglycan, đặc biệt là sự thay thế D-Ala-D-Ala thành D-Ala- D-Lac hoặc D-Ala-D-Ser Sự thay đổi này dẫn đến mất vị trí gắn thân nước quan trọng trong điều hòa việc gắn vancomycin ái lực cao đến đích, làm giảm tác dụng thuốc Ái lực liên kết giảm gần 1000 lần đối với D-Ala-D-Lac và 7 lần với D-Ala-D-Ser Khả năng tạo ra những thay đổi như vậy có liên quan đến một số gen chứa các yếu tố di truyền di động và/hoặc các vùng được mã hóa nhiễm sắc thể của các loài Enterococcus khác nhau Cơ chế này cũng xuất hiện trong đề kháng vancomycin ở các chủng VRSA (MIC ≥ 16 àg/ml) Cơ chế đề khỏng của cỏc chủng nhạy cảm trung gian với vancomycin của S aureus (VISA) (MIC = 4-8 àg/ml) chưa được xỏc định rừ hoàn toàn Sự đề khỏng vancomycin ở VISA là kết quả của quá trình làm dày thành tế bào vi khuẩn Khi thành tế bào dày lên, số lượng chuỗi peptidoglycan có liên kết chéo giảm đi và tăng số chuỗi D-Ala-D-Ala tự do Các chuỗi này hoạt động giống như một hàng rào giả ngăn vancomycin tự do gắn với các đích tác dụng bên trong [10], [32], [60]

1.2.3 Đặc điểm sử dụng vancomycin trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi

Vancomycin dùng đường tĩnh mạch được chỉ định cho cả người lớn và trẻ em trong các trường hợp nhiễm khuẩn do [2], [114]:

 Nhiễm khuẩn da mô mềm có biến chứng

 Viêm phổi bệnh viện, bao gồm cả viêm phổi thở máy

 Viêm màng trong tim (điều trị và dự phòng phẫu thuật)

Liều nạp: Hiện tại không đủ dữ liệu để đưa ra khuyến cáo về liều nạp cho bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi Có thể cân nhắc liều nạp từ các nghiên cứu trên người trưởng thành, nhưng cần thêm nghiên cứu để đưa ra liều phù hợp cho các nhóm trẻ em có độ tuổi khác nhau [95] Nghiên cứu của Whei Zhao về sử dụng vancomycin trên trẻ sơ sinh gợi ý cần sử dụng liều nạp ở trẻ sơ sinh, đặc biệt là trẻ thiếu tháng vì nhóm này cần 30-50 giờ để đạt nồng độ điều trị trong máu [111]

Liều duy trì: Theo hướng dẫn đồng thuận năm 2020 về giám sát nồng độ vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn nặng do MRSA, liều khuyến cáo của vancomycin để đạt được AUC 400 mg.h/L (giả định MIC là 1 mg/L) ở trẻ sơ sinh và bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi là từ 10 đến 20 mg/kg cứ sau 8 đến 48 giờ, phụ thuộc vào tuổi sau kỳ kinh chót (PMA), cân nặng và nồng độ creatinin huyết thanh [95]

1.2.4 Tác dụng không mong muốn

 Hội chứng người đỏ (Red man syndrome – RMS)

Vancomycin gây ra một số loại phản ứng quá mẫn khác nhau Trong đó phản ứng phổ biến nhất là "hội chứng người đỏ" (Red man syndrome - RMS) Các dấu hiệu và triệu chứng bao gồm: đỏ bừng mặt, ban đỏ và ngứa, các triệu chứng thường xuất hiện ở phần trên cơ thể, đặc biệt là vùng cổ và mặt Đau, co thắt lưng và ngực, khó thở, tụt huyết áp cũng có thể xảy ra Hội chứng người đỏ hiếm khi đe dọa đến tính mạng Đây là một phản ứng ảnh hưởng bởi cách tiêm truyền vancomycin, bao gồm: truyền tốc độ cao (> 10 mg/ml); thời gian truyền ngắn (< 1 giờ) hoặc nồng độ pha truyền lớn (> 5 mg/mL) [51] Cơ chế gây hội chứng người đỏ được xác định là phản ứng giả dị ứng với các dấu hiệu và triệu chứng giống với dị ứng thuốc Các nghiên cứu trên động vật và trên người cho thấy vancomycin trực tiếp kích hoạt các tế bào mast, dẫn đến giải phóng các chất trung gian vận mạch như histamin Lượng histamin được giải phóng ra có tương quan với liều lượng và tốc độ truyền vancomycin [100], [110]

Tổng quan về giám sát nồng độ vancomycin trong máu

1.3.1 Khái niệm giám sát nồng độ trong máu

Giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) là một trong những khái niệm cá thể hoá liều dùng đầu tiên được áp dụng trong thực hành lâm sàng, là hoạt động đo lường nồng độ của một loại thuốc cụ thể trong các khoảng thời gian được chỉ định nhằm duy trì nồng độ trong máu của bệnh nhân trong một ngưỡng nhất định, từ đó giúp tối ưu hóa chế độ liều cho từng cá thể người bệnh [45] TDM được khuyến cáo sử dụng trong trường hợp thuốc có phạm vi điều trị hẹp, có mối tương quan giữa nồng độ thuốc trong máu với tác dụng dược lý hoặc độc tính của thuốc, có hiệu quả điều trị khó theo dõi đánh giá dựa trên các dấu hiệu lâm sàng, có sự biến thiên lớn giữa các cá thể [31], [43] Như vậy, TDM có vai trò quan trọng trong việc tối đa hiệu quả và tối thiểu độc tính của thuốc trong quá trình cá thể hóa điều trị cho từng bệnh nhân

Hiện nay, TDM được áp dụng cho rất nhiều các loại thuốc, trong đó có các loại kháng sinh Điều này là vô cùng cần thiết khi mức độ đề kháng kháng sinh ngày càng gia tăng trong khi rất ít kháng sinh mới được phát triển Vì vậy, việc tối ưu hóa sử dụng các kháng sinh cũ để bảo đảm hiệu lực điều trị các bệnh nhiễm trùng thông qua TDM là một giải pháp đang được nhiều cơ sở y tế trên thế giới và Việt Nam áp dụng [38]

1.3.2 Thông số PK/PD dự đoán hiệu quả điều trị của vancomycin

Có nhiều thông số PK/PD đã được đề xuất để dự đoán hiệu quả của vancomycin bao gồm: thời gian nồng độ thuốc duy trì trên MIC (T>MIC); tỷ số giữa diện tích dưới đường cong theo thời gian và MIC (AUC24/MIC); tỷ số giữa nồng độ tối đa trong máu (Cmax) và MIC (Cmax/MIC) Dựa vào kết quả của nhiều nghiên cứu trên mô hình động vật và một số nghiên cứu trên người, thông số PK/PD dự đoán hiệu quả của vancomycin là AUC24/MIC Nghiên cứu in vitro của Ebert và cộng sự trên mô hình thực nghiệm chuột

10 có giảm bạch cầu trung tính được gây nhiễm khuẩn bắp đùi cho thấy AUC24/MIC là chỉ số tốt nhất để dự đoán tác dụng của vancomycin trên S.aureus bao gồm cả MSSA và MRSA [15] Như vậy, vancomycin là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian và thông số PK/PD được khuyến cáo tốt nhất của vancomycin là AUC24/MIC

1.3.3 Các cách tiếp cận TDM vancomycin trong thực hành lâm sàng

Năm 2009, Hướng dẫn đồng thuận của các hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ khuyến cáo sử dụng Ctrough với mục tiêu 15-20 mg/L trong giám sát điều trị vancomycin [96] Đến năm 2020, Hướng dẫn cập nhật đã khuyến cáo theo dõi nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC/MIC thay vì Ctrough vì không còn đủ bằng chứng cũng như dựa trên dữ liệu hiệu quả - độc tính trên thận ở bệnh nhân bị nhiễm trùng nghiêm trọng do MRSA [95]

 Giám sát điều trị vancomycin theo nồng độ đáy (C trough ) Để ước tính được giá trị AUC24, cần ít nhất 2 mẫu nồng độ vancomycin và khá phức tạp để tính toán giá trị AUC24 Do đó, theo hướng dẫn đồng thuận năm 2009, nồng độ đáy (Ctrough) được sử dụng để thay thế AUC24/MIC trong giám sát hiệu quả của vancomycin [96]

Trên thế giới, có rất nhiều nghiên cứu bàn luận đến tính tương quan giữa Ctrough và khả năng đạt đích AUC/MIC Một nghiên cứu về mối liên hệ giữa Ctrough của vancomycin và AUC24 trên trẻ sơ sinh (chủ yếu là châu Á) cho thấy Ctrough tối thiểu từ 8-8,9 mg/L có thể đạt AUC24 > 400 ở hơn 90% trẻ sơ sinh nếu MIC vi khuẩn bé hơn 1 Với Ctrough từ 10-14,9 mg/L, AUC24 > 400 đạt được dễ dàng và có một lượng nhỏ vượt quá mức 700 mg.h/L Mức AUC24 từ 700 mg.h/L có thể gây ra độc tính trên thận [42] Nghiên cứu khác của Frymoyer năm 2014 cũng chỉ ra trong điều trị nhiễm trùng do MRSA ở trẻ sơ sinh, theo dõi TDM là cần thiết và Ctrough mục tiêu ∼ 10 mg/L sẽ giúp đạt AUC24 trên 400 mg.h/L [28]

Tuy nhiên, cũng có nhiều nghiên cứu trên trẻ em chứng minh Ctrough không thể thay thế được giá trị AUC24 trong giám sát điều trị vancomycin vì Ctrough có khả năng ước tính AUC24 thấp hơn giá trị thực tế Nghiên cứu của Neely năm 2014 ghi nhận rằng mối tương quan giữa nồng độ đáy và AUC là không chặt chẽ (r 2 = 0,409) [84] Đến 2018, tác giả Neely cùng cộng sự tiếp tục công bố nghiên cứu về mối tương quan giữa Ctrough và AUC (ước đoán theo Bayesian), cho thấy chỉ có 19% số bệnh nhân nghiên cứu đạt mục tiêu Ctrough (10-20 mg/L), trong khi có tới 70% số bệnh nhân trong đó đạt mục tiêu AUC/MIC ≥ 400 [83] Một số nghiên cứu khác cũng báo cáo mối tương quan không rõ ràng giữa AUC24 và Ctrough như: nghiên cứu của Ploessl (2015) có r 2 = 0,082; nghiên cứu của Hwang (2017) có r 2 = 0,232; nghiên cứu của Regen (2019) có r 2 = 0,32 [55], [91], [92]

11 Điều này có thể lý giải như sau: AUC24 đại diện cho lượng thuốc tích lũy trong máu trong 24 giờ, trong khi Ctrough chỉ thể hiện nồng độ thuốc tại thời điểm cuối của khoảng đưa liều Cụ thể, nồng độ đáy đo được sẽ thể hiện mức độ tiếp xúc với thuốc thấp nhất tại một thời điểm, và có thể phản ánh một giá trị AUC cụ thể thấp nhất trong ngày Trong khi đó, giá trị AUC24/MIC là đại diện cho nồng độ trung bình (AUC24 = Ctrung bình x 24) [39]

Hiện nay, theo dõi nồng độ đáy vancomycin với đích 15-20 mg/L không còn được khuyến cáo do không đủ bằng chứng cũng như dựa trên dữ liệu hiệu quả - độc tính trên thận ở bệnh nhân nhiễm trùng nặng do MRSA như hướng dẫn năm 2009 [96] Nồng độ đáy > 15mg/L có thể làm tăng nguy cơ độc tính thận lên 2,5 lần ở trẻ em (OR = 2,51; 95% CI: 1,62-3,89) [35]

 Giám sát TDM vancomycin dựa trên AUC/MIC

Do những mâu thuẫn trong xác định mối tương quan giữa Ctrough và AUC/MIC và nguy cơ tăng độc tính trên thận khi giám sát bằng Ctrough, đồng thuận của các hiệp hội ASHP-IDSA-PIDS-SIDP cập nhật năm 2020 đã khuyến cáo mục tiêu giám sát điều trị vancomycin là AUC/MICBMD đạt 400-600 (với giả thuyết MICBMD = 1 xác định bằng phương pháp canh thang vi pha loãng) [95]

Khác với TDM “truyền thống” thông qua Ctrough, việc giám sát nồng độ vancomycin theo AUC hiện nay sử dụng các cách tiếp cận mới là can thiệp nồng độ mục tiêu (Target Concentration Intervention - TCI) TDM “truyền thống’’ chỉ dừng lại ở việc theo dõi và chấp nhận nồng độ thuốc trong máu đo được là mục tiêu điều trị (miễn là nằm trong phạm vi khuyến cáo) mà không tính đến các đặc điểm của người bệnh Can thiệp nồng độ mục tiêu (TCI) là cách tiếp cận rộng hơn khi đề cập đến tối ưu hoá liều dùng theo cá thể người bệnh dựa vào nồng độ thuốc trong máu, sử dụng các dữ liệu liên quan đến đặc điểm bệnh nhân, tiền sử dùng thuốc cũng như các giá trị xét nghiệm của người bệnh Trong cách tiếp cận TCI, nguyên lý PK/PD được ứng dụng để ước tính các thông số dược động học cá thể (CL, Vd), từ đó đề xuất chế độ liều phù hợp để đạt được mục tiêu điều trị [85]

Hướng dẫn cập nhật của ASHP-IDSA-PIDS-SIDP năm 2020 khuyến cáo việc ước tính giá trị AUC có thể thực hiện theo một trong hai cách sau [95]:

 Phương pháp tính AUC bằng phương trình dược động học bậc 1:

Cách triển khai: Thu thập 2 mẫu máu tại trạng thái cân bằng, sau pha phân bố: Cpeak lấy ở thời điểm 1-2 giờ sau khi kết thúc truyền và Ctrough lấy cuối khoảng đưa liều (ngay trước khi đưa liều tiếp theo) Hai nồng độ này không bắt buộc nhưng khuyến khích lấy cùng khoảng đưa liều, sau đó dùng các công thức dược động học bậc 1 để tính AUC

12 Nếu kết quả AUC không trong khoảng mục tiêu 400-600, việc chỉnh liều dựa vào nguyên tắc:

Liều mới = Liều hiện tại x AUC mục tiêu/AUC tính được Thời điểm đế lấy mẫu định lượng vancomycin thường trong khoảng từ 24-48 giờ sau khi bắt đầu dùng thuốc và thời điểm để hiệu chỉnh liều cho vancomyin sẽ muộn hơn Vì vậy, để hiệu chỉnh liều sớm hơn (trong vòng 24 giờ đầu) có thể lấy 2 mẫu nồng độ sau khi sử dụng liều đầu tiên (liều nạp hoặc liều duy trì đầu tiên) Từ kết quả của 2 mẫu nồng độ sẽ tính toán các thông số PK của bệnh nhân, sau đó ước tính khả năng đạt đích mục tiêu PK/PD và hiệu chỉnh liều nếu cần thiết

 Ưu điểm: Đây là cách tiếp cận đơn giản và các thông số dược động học (PK) đều được tính toán và là đây thông số của cá thể bệnh nhân

 Nhược điểm: AUC24 tính toán được bằng phương pháp này có thể không chính xác nếu chức năng thận của bệnh nhân bị thay đổi sau khi lấy mẫu

 Phương pháp tính AUC bằng ước đoán Bayesian:

Tình hình triển khai hoạt động giám sát điều trị vancomycin trên thế giới và tại Việt Nam

1.4.1 Một số nghiên cứu về TDM vancomycin trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi, trẻ sơ sinh trên thế giới

Tiến hành tổng quan hệ thống các nghiên cứu trên thế giới về mô hình dược động học của vancomycin trên đối tượng bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi, nhóm nghiên cứu ghi nhận được 19 nghiên cứu được trình bày chi tiết trong Bảng 1.1 Nhóm nghiên cứu nhận thấy, các nhóm đối tượng bệnh nhân khác nhau ghi nhận kết quả về mô hình cấu trúc, giá trị ước tính các thông số dược động học cũng như biến dự đoán khác nhau

Bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi, bệnh nhi sơ sinh ở các nghiên cứu có đặc điểm đa dạng về tuổi sau kỳ kinh chót (PMA), tuổi sau sinh (PNA), tuổi thai (GA), cân nặng nên cấu trúc mô hình, các giá trị biến dự đoán có sự chênh lệch lớn Mô hình dược động học vancomycin chủ yếu được mô tả bằng mô hình 1 ngăn (16/19 nghiên cứu) và mô hình 2 ngăn (4/19 nghiên cứu) Một số yếu tố có ý nghĩa với độ thanh thải bao gồm: cân nặng,

14 PMA, GA, chức năng thận (SCr, ClCr) và tình trạng sử dụng một số thuốc như dopamin, ibuprofen,… Yếu tố dự đoán giải thích tốt nhất dao động thể tích phân bố vancomycin là cân nặng Ngoài ra còn có một số yếu tố khác như việc sử dụng spironolacton, thuốc vận mạch

Thể tích phân bố dao động rõ rệt giữa các cá thể trong một nghiên cứu cũng như giữa các nghiên cứu khác nhau Đối với mô hình 1 ngăn, Vd dao động từ 0,43-0,864 L/kg giữa các nghiên cứu và giữa các cá thể trong một mô hình dao động từ 10,9% đến 54% Đối với mô hình 2 ngăn, thể tích ngăn trung tâm (Vc) từ 0,37-0,764 L/kg, độ thanh thải giữa ngăn trung tâm và ngoại vi (Q) từ 0,0186-0,033 L/kg/h và thể tích ngăn ngoại vi (Vp) từ 0,265-0,793 L/kg Độ thanh thải CL dao động từ 0,029-2,34 L/kg/h và dao động giữa các cá thể trong mô hình 1 ngăn là 4%-40,1% và mô hình 2 ngăn là 10,3%-40,6%

Bảng 1.1 Tóm tắt các nghiên cứu dược động học vancomycin trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi, bệnh nhi sơ sinh

Số mẫu GA, PMA, PNA

Yếu tố ảnh hưởng Các thông số

CL: cân nặng, dopamin, GA

CL: cân nặng, CrCl Vd: cân nặng

CL: cân nặng Vd: cân nặng

Trẻ sơ sinh, trẻ dưới 2 tuổi

CL: cân nặng, PNA, GA, Scr

CL: cân nặng, Scr Vd: cân nặng

CL: cân nặng, PMA, chức năng thận, áp lực thông khí dương Vd: cân nặng, sử dụng thuốc vận mạch

Số mẫu GA, PMA, PNA

Yếu tố ảnh hưởng Các thông số

Cl: cân nặng, PMA, SGA Vd: cân nặng

CL: cân nặng, PMA, amoxicillin/a.clavulanic Vd: cân nặng, spironolacton

Trẻ sơ sinh, trẻ em

CL: cân nặng, SCr Vd: cân nặng

CL: cân nặng, PMA, SCr Vd: cân nặng

CL: cân nặng lúc sinh, PNA, SCr

Trẻ sơ sinh đẻ non

CL: cân nặng lúc sinh, PNA, sử dụng ibuprofen Vd: cân nặng

CL: cân nặng, PMA, Scr Vd: cân nặng

Số mẫu GA, PMA, PNA

Yếu tố ảnh hưởng Các thông số

CL: cân nặng, PMA, Scr Vd: cân nặng

Trẻ sơ sinh, trẻ em

CL: cân nặng, PMA, Scr Vd: cân nặng

CL: cân nặng, PMA, Scr Vd: cân nặng

CL: cân nặng Vd: cân nặng

CL: cân nặng, PMA, ClCr Vd: cân nặng

CL (L/kg/h): độ thanh thải; Vd (L/kg): thể tích phân bố; Q (L/kg/h): độ thanh thải giữa ngăn trung tâm – ngăn ngoại vy trong mô hình 2 ngăn; Vc (L/kg): thể tích ngăn trung tâm; Vp (L/kg): thể tích ngăn ngoại vi; CrCl: độ thanh thải creatinin; Scr: nồng độ creatinin huyết thanh.,

PMA: tuổi sau kỳ kinh chót, PNA: tuổi sau sinh, GA: tuổi thai

1.4.2 Tình hình triển khai hoạt động giám sát điều trị vancomycin trên bệnh nhi dưới

3 tháng tuổi tại Việt Nam

Hướng dẫn về quản lý sử dụng kháng sinh năm 2020 của Bộ Y tế khuyến khích các cơ sở có điều kiện triển khai giám sát điều trị thông qua định lượng nồng độ thuốc trong máu (TDM) với một số nhóm kháng sinh như aminoglycosid và glycopeptid, tuy nhiên chưa có hướng dẫn cụ thể cho thực hành TDM Hiện nay, nhiều bệnh viện đã xây dựng quy trình TDM trên trẻ em (bao gồm bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi, trẻ sơ sinh) như Bệnh viện Bạch Mai, bệnh viên Nhi Trung Ương, Bệnh viện Xanh Pôn, Bệnh viện Nhi Thanh Hóa,… Theo hiểu biết của nhóm nghiên cứu, hiện các công bố, nghiên cứu trên trẻ dưới

3 tháng tuổi tại Việt Nam vẫn còn khá hạn chế Nguyên nhân do bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi có chức năng thận chưa ổn định, các thông số dược động học dao động mạnh giữa các cá thể; ngoài ra, việc lấy mẫu máu trên bệnh nhi cũng gặp nhiều khó khăn, đặc biệt trên bệnh nhi nhẹ cân, sinh non Vì vậy, việc thực hiện các nghiên cứu về tối ưu hóa sử dụng vancomycin, xây dựng chế độ liều phù hợp với đặc điểm bệnh nhân dưới 3 tháng tuổi là vô cùng quan trọng

Bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc là bệnh viện đầu ngành nhi khoa thuộc Sở y tế Vĩnh Phúc Bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi, sơ sinh điều trị nội trú của bệnh viện có bệnh lý phức tạp, đa phần là bệnh nhân sinh non thiếu tháng, có nhiều bệnh mắc kèm nghiêm trọng như suy hô hấp, nhiễm khuẩn sơ sinh,… Hiện nay hoạt động dược lâm sàng về hội chẩn sử dụng vancomycin tại bệnh viện chưa được thực hiện thường quy vì những khó khăn về mặt nhân lực, chưa có quy trình, căn cứ để tối ưu chế độ liều phù hợp cho nhóm đối tượng này Đối với một kháng sinh có khoảng điều trị hẹp như vancomycin, những khác biệt về dược động học trên bệnh nhi do sự thay đổi kích thước cơ thể cũng như mức độ hoàn thiện của các cơ quan khiến cho việc sử dụng thuốc trở nên khó khăn hơn Hoạt động TDM cũng nhận được sự ủng hộ từ ban lãnh đạo bệnh viện và các bác sĩ, với kỳ vọng sẽ xây dựng được căn cứ khoa học cho việc hiệu chỉnh liều, đặc biệt trên nhóm bệnh nhi đa bệnh lý, diễn biến lâm sàng phức tạp, có sự không tương đồng giữa diễn biến lâm sàng và kết quả vi sinh Vì vậy, xây dựng quy trình hướng dẫn TDM vancomycin trên nhóm đối tượng đặc biệt như bệnh nhi và áp dụng trong thực hành lâm sàng là vô cùng cấp thiết nhằm thúc đẩy hoạt động dược lâm sàng, sử dụng thuốc hợp lý tại bệnh viện

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Mục tiêu 1: Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi trước khi tiến hành xây dựng quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu tại Bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc

Bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi, điều trị nội trú tại bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc từ tháng 01/2022 đến tháng 12/2023 có chỉ định sử dụng vancomycin

Bệnh nhi sử dụng vancomycin dưới một ngày và bệnh nhi không tìm thấy hồ sơ bệnh án lưu trữ

2.1.2 Mục tiêu 2: Xây dựng và kết quả bước đầu áp dụng quy trình thao tác chuẩn (SOP) về giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi tại bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc

2.1.2.1 Nội dung 1: Xây dựng quy trình thao tác chuẩn (SOP) về giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi tại bệnh viện

 Các cơ sở dữ liệu tra cứu:

 Hướng dẫn đồng thuận cập nhật 2020 về theo dõi điều trị vancomycin cho nhiễm khuẩn nghiêm trọng do tụ cầu vàng kháng methicillin của các Hiệp hội ASHP-PIDS- SIDP-IDSA; Cập nhật năm 2020 của Bộ phận Giám sát nồng độ thuốc trong máu, Hiệp hội Dược lý Trung Quốc; Cập nhật đồng thuận năm 2020 của Hiệp hội Hóa trị Nhật Bản và Hiệp hội Giám sát nồng độ thuốc trong máu Nhật Bản [52], [77], [98]

 Các quy trình TDM vancomycin tại một số bệnh viện trong nước: Bệnh viện Nhi Trung Ương, Bệnh viện Xanh Pôn

 Các quy trình TDM vancomycin, hướng dẫn sử dụng vancomycin tại một số bệnh viện trên thế giới: Bệnh viện Nhi Sydney, Úc (2024); Bệnh viện sức khỏe trẻ em Queensland, Úc (2023); Bệnh viện đại học Bắc Carolina – UNC, Hoa Kỳ (2023); Bệnh viện đại học California San Francisco – UCFS, Hoa Kỳ (2021); Bệnh viện đại học Wisconsin, Hoa Kỳ (2019), Bệnh viện HSHS St’John, Hoa Kỳ (2017); Bệnh viện đa khoa Singapore (Phụ lục III)

 Tờ hướng dẫn sử dụng thuốc Voxin 500mg và 1g của Cơ quan Quản lý Thuốc và các Sản phẩm Chăm sóc Sức khỏe MHRA của Anh [114]

 Cơ sở dữ liệu Pubmed

 Nhóm chăm sóc đa ngành

Bao gồm: bác sĩ lâm sàng và điều dưỡng đại diện khoa lâm sàng có sử dụng vancomycin, trưởng khoa vi sinh, trưởng khoa xét nghiệm, dược sĩ lâm sàng tại khoa Dược được phân công phụ trách hỗ trợ TDM, 02 giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng - Trường Đại học Dược Hà Nội cùng nghiên cứu viên

2.1.2.2 Nội dung 2: Kết quả bước đầu áp dụng quy trình trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi tại bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc

Bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi, điều trị nội trú tại khoa Sơ sinh bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc từ tháng 12/2023 đến cuối tháng 5/2024 sử dụng vancomycin đường tiêm tĩnh mạch ít nhất một ngày và được chỉ định TDM

Bệnh nhi sử dụng vancomycin dưới 1 ngày.

Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Mục tiêu 1: Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi trước khi tiến hành xây dựng quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu tại Bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc

Nghiên cứu mô tả dựa trên hồi cứu hồ sơ bệnh án giấy và bệnh án điện tử của bệnh nhi sử dụng vancomycin thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ của nghiên cứu

 Cỡ mẫu và phương pháp lấy mẫu nghiên cứu:

 Cỡ mẫu: Tiến hành khảo sát pilot số lượng bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi sử dụng vancomycin trong tháng 9 năm 2023 và xác định được 6 bệnh nhân/tháng Do đó, nhóm nghiên cứu tiến hành lấy toàn bộ các bệnh nhân trong 2 năm (từ tháng 1/2022 đến tháng 12/2023) thoả mãn tiêu chuẩn nghiên cứu Số bệnh nhân thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ được đưa vào mẫu nghiên cứu là 101 bệnh nhân

 Phương pháp lấy mẫu: Từ cơ sở dữ liệu sử dụng thuốc của khoa Dược, lập danh sách bệnh nhân được chỉ định vancomycin dưới 3 tháng tuổi từ tháng 1/2022 đến tháng 12/2023 Từ mã bệnh án của bệnh nhân, tiến hành thu thập 116 bệnh án và loại bỏ các bệnh nhân sử dụng vancomycin dưới 1 ngày, bệnh nhân không tìm được bệnh án Thông tin về bệnh nhi, đặc điểm sử dụng vancomycin được ghi nhận thông qua hồ sơ bệnh án thu thập được, trao đổi với dược sĩ lâm sàng, bác sĩ hoặc điều dưỡng liên quan để làm rõ thông tin khi cần thiết Dữ liệu được nhập trực tiếp vào máy tính theo mẫu (Phụ lục

II) và xử lý thống kê theo các tiêu chí xác định trước

Quy trình thu thập bệnh nhân nghiên cứu được mô tả trong Hình 2.1 dưới đây:

Hình 2.1 Quy trình thu thập số liệu đưa vào nghiên cứu

 Các chỉ tiêu nghiên cứu trong mục tiêu 1:

 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu: Tuổi sau sinh, tuổi thai, giới tính, cân nặng, khoa điều trị, các can thiệp, thời gian điều trị, tình trạng ra viện

+ Đặc điểm nuôi cấy vi sinh: Tỷ lệ bệnh nhân được xét nghiệm vi sinh, tổng số xét nghiệm được thực hiện, số xét nghiệm trung bình trên một bệnh nhân, tỷ lệ bệnh nhân phân lập được vi khuẩn, các loại xét nghiệm, các mẫu bệnh phẩm

+ Đặc điểm kết quả vi sinh: Tỷ lệ bệnh phẩm dương tính, phân bố kết quả phân lập nuôi cấy vi khuẩn, phân bố MIC với vancomycin (nếu có)

 Đặc điểm sử dụng vancomycin:

+ Đặc điểm chỉ định: Tỷ lệ chỉ định vancomycin cho từng nhiễm khuẩn, tỷ lệ chỉ định vancomycin cho nhiều hơn một nhiễm khuẩn, tỷ lệ chỉ định vancomycin theo kinh nghiệm, tỷ lệ chỉ định vancomycin theo kết quả vi sinh, tỷ lệ chỉ định phác đồ (đơn độc, phối hợp), kháng sinh dùng đồng thời, các kháng sinh chuyển đổi + Đặc điểm chế độ liều: Thời gian sử dụng vancomycin (ngày), liều duy trì ban đầu (mg/kg/lần), tỷ lệ bệnh nhân thay đổi liều trong quá trình điều trị, khoảng đưa liều

+ Đặc điểm cách dùng: Đường dùng, dung môi pha truyền khi bắt đầu dùng vancomycin, nồng độ pha truyền khi bắt đầu dùng vancomycin, thời gian truyền khi bắt đầu dùng vancomycin, tốc độ tiêm truyền khi bắt đầu dùng vancomycin, tỷ lệ bệnh nhân được thay đổi cách dùng

 Đặc điểm về tác dụng không mong muốn:

+ Đặc điểm biến cố bất lợi liên quan đến vancomycin: Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi liên quan đến vancomycin, tỷ lệ bệnh nhân gặp hội chứng người đỏ, tỷ lệ bệnh nhân gặp suy thận cấp, mức độ độc tính

+ Đặc điểm thuốc dùng kèm tăng nguy cơ gây độc tính trên thận trong thời gian điều trị vancomycin đối với 7 thuốc/nhóm thuốc dùng kèm bao gồm: aminoglycosid (gentamicin/amikacin), furosemid, thuốc vận mạch (adrenalin/noradrenalin/ dopamin/dobutamin)

+ Đặc điểm theo dõi độc tính trên thận: Tỷ lệ bệnh nhân được đánh giá creatinin huyết thanh nền, nồng độ creatinin nền, tỷ lệ bệnh nhân được đánh giá lại creatinin huyết thanh, nồng độ creatinin đánh giá lại

2.2.2 Mục tiêu 2: Xây dựng và kết quả bước đầu áp dụng quy trình thao tác chuẩn (SOP) về giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi tại bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc

2.2.2.1 Nội dung 1: Xây dựng quy trình thao tác chuẩn (SOP) về giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi tại bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc

Nhóm nghiên cứu tiến hành quy trình gồm các bước sau đây:

Bước 1: Xây dựng bản thảo quy trình dựa trên tổng quan y văn và xác định các vấn đề cần thảo luận để hoàn thiện quy trình, bao gồm các bước sau:

Bước 1.1: Xác định các nội dung chính của quy trình TDM:

 7 nội dung chính trong bản thảo quy trình TDM vancomycin bao gồm: 1 Các trường hợp cần TDM vancomycin; 2 Đặc điểm đường dùng vancomycin tĩnh mạch tại bệnh viện; 3 Phương pháp giám sát nồng độ vancomycin trong máu; 4 Mục tiêu điều trị đảm bảo an toàn và hiệu quả; 5 Chế độ liều ban đầu; 6 Nội dung giám sát nồng độ vancomycin trong máu; 7 Lựa chọn mô hình, phần mềm hỗ trợ hiệu chỉnh liều

 Xây dựng câu hỏi PICO để phục vụ tra cứu, tìm kiếm thông tin

Bước 1.2: Tra cứu thông tin trên các nguồn thông tin cấp 1 và thông tin cấp 3

Các khái niệm, quy ước và đánh giá chỉ tiêu trong nghiên cứu

 Các khái niệm về đặc điểm tuổi, tuổi thai của trẻ sơ sinh

 Các khái niệm về tuổi của trẻ sơ sinh:

+ Tuổi GA: tuổi thai tính từ ngày đầu của chu kỳ kinh cuối đến khi chuyển dạ

+ Tuổi PNA: tuổi tính từ khi sinh ra đến hiện tại

+ Tuổi PMA: tuổi thai tính từ chu kỳ kinh cuối:

Tuổi sau kỳ kinh chót (PMA) = tuổi thai khi sinh (GA) + tuổi sau sinh (PNA)

 Khái niệm sinh non hoặc sinh đủ tháng:

+ Sinh đủ tháng: tuổi thai từ trên 37 tuần (từ 37 tuần 0 ngày trở lên)

+ Sinh non: tuổi thai dưới 37 tuần (từ 36 tuần 6 ngày trở xuống)

* Trẻ siêu non: tuổi thai dưới 28 tuần hoàn chỉnh (dưới 196 ngày)

* Trẻ non vừa: tuổi thai trên 28 tuần hoàn chỉnh, dưới 37 tuần hoàn chỉnh (trên 196 ngày hoàn chỉnh nhưng dưới 259 ngày hoàn chỉnh)

 Phân loại tổn thương thận cấp:

Phân loại mức độ tổn thương thận cấp cho trẻ sơ sinh theo KDIGO 2012 [25]

Bảng 2.2 Phân loại mức độ tổn thương thận cấp cho trẻ sơ sinh theo KDIGO 2012

Giai đoạn Creatinin huyết thanh Thể tích nước tiểu

2 2,0 – 2,9 lần creatinin nền < 0,5 mL/kg/h trong ≥ 12 giờ

Tăng creatinin huyết thanh đến mức ≥ 4,0 mg/dL (≥ 353,6 mmol/l)

HOẶC Cần sử dụng đến liệu pháp thay thế thận

< 0,3 mL/kg/h trong ≥ 24 giờ HOẶC

*Trong đó, creatinine nền là giá trị creatinine thấp nhất trước đó

 Các quy ước về hiệu quả điều trị:

Nhóm nghiên cứu theo dõi và ghi nhận các chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng (nhiệt độ, các bilan nhiễm trùng: CRP, bạch cầu, bạch cầu trung tính, procalcitonin), các dấu

28 hiệu/triệu chứng của nhiễm trùng trên bệnh nhân từ thời điểm bắt đầu sử dụng vancomycin đến khi kết thúc liệu trình làm căn cứ để đánh giá đáp ứng lâm sàng tại thời điểm 48-72 giờ sau khi dùng vancomycin và đánh giá hiệu quả điều trị về mặt lâm sàng tại thời điểm kết thúc điều trị bằng vancomycin. Đáp ứng lâm sàng: được đánh giá bởi một bác sĩ lâm sàng và dược sĩ lâm sàng trong vòng 48-72 giờ sau khi bắt đầu điều trị bằng vancomycin

 Bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng khi bệnh nhân không còn bất kỳ dấu hiệu/ triệu chứng ban đầu của nhiễm khuẩn và không cần sử dụng kháng sinh hoặc khi cải thiện một phần các dấu hiệu/ triệu chứng ban đầu của nhiễm khuẩn nhưng vẫn cần sử dụng kháng sinh

 Bệnh nhân không có đáp ứng lâm sàng khi không cải thiện hoặc nặng hơn các dấu hiệu/triệu chứng ban đầu của nhiễm khuẩn hoặc tử vong (do mọi nguyên nhân) Đánh giá kết quả điều trị về mặt lâm sàng: được đánh giá bởi một bác sĩ lâm sàng và dược sĩ lâm sàng tại thời điểm kết thúc điều trị bằng vancomycin:

 Thành công: bệnh nhân không còn bất kỳ dấu hiệu/triệu chứng ban đầu của nhiễm khuẩn hoặc không cần sử dụng kháng sinh để điều trị nhiễm khuẩn liên quan đến chỉ định vancomycin ban đầu

 Thất bại: các dấu hiệu/triệu chứng ban đầu của nhiễm khuẩn không cải thiện hoặc nặng hơn hoặc bệnh nhân tử vong (do mọi nguyên nhân)

 Quy ước về quá trình lấy máu, định lượng:

Nồng độ vancomycin được đo tại 2 thời điểm:

 Mẫu nồng độ trung điểm (Cmid): đo tại chính giữa 2 lần truyền liên tiếp

 Mẫu nồng độ đáy (Ctrough): đo trước khi dùng liều kế tiếp từ 30 phút - 1 giờ Phương pháp ước tính AUC: Giá trị AUC ước đoán bằng phương pháp Bayesian dựa trên 1 mẫu nồng độ hoặc 2 mẫu nồng độ; các thông số của bệnh nhân, hai nồng độ Cmid và Ctrough lần lượt được nhập vào phần mềm dược động học

Phần mềm dược động học được sử dụng là PrecisePK được phát triển bởi nhóm nghiên cứu của tác giả Jennifer Le Các giá trị AUC ước đoán từ phần mềm được dựa trên ước lượng Bayesian, khớp thông số cá thể bệnh nhân và nồng độ đo được vào mô hình dược động học quần thể phù hợp nhằm dự đoán giá trị dược động học cá thể của bệnh nhân Phần mềm được thiết kế để có thể lựa chọn khớp mô hình dược động học với 1 hoặc 2 giá trị nồng độ thu được Từ đó, với 1 điểm nồng độ đáy, AUCBayesian.trough được dự đoán, với 1 điểm nồng độ trung điểm, AUCBayesian.mid được dự đoán, với 2 điểm nồng độ (trung điểm và đáy), AUCBayesian.2pts được dự đoán

Xử lý số liệu

 Dữ liệu được nhập, làm sạch, lưu trữ và xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel và R

 Thống kê mô tả: Các biến liên tục được kiểm chuẩn sử dụng phép kiểm định

Kolmogorov – Smirnov trong trường hợp cỡ mẫu trên 50 hoặc phép kiểm định Shapiro – Wilk trong trường hợp cỡ mẫu dưới 50 Biến được coi là phân phối chuẩn khi có mức ý nghĩa lớn hơn 0,05 Các biến liên tục được trình bày dưới dạng trung bình (± độ lệch chuẩn) với phân phối chuẩn hoặc trung vị (tứ phân vị 25% – tứ phân vị 75%) với phân phối không chuẩn Các biến rời rạc được biểu diễn dạng số lượng (n) và phần trăm (%)

KẾT QUẢ

Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi trước

3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu

Trong giai đoạn từ 01/01/2022 – 31/12/2023, 101 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ được đưa vào nghiên cứu, với các đặc điểm chính được trình bày tại Bảng 3.1

Bảng 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính Kết quả

Tuổi sau sinh (ngày), trung vị (tứ phân vị) 1 (1 – 20)

1 tháng tuổi (dưới 28 ngày tuổi)

Cân nặng (kg), trung vị (tứ phân vị) 2,60 (1,60 – 3,50)

Hồi sức tích cực – chống độc

Trẻ thở máy Đặt catheter

Thời gian điều trị (ngày), trung vị (tứ phân vị) 17 (10 – 25)

Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính Kết quả

Bệnh nhi tham gia nghiên cứu chủ yếu là trẻ sơ sinh với trung vị tuổi là 1 (1 – 20) ngày, phần lớn trẻ có tình trạng sinh non (55,4%) Đa phần bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi được chỉ định vancomycin điều trị tại khoa sơ sinh, có cân nặng trung vị là 2,6 kg (1,60 – 3,50) Phần lớn bệnh nhân đều được thở máy và đặt catheter với tỉ lệ lần lượt là 72,3% và 66,3% Bệnh nhân trong nghiên cứu nằm viện trong khoảng thời gian dài, với trung vị là 17 (10 – 25) ngày Tại thời điểm xuất viện, bệnh nhân được đánh giá khỏi đỡ chiếm 67,3%; 25,7% bệnh nhân không thay đổi và 7,0% bệnh nhân được đánh giá nặng hơn hoặc tử vong

3.1.2 Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân trong nghiên cứu

Các kết quả xét nghiệm vi sinh được ghi nhận từ hồ sơ bệnh án được trình bày tại

Bảng 3.2 Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu

Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính Kết quả

Bệnh nhân được xét nghiệm vi sinh (N = 101), n (%) 84 (83,2%)

Tổng số xét nghiệm được thực hiện 308

Số xét nghiệm trung bình trên một bệnh nhân,

Bệnh nhân phân lập được vi khuẩn (N = 84), n (%) 38 (45,2%)

Các loại xét nghiệm tìm vi khuẩn (N = 308), n

Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính Kết quả

Phân bố kết quả phân lập nuôi cấy vi khuẩn

Phân bố MIC với vancomycin , n (%) (N = 2)

Tỷ lệ bệnh nhân được xét nghiệm vi sinh trong nghiên cứu tương đối cao (83,2%), trong số đó có 45,2% cho kết quả nuôi cấy dương tính Trong 308 mẫu bệnh phẩm được nuôi cấy, loại bệnh phẩm chiếm tỷ lệ cao nhất là máu (73,4%) Vi khuẩn gây bệnh phân lập được nhiều nhất là các chủng gram âm, điển hình như Serratia macescens (26,1%) và Pseudomonas aeruginosa (21,7%) Có 4 mẫu bệnh phẩm cấy ra vi khuẩn gram dương (8,6%) và giá trị MIC vancomycin phân lập được ở mức 1 mg/L

3.1.3 Đặc điểm sử dụng vancomycin của bệnh nhân trong nghiên cứu

 Phác đồ kháng sinh Đặc điểm về chỉ định và phác đồ vancomycin được trình bày trong Bảng 3.3

Bảng 3.3 Đặc điểm chỉ định của vancomycin trong mẫu nghiên cứu

Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính Kết quả

Nhiễm khuẩn hô hấp dưới

Nhiễm khuẩn da, mô mềm

Chỉ định vancomycin cho nhiều hơn một nhiễm khuẩn , n (%)

Nhiễm khuẩn sơ sinh + nhiễm khuẩn huyết

Nhiễm khuẩn sơ sinh + nhiễm khuẩn hô hấp dưới

Nhiễm khuẩn sơ sinh + nhiễm khuẩn da, mô mềm

Nhiễm khuẩn sơ sinh + viêm màng não

Nhiễm khuẩn hô hấp dưới + nhiễm khuẩn huyết

Nhiễm khuẩn sơ sinh + nhiễm khuẩn huyết + viêm màng não

Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính Kết quả

Chỉ định vancomycin theo kinh nghiệm , n (%)

Chưa thực hiện vi sinh

Trước khi có kết quả vi sinh

Không theo kết quả vi sinh

Chỉ định vancomycin theo kết quả vi sinh , n (%) 0 (0,0%)

Tỷ lệ chỉ định phác đồ vancomycin, n (%) Đơn độc

Kháng sinh dùng đồng thời , n (%)

Phần lớn bệnh nhân được chỉ định vancomycin cho chẩn đoán nhiễm khuẩn sơ sinh (56,4%), nhiễm khuẩn hô hấp dưới (24,8%) và nhiễm khuẩn huyết (20,8%) Có 18 bệnh nhân được chỉ định vancomycin cho nhiều hơn một loại nhiễm khuẩn, trong đó nhiều nhất là sử dụng vancomycin cho nhiễm khuẩn sơ sinh và nhiễm khuẩn huyết (7 bệnh nhân) Có 1 trường hợp sử dụng vancomycin cho 3 chẩn đoán: nhiễm khuẩn sơ sinh, nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não Phác đồ kháng sinh kinh nghiệm được chỉ định với tỷ lệ 100%, đa số bệnh nhân được chỉ định vancomycin sau khi làm xét nghiệm và trước khi có kết quả vi sinh (65,3%) 8,9% bệnh nhân được chỉ định vancomycin không theo kết quả vi sinh, bao gồm: chỉ định kháng sinh khi kết quả cấy không tìm được vi khuẩn hoặc vi khuẩn tìm thấy không nằm trong phổ kháng khuẩn của vancomycin

95,0% bệnh nhi trong nghiên cứu sử dụng phác kháng sinh phối hợp Trong đó, phác đồ phối hợp meropenem và vancomycin được sử dụng nhiều nhất, với tỷ lệ 69,3% Sau khi kết thúc sử dụng vancomycin, bệnh nhân chủ yếu được chuyển sang sử dụng ciprofloxacin, nguyên nhân do kết quả nuôi cấy là vi khuẩn gram âm, kháng sinh đồ của vi khuẩn nhạy cảm với ciprofloxacin hoặc các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng không tiến triển

 Liều dùng và cách dùng Đặc điểm liều dùng vancomycin được trình bày trong Bảng 3.4

Bảng 3.4 Đặc điểm chế độ liều vancomycin trong mẫu nghiên cứu

Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính Kết quả

Thời gian sử dụng vancomycin (ngày), trung vị (tứ phân vị) 7 (4 – 11)

Liều duy trì ban đầu (mg/kg), trung vị (tứ phân vị) 19,47 (15,00 – 25,00)

Phân bố bệnh nhân theo liều duy trì ban đầu , n (%)

≥ 10 mg/kg và ≤ 20 mg/kg

Bệnh nhân thay đổi liều trong quá trình điều trị , n (%)

Mức liều duy trì phổ biến nhất trong nghiên cứu là 10-20 mg/kg/lần (chiếm 86,1%)

Có 2 bệnh nhân dùng liều dưới 10 mg/kg/lần, đặc biệt có 1 bệnh nhân dùng liều 2 mg/kg/lần Trong 12 bệnh nhân sử dụng mức liều trên 20 mg/kg/lần, mức liều cao nhất là 27 mg/kg/lần

Có 15 bệnh nhân thay đổi liều trong thời gian điều trị Trong số 4 bệnh nhân giảm liều, 1 trường hợp có liều trên 20 mg/kg/lần ngay cả sau khi giảm liều, 1 trường hợp sau khi thay đổi, liều giảm xuống dưới 10 mg/kg/lần và 2 trường hợp còn lại có mức liều dưới 10 mg/kg/lần trước và sau khi giảm liều Với 11 trường hợp tăng liều, 7 bệnh nhân có chỉ số CRP tăng hoặc không giảm, pro-calcitonin tăng, bạch cầu tăng so với khi sử dụng liều trước đó, 1 bệnh nhân có liều tăng không đáng kể và 3 bệnh nhân không ghi nhận được lý do tăng liều qua hồ sơ hồi cứu

Khoảng đưa liều phổ biến nhất là 8 giờ (81,1%) và 12 giờ (13,9%) Với trường hợp khoảng đưa liều là 13 giờ (1 bệnh nhân), chúng tôi nghi ngờ có sự nhầm lẫn trong ghi nhận thông tin trong bệnh án, vì các ngày sau đó bệnh nhân được chỉ định dùng vancomycin với khoảng đưa liều mỗi 12 giờ

35 Đặc điểm cách sử dụng vancomycin được trình bày trong Bảng 3.5

Bảng 3.5 Đặc điểm cách dùng vancomycin

Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính Kết quả

Truyền tĩnh mạch ngắt quãng 101 (100%)

Dung môi pha truyền khi bắt đầu dùng vancomycin, n (%)

Nồng độ pha truyền khi bắt đầu dùng vancomycin, n (%)

Thời gian truyền khi bắt đầu dùng vancomycin, n (%)

Tốc độ tiêm truyền khi bắt đầu dùng vancomycin, n (%)

Bệnh nhân được thay đổi cách dùng (dung môi, nồng độ pha truyền, thời gian truyền, tốc độ tiêm truyền) trong quá trình điều trị, n (%)

100% bệnh nhân trong nghiên cứu sử dụng vancomycin theo đường truyền tĩnh mạch ngắt quãng và không sử dụng liều nạp Natri clorid 0,9% được dùng phổ biến để pha dịch truyền (97,0%) Phần lớn bệnh nhân được sử dụng vancomycin với nồng độ pha truyền dưới 10 mg/mL (83,1%) Có 13,9% bệnh nhân có nồng độ pha truyền cao trên

10 mg/mL, tuy nhiên những bệnh nhân này đều được truyền với tốc độ chậm (dưới 5 mg/phút) và thời gian truyền là 60 phút 99,0% bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được truyền vancomycin trong 1 giờ và chỉ có một bệnh nhân được truyền trong 2 giờ Hầu hết các bệnh nhân có tốc độ truyền dưới 10 mg/phút (99,0%) và chỉ có một bệnh nhân không ghi nhận đủ thông tin để tính toán tốc độ truyền

3.1.4 Đặc điểm biến cố bất lợi liên quan đến thuốc Đặc điểm biến cố bất lợi liên quan đến vancomycin được mô tả trong Bảng 3.6 Đặc điểm các thuốc dùng kèm làm tăng nguy cơ độc tính trên thận được mô tả ở Bảng 3.7

Bảng 3.6 Đặc điểm biến cố bất lợi liên quan đến vancomycin

Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính Kết quả

Bệnh nhân gặp biến cố bất lợi liên quan đến vancomycin, n (%) 8 (8,0%)

Bệnh nhân gặp hội chứng người đỏ , n (%) 0 (0,0%)

Bệnh nhân gặp tổn thương thận cấp , n (%) 8 (8,0%)

Mức độ độc tính trên thận , n (%)

Trong nghiên cứu, tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi liên quan đến vancomycin là 8,0%, trong đó không bệnh nhân nào ghi nhận hội chứng người đỏ Với 8 bệnh nhân tổn thương thận cấp, tất cả đều sử dụng thêm ít nhất 2 thuốc gây độc thận bên cạnh vancomycin Liều dùng vancomycin dao động ở mức 10-20 mg/kg/lần Ngoài ra, 7/8 bệnh nhân gặp tổn thương thận cấp là trẻ sơ sinh, một bệnh nhân 3 tháng tuổi

Bảng 3.7 Đặc điểm thuốc dùng kèm làm tăng nguy cơ gặp độc tính trên thận

Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính Kết quả

Bệnh nhân có thuốc dùng kèm làm tăng nguy cơ gặp độc tính trên thận , n (%)

Thuốc lợi tiểu quai (furosemid)

Các thuốc gây độc thận được sử dụng khá nhiều, lớn nhất là thuốc vận mạch với tỷ lệ 43,6%, theo sau là gentamicin (41,6%), furosemid (35,6%) và amikacin (2,0%) Nghiên cứu ghi nhận một số đặc điểm theo dõi độc tính trên thận, được mô tả ở Bảng

Bảng 3.8 Đặc điểm theo dõi độc tính trên thận

Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính Kết quả

Bệnh nhân được đánh giá creatinin huyết thanh nền , n (%) 99 (98,0%)

Nồng độ creatinin nền (μmol/L), trung vị (tứ phân vị) 52,4 (34,35 – 81,13)

Bệnh nhân được đánh giá lại creatinin huyết thanh , n (%) 78 (77,2%)

Nồng độ creatinin đánh giá lại (μmol/L), trung vị (tứ phân vị) 43,7 (30,4 – 65,60)

Tỷ lệ bệnh nhi được đánh giá creatinin huyết thanh nền và đánh giá lại creatinin huyết thanh trong nghiên cứu rất cao, lần lượt là 98,0% và 77,2% Nồng độ creatinin huyết thanh có xu hướng giảm trong giai đoạn bệnh nhân sử dụng vancomycin.

Xây dựng và kết quả bước đầu áp dụng quy trình thao tác chuẩn (SOP) về giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi tại bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc

3.2.1 Xây dựng quy trình thao tác chuẩn (SOP) về giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân nhi dưới 3 tháng tuổi

2.2.1.1 Xây dựng bản thảo quy trình dựa trên tổng quan y văn và xác định các vấn đề cần thảo luận để hoàn thiện quy trình

Các câu hỏi được nhóm nghiên cứu thảo luận để đưa vào nghiên cứu dưới dạng câu hỏi PICO, tổng hợp y văn dựa trên các tài liệu cấp 3 và các tài liệu cấp 1 Kết quả tra cứu trên cơ sở dữ liệu Pubmed được trình bày cụ thể ở Bảng 3.9

Sau khi thực hiện tổng quan hệ thống các vấn đề cần tìm hiểu về TDM trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi, kết hợp nguồn thông tin từ một số tài liệu cấp 3, bản tổng hợp các thông tin tìm kiếm, thực trạng tại bệnh viện, các vấn đề cần thảo luận được trình bày chi tiết trong Bảng 3.10

Bảng 3.9 Tổng hợp các câu hỏi PICO tra cứu trên cơ sở dữ liệu Pubmed

Các tài liệu đưa vào nghiên cứu

Do the neonates need to perform

TDM during vancomycin intravenous therapy?

TDM Non-TDM Để trống Không tìm thấy nghiên cứu thỏa mãn

In neonates receiving intravenous vancomycin therapy, whether continuous infusion or intermittent infusion should be better to use?

Bài review: [26], [41], [47], [57], [94], [112] Thử nghiệm lâm sàng: [46]

In pediatric receiving intravenous vancomycin therapy, whether

AUC or trough concentration should be used to guide vancomycin dosing?

Patients receiving intermittent intravenous vancomycin therapy

Trough-guided vancomycin dosing Để trống

Phân tích chi phí – hiệu quả: [65]

What is the target AUC of vancomycin for neonates, pediatrics?

Neonates/Pediatrics Vancomycin Để trống

Target AUC (Area Under the Curve)

What is the loading dose for neonates to achieve the targeted

Neonates receiving vancomycin Loading dose Để trống Để trống

Bảng 3.10 Kết quả xây dựng bản thảo và xác định vấn đề cần thảo luận

Nội dung xây dựng Thông tin từ tổng quan tài liệu Thực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện

Nội dung cần thảo luận

1.Bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi có cần

TDM khi sử dụng vancomycin không?

Hiện nay, các hướng dẫn đều khuyến cáo sử dụng TDM cho nhóm bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi, trẻ sơ sinh [50], [95]

Hiện nay đang khá hạn chế dữ liệu tiến cứu về giám sát nồng độ thuốc trong máu trên trẻ sơ sinh (dưới 28 ngày tuổi), trẻ dưới 1 tuổi, trẻ em [50], [95]

Vancomycin được chỉ định cho bệnh nhi sơ sinh, bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi có tiền sử đẻ non trong các trường hợp: Nhiễm khuẩn sơ sinh, nhiễm khuẩn hô hấp, nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não, nhiễm khuẩn da/mô mềm

Thống nhất về tính cần thiết của việc xây dựng quy trình TDM vancomycin trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi

2 Đường dùng vancomycin tĩnh mạch tại bệnh viện

Vancomycin có thể truyền tĩnh mạch liên tục hoặc ngắt quãng và có thể chuyển đổi giữa 2 đường dùng [94]

So sánh đường truyền tĩnh mạch liên tục so với ngắt quãng trên trẻ em, trẻ dưới 3 tháng tuổi:

 Ưu điểm: đạt được mục tiêu điều trị sớm hơn, nồng độ thuốc ổn định hơn [26], [41], [46], [47], [94], [112]; giảm độc tính tiềm ẩn trên thận [112] Đặc biệt, có thể giảm hội chứng người đỏ ở những bệnh nhân truyền liều cao vancomycin [41]

 Nhược điểm trên trẻ sơ sinh: không có đường truyền sẵn sàng khi cần thiết; khó khăn trong việc nắm vững các thời điểm thuốc có tác dụng, thời điểm thay đổi tốc độ truyền, thời điểm thuốc hết tác dụng sau khi ngừng truyền dịch [57]; yêu cầu có thiết bị chuyên dụng, dây nối phức tạp

100% bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi tại bệnh viện sử dụng vancomycin theo đường truyền ngắt quãng

Việc duy trì đường truyền liên tục khá khó trên bệnh nhân nhẹ cân đa nhiễm khuẩn vì bệnh nhi sử dụng nhiều kháng sinh tiêm truyền khác nhau

Có cần thiết xây dựng chế độ truyền liên tục cho bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi không?

Hiện nay, theo dõi nồng độ đáy Ctrough với mục tiêu 15 đến 20 mg/L không còn được khuyến cáo trên trẻ em, thay vào đó nên TDM theo đích AUC/MIC [95]

Nghiên cứu đoàn hệ trên trẻ em chứng minh rằng TDM vancomycin dựa trên AUC giúp tăng khả năng đạt đích điều trị [68], giảm tần suất theo dõi, giảm hiệu chỉnh liều [88], giảm độc tính trên thận so với Ctrough [12], [88]

Mặc dù, TDM dựa trên AUC sẽ yêu cầu nhiều mẫu hơn và tính toán phức tạp hơn, các cơ sở y tế đủ khả năng đáp ứng vẫn nên hiệu chỉnh liều dựa trên AUC [50] TDM dựa trên AUC chứng minh lợi ích chi phí – hiệu quả vượt trội khi so với Ctrough, ngay cả khi đã tính toán chi phí phần mềm hỗ trợ Bayesian [8], [65]

Bệnh viện chưa thực hiện TDM vancomycin trước đó

Lấy đồng thuận về thực hiện TDM dựa trên AUC

Nội dung xây dựng Thông tin từ tổng quan tài liệu Thực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện

Nội dung cần thảo luận

4 Mục tiêu điều trị đảm bảo an toàn và hiệu quả

Thông số PK/PD dự đoán hiệu quả và an toàn của vancomycin là

AUC24/MIC Ở những bệnh nhân nghi ngờ hoặc có chẩn đoán xác định nhiễm trùng MRSA nghiêm trọng, cần đạt mục tiêu AUC/MICBMD là 400 đến 600 (với giả định MICBMD vancomycin là 1 mg/L) [95] Tuy nhiên, hướng dẫn của Hiệp hội Dược lý Trung Quốc gợi ý mục tiêu AUC/MIC:

Giới hạn trên AUC 24 có thể gây độc thận trong các nghiên cứu ở trẻ em, trẻ sơ sinh dao động từ 485 đến 800 mg.h/L [23], [24], [59], [95], [103]

Giới hạn dưới AUC 24 trong các nghiên cứu dao động từ 240 – 420 mg.h/L [23], [24], [77], [95], [103]

Mặc dù vẫn có nhiều khác biệt về giới hạn trên và dưới của AUC24, các nghiên cứu trên trẻ em, trẻ sơ sinh đều đồng thuận mức AUC/MIC gần 400 có thể tránh AKI [9], [12]

Bệnh viện chưa thực hiện TDM vancomycin trước đó Đối với đường truyền ngắt quãng, mục tiêu

AUC24/MIC từ 400 – 600, tối ưu nhất là khoảng gần với

5 Chế độ liều ban đầu

Liều nạp: Hiện chưa có đủ dữ liệu để đưa ra liều nạp cho trẻ em, trẻ sơ sinh

[95] Hiệp hội Dược lý Trung Quốc gợi ý mức liều nạp 15 mg/kg đối với trẻ sơ sinh [49] Một số nghiên cứu khẳng định sử dụng liều nạp giúp đạt đích AUC sớm ở trẻ sơ sinh, vì thời gian bán thải thuốc ở trẻ sơ sinh cao hơn so với người lớn, trẻ em [27], [42], [52], [56], [58] Một số nghiên cứu đề xuất liều nạp 25 mg/kg [27], [56] Một số nghiên cứu khác đang tiến hành thử nghiệm lâm sàng để đưa ra liều nạp phù hợp [52], [58]

Chế độ liều duy trì ban đầu: Có 2 phương pháp để tính toán chế độ liều duy trì ban đầu: (1) Sử dụng các phần mềm hỗ trợ để gợi ý chế độ liều như:

NeoVanco; (2) Sử dụng bảng liều gợi ý được xây dựng dựa trên tổng hợp hướng dẫn của bệnh viện, cơ sở y tế uy tín trên thể giới

Chế độ liều duy trì hiệu chỉnh khi có kết quả định lượng: Chế độ liều duy trì mới được hiệu chỉnh bằng phần mềm dựa trên: Đích PK/PD mục tiêu và AUC24 ước tính từ nồng độ vancomycin đo được

Chế độ liều vancomycin cho bệnh nhi hiện tại không có liều nạp

Việc sử dụng các phần mềm gợi ý liều ban đầu có thể không hiệu quả nếu chưa có các nghiên cứu đi trước ở Việt Nam

Thống nhất chế độ liều gợi ý ban đầu được xây dựng dựa trên tổng hợp các hướng dẫn trong và ngoài nước

Nội dung xây dựng Thông tin từ tổng quan tài liệu Thực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện

Nội dung cần thảo luận

6 Nội dung giám sát nồng độ vancomycin trong máu

Việc TDM dựa vào AUC đang được khuyến cáo có hai phương pháp tiếp cận [95]:

+ Dùng công thức dược động học bậc 1: Thu thập 2 mẫu máu, thường ở liều thứ 4 (tại trạng thái ổn định) sau pha phân bố: Cpeak lấy ở thời điểm 1 -

2 giờ sau khi kết thúc truyền và Ctrough lấy cuối khoảng đưa liều (ngay trước liều tiếp theo) Sau đó dùng công thức dược động học bậc một để tính AUC

BÀN LUẬN

Bàn luận về thực trạng sử dụng vancomycin trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi trước khi tiến hành xây dựng quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu tại Bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc

4.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu

Trong thời gian từ tháng 1/2022 đến tháng 12/2023, nghiên cứu ghi nhận 101 bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi đáp ứng tiêu chuẩn nghiên cứu Bệnh nhi trong nghiên cứu chủ yếu là trẻ sơ sinh (chiếm 80,2%) với trung vị tuổi 1 ngày (tứ phân vị 1 – 20) và trung vị thời gian nằm viện dài 17 ngày (tứ phân vị 10 – 25) Bên cạnh đó, quần thể bệnh nhân trong nghiên cứu chủ yếu là trẻ sinh non với tuổi thai dưới 37 tuần Bệnh nhi có trung vị cân nặng sau sinh là 2,6 kg (1,60 – 3,50) và sử dụng đồng thời nhiều can thiệp như thở máy (72,3%) và đặt catheter (66,3%) Các đặc điểm này cho thấy phần nào tình trạng bệnh lý phức tạp và sức khỏe không ổn định của bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi, có thể gây ảnh hưởng lớn đến các đặc điểm dược động học, dược lực học trên bệnh nhân Do vậy, việc tiến hành giám sát điều trị và hiệu chỉnh liều thông qua nồng độ thuốc trong máu ở đối tượng bệnh nhân kể trên là cần thiết, nhằm đẩy nhanh thời gian đạt đích điều trị và hạn chế đề kháng

Thời gian nằm viện của bệnh nhi cao hơn nghiên cứu của Phạm Thị Nga về nhiễm khuẩn sơ sinh trên địa bàn tỉnh Vĩnh Phúc năm 2022 (trung vị 7 ngày) Thời điểm ra viện, 67,3% bệnh nhi trong mẫu nghiên cứu có kết quả khỏi, đỡ; thấp hơn rất nhiều so với bệnh nhân trong nghiên cứu của Phạm Thị Nga [6] Như vậy, khi so sánh nghiên cứu của chúng tôi với nghiên cứu về nhiễm khuẩn sơ sinh chung trên địa bàn tỉnh Vĩnh Phúc, có thể thấy bệnh nhân nhiễm khuẩn sử dụng vancomycin có tình trạng bệnh lý nặng và phức tạp hơn so với nhiễm khuẩn sơ sinh thông thường dẫn đến thời gian nằm viện theo dõi kéo dài

Trung vị cân nặng của trẻ là 2,6 kg, thấp hơn so với thông số cân nặng tiêu chuẩn trung bình của WHO dành cho trẻ em dưới 3 tháng tuổi (trẻ nam: 3,3-6,4 kg; trẻ nữ: 3,2- 5,8 kg) [116] Đa phần trẻ sơ sinh trong nghiên cứu có cân nặng dưới 2,5 kg (46,5%)

So sánh với các quần thể ở phần tổng quan các nghiên cứu dược động học vancomycin trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi, 17/19 quần thể có cân nặng thấp hơn nghiên cứu của chúng tôi Bên cạnh đó, 55,4% số bệnh nhi trong quần thể nghiên cứu thuộc đối tượng sinh non hoặc rất non (tuổi thai dưới 37 tuần) Như vậy có thể thấy nhẹ cân và sinh non là hai đặc điểm nổi bật của quần thể bệnh nhân trong nghiên cứu này Rất nhiều nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh tỷ lệ nhiễm khuẩn tăng cao khi trẻ sinh non và cân nặng sau sinh thấp [16], [19] Điều này có thể do trẻ nhẹ cân hầu hết là sinh non và khi sinh

53 non thì các cơ quan trong cơ thể và hệ thống miễn dịch chưa hoàn thiện nên khả năng chống lại tác nhân vi khuẩn là rất kém [19]

Ngoài ra, trẻ sinh non và nhẹ cân cũng cần đến sự hỗ trợ của nhiều phương tiện hỗ trợ như thở máy và sử dụng các thủ thuật xâm lấn; đây là những yếu tố làm gia tăng nguy cơ nhiễm khuẩn cho bệnh nhi Trong nghiên cứu, 72,3% bệnh nhân có tình trạng thở máy và 66,3% có đặt catheter Như vậy, các yếu tố nguy cơ dẫn đến tình trạng nhiễm khuẩn của bệnh nhân trong quần thể nghiên cứu liên quan khá nhiều đến các vấn đề thuộc về trẻ cũng như sức khỏe của trẻ

Nhìn chung, bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi sử dụng vancomycin phần lớn đi kèm với tình trạng đẻ non, nhẹ cân, sử dụng phối hợp thủ thuật xâm lấn, thở máy Đây đều là những yếu tố làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn Điều này chứng tỏ quần thể bệnh nhân trong nghiên cứu là nhóm cần đặc biệt lưu tâm vì có tình trạng nhiễm khuẩn phức tạp, sức khỏe yếu

4.1.2 Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân trong nghiên cứu

Các xét nghiệm nuôi cấy xác định vi khuẩn được thực hiện tương đối thường xuyên tại bệnh viện, trung bình 3,05 xét nghiệm trên một bệnh nhân Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của Nguyễn Trọng Hào thực hiện năm 2021 tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa (trung bình 3 xét nghiệm trên một bệnh nhân) và cao hơn nghiên cứu của Nguyễn Thị Nga thực hiện năm 2021 tại Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec (trung bình 1,8 ± 0,98 xét nghiệm trên 1 bệnh nhân) [3], [5] Tuy nhiên việc sử dụng vancomycin tại bệnh viện vẫn chủ yếu dựa trên kinh nghiệm vì thời gian có kết quả vi sinh dao động từ 3 đến

5 ngày Bên cạnh đó, có những trường hợp các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm gợi ý nhiễm khuẩn rất rõ ràng nhưng kết quả nuôi cấy âm tính nên bác sĩ vẫn chỉ định vancomycin để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân Đa phần các mẫu bệnh phẩm trong nghiên cứu phân lập ra vi khuẩn gram âm, chỉ có 8,6% số mẫu bệnh phẩm phân lập được vi khuẩn gram dương và trong đó 4,3% là vi khuẩn Staphylococccus aureus Kết quả này thấp hơn so với các nghiên cứu của Nguyễn Trọng Hào (32,4%), nghiên cứu của Nguyễn Thị Nga (54,6%) và nghiên cứu của Trịnh Thị Vân Anh (41,7%) [1], [3], [5] Nghiên cứu không thu thập được các thông tin liên quan đến phân lập các chủng MRSA và MSSA do bệnh viện không thực hiện phân lập các chủng Staphylococcus aureus Bên cạnh đó, nghiên cứu không thu thập được các thông tin liên quan đến độ nhạy cảm của các vi khuẩn Streptococcus spp với vancomycin vì trong giai đoạn thay đổi địa điểm, bệnh viện gửi mẫu xét nghiệm tại các cơ sở khác, dẫn đến thất lạc một số thông tin lưu trữ Quần thể bệnh nhân trong nghiên cứu có nguy cơ mắc MRSA rất cao do một số yếu tố nguy cơ như: sinh non, trẻ nhẹ cân, thở máy, thực hiện thủ thuật xâm lấn như đặt catheter, nằm viện dài ngày [85] Vì vậy,

54 xét nghiệm phân lập các chủng MRSA và MSSA nên được đưa vào thực hiện tại bệnh viện trong tương lai để định hướng sử dụng vancomycin tốt hơn

4.1.3 Đặc điểm sử dụng vancomycin của bệnh nhân trong nghiên cứu

Trong mẫu nghiên cứu, vancomycin được chỉ định nhiều nhất cho nhiễm khuẩn sơ sinh chung (56,4%) Điều này có thể giải thích do đa phần bệnh nhi trong nghiên cứu được chẩn đoán nhiễm khuẩn sơ sinh sớm ngay từ khi mới sinh Nhiễm khuẩn sớm có biểu hiện đa dạng trên các cơ quan, chẩn đoán dựa trên các dấu hiệu toàn thân, chưa khu trú tại cơ quan cụ thể dẫn đến bác sĩ chưa xác định được cụ thể vị trí nhiễm khuẩn Với nhiễm khuẩn sơ sinh khu trú, nhiễm khuẩn hô hấp dưới và nhiễm khuẩn huyết là hai nhiễm khuẩn phổ biến trong quần thể bệnh nhân nghiên cứu, với tỷ lệ 24,8% và 20,8% tương ứng Kết quả này được ghi nhận trong nghiên cứu của Nguyễn Trọng Hào tại bệnh viện Nhi Thanh Hóa và nghiên cứu của Nguyễn Thị Huyền Trang tại bệnh viện Nhi Trung Ương [3], [7] Tuy nhiên kết quả này có sự khác biệt với nghiên cứu của Nguyễn Thị Thanh Nga và Trịnh Thị Vân Anh [1], [5] Điều này có thể giải thích do mô hình bệnh tật có sự khác biệt giữa bệnh viện chuyên về nhi khoa và các bệnh viện đa khoa Nghiên cứu của chúng tôi cũng ghi nhận 18 bệnh nhân có 2 đến 3 chẩn đoán nhiễm khuẩn đồng thời, trong đó có viêm màng não Như vậy, có thể tái khẳng định quần thể bệnh nhân trong nghiên cứu là quần thể dễ tổn thương, gặp nhiều nhiễm khuẩn nghiêm trọng, phức tạp như nhiễm khuẩn huyết và viêm màng não Vì vậy, tiếp cận lâm sàng, cận lâm sàng, lựa chọn phác đồ điều trị, chế độ liều kháng sinh phải được hết sức chú ý Vancomycin trong nghiên cứu được chỉ định theo phác đồ kinh nghiệm, sử dụng kết hợp với các kháng sinh khác (95,0%), chủ yếu là meropenem (69,3%) Khi nhóm nghiên cứu trao đổi với bác sĩ, việc sử dụng vancomycin theo phác đồ kháng sinh theo kinh nghiệm xuất phát từ ba nguyên nhân Một là, biểu hiện của nhiễm khuẩn sơ sinh (đặc biệt là nhiễm khuẩn sơ sinh sớm) thường mờ nhạt, không khu trú, chủ yếu là biểu hiện toàn thân nhưng diễn biến lâm sàng lại vô cùng nhanh và tỷ lệ tử vong có thể lên tới 54% ở nhiễm khuẩn sơ sinh sớm, vì vậy cần sử dụng kháng sinh bao phủ (chủ yếu kết hợp meropenem và vancomycin) để giảm thiểu nguy cơ thất bại điều trị cho bệnh nhân [99] Tiếp theo, kết quả nuôi cấy vi sinh tại bệnh viện chủ yếu là các vi khuẩn gram âm như Pseudomonas aeruginosa, Serratia macescen, Enterobacter cloacae,…Kết quả kháng sinh đồ cũng cho thấy các vi khuẩn còn nhạy cảm với meropenem, ciprofloxacin nhưng khi điều trị bằng một kháng sinh diệt gram âm thì tiến triển lâm sàng rất chậm, không rõ rệt Do đó, việc sử dụng phác đồ kháng sinh kết hợp là một lựa chọn tối ưu để cải thiện tiên lượng điều trị cho bệnh nhân Cuối cùng, trong nhiều trường hợp bệnh nhân có dấu hiệu lâm sàng định hướng nhiễm khuẩn rất rõ ràng, tuy nhiên kết quả vi

55 sinh thu được là âm tính dẫn đến khó khăn trong lựa chọn kháng sinh theo đích Đây cũng là nguyên nhân mà phác đồ phối hợp vancomycin và meropenem được sử dụng phổ biến tại bệnh viện

 Đặc điểm chế độ liều vancomycin

Bệnh nhân trong nghiên cứu được sử dụng vancomycin dài ngày, với trung vị 7 ngày, khoảng tứ phân vị 4-11 ngày Kết quả này cao hơn nghiên cứu của Nguyễn Thị Thanh Nga (2022) nhưng thấp hơn nghiên cứu của Nguyễn Thị Huyền Trang (2021) và Nguyễn Trọng Hào (2022) với trung vị lần lượt là 6 ngày, 8 ngày, 10 ngày Thời gian điều trị vancomycin khá dài ở bệnh nhân dưới 3 tháng tuổi có thể giải thích do bệnh nhân mắc các nhiễm khuẩn nặng và sức khỏe yếu (nhẹ cân, sinh non) Việc triển khai TDM vancomycin có thể rút ngắn thời gian cần để đạt được mục tiêu điều trị, nâng cao hiệu quả điều trị, góp phần giảm nhu cầu sử dụng vancomycin và giảm tải cho bệnh viện Hiện nay, chế độ liều duy trì gợi ý cho bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi, bệnh nhi sơ sinh chưa có sự thống nhất giữa các hướng dẫn Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng liều duy trì theo lần thay vì theo ngày theo hướng dẫn đồng thuận 2020 của ASHP– IDSA–PIDS–SIDP Trung vị liều duy trì ban đầu là 19,47 mg/kg/lần, đa số bệnh nhân được sử dụng liều trong khoảng từ 10-20 mg/kg/lần (86,1%) Hướng dẫn của ASHP– IDSA–PIDS–SIDP cũng khuyến cáo sử dụng mức liều trên mỗi 8-48 giờ dành cho trẻ sơ sinh đến 3 tháng tuổi [95] Tuy nhiên, khi so sánh với các hướng dẫn mà nhóm nghiên cứu tổng hợp ở mục tiêu 2.1, chúng tôi nhận thấy khoảng đưa liều thực tế tại bệnh viện ngắn hơn khoảng đưa liều gợi ý trong nhiều hướng dẫn khác Điều này có thể dẫn đến sử dụng liều cao quá mức và gây độc cho thận Đây là một điểm cần lưu ý để dược sĩ lâm sàng và nhóm nghiên cứu xây dựng chế độ liều gợi ý tại bệnh viện và thúc đẩy hoạt động hội chẩn về liều dùng với bác sĩ trong các ca bệnh phức tạp

Thực hành về sử dụng vancomycin tại bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc tuân thủ rất tốt các hướng dẫn hiện hành 100% bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được truyền tĩnh mạch chậm với thời gian truyền từ 60-120 phút 100% bệnh nhân ghi nhận đầy đủ thông tin được truyền với tốc độ dưới 10 mg/phút và 83,1% bệnh nhân có nồng độ truyền dưới 10 mg/L Như vậy, việc tuân thủ các kĩ thuật tiêm truyền là nguyên nhân quan trọng giúp quần thể bệnh nhân trong nghiên cứu không gặp hội chứng người đỏ

4.1.4 Biến cố bất lợi trên bệnh nhi

Nhìn chung, quần thể bệnh nhi sử dụng vancomycin tại bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc ít gặp các biến cố bất lợi như hội chứng người đỏ, tổn thương thận cấp (AKI) Sự an toàn của bệnh nhi được đảm bảo nhờ vào việc bệnh viện đã thực hiện tốt các quy định về tiêm truyền vancomycin (tốc độ truyền, nồng độ truyền, thời gian truyền) và thực hiện giám sát chức năng thận chặt chẽ trước và sau khi sử dụng vancomycin

 Hội chứng người đỏ - Red man Syndrome

Bệnh nhi trong mẫu nghiên cứu không gặp hội chứng người đỏ, điều này khá đặc biệt khi so sánh với các nghiên cứu về sử dụng vancomycin trên bệnh nhân trẻ em khác (tỷ lệ bệnh nhân gặp hội chứng người đỏ dao động trong khoảng 2,0%-19,4%) [3], [4], [5] Tra cứu trên cơ sở dữ liệu online, chúng tôi ghi nhận hai báo cáo ca về bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi gặp hội chứng người đỏ trong quá trình tiêm truyền vancomycin với nguyên nhân dự đoán do tăng tốc độ truyền, sử dụng liều không hợp lý [72], [102] Một nghiên cứu đa trung tâm về các nguy cơ gây hội chứng người đỏ ở trẻ em sử dụng vancomycin đường truyền tĩnh mạch cũng liệt kê các yếu tố nguy cơ bao gồm: người chủng tộc da trắng, trẻ trên 2 tuổi, tiền sử hội chứng người đỏ, liều dùng vancomycin trên 10 mg/kg, nồng độ vancomycin trên 5 mg/ml, sử dụng đồng thời thuốc kháng histamine [81] Như vậy, có thể suy luận rằng hội chứng người đỏ hiếm khi xuất hiện trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi Ngoài ra, việc bệnh viện thực hiện tốt khuyến cáo của ASHP-IDSA-PIDS-SIDP để giảm biến cố bất lợi như: tiêm truyền không dưới 60 phút, tốc độ truyền từ 10-15 mg/phút, cũng góp phần đảm bảo an toàn cho bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi được chỉ định vancomycin [95]

 Tổn thương thận cấp - AKI

Hiện nay, có rất ít nghiên cứu đề cập đến độc tính trên thận ở trẻ sơ sinh Mặc dù có nhiều định nghĩa về tổn thương thận cấp (AKI) trong y văn, tuy nhiên hiện nay chưa có tiêu chuẩn chung về chẩn đoán AKI trên trẻ sơ sinh Nghiên cứu của chúng tôi sử dụng bộ tiêu chuẩn KDIGO 2012 kết hợp trao đổi với dược sĩ lâm sàng nhằm đánh giá tình trạng tổn thương thận của bệnh nhân

Bàn luận về xây dựng và kết quả bước đầu áp dụng quy trình thao tác chuẩn (SOP) về giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi tại bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc

4.2.1 Tổng quan tài liệu xây dựng quy trình thao tác chuẩn (SOP)

Việc xây dựng quy trình thao tác chuẩn khi tiến hành theo dõi nồng độ trong máu vancomycin là rất quan trọng giúp quy trình TDM được vận hành trơn tru, có sự phối hợp hiệu quả của nhóm đa ngành Hiện nay trên thế giới có 3 hướng dẫn quan trọng về TDM vancomycin được tham khảo nhiều nhất trong xây dựng quy trình thao tác chuẩn, hướng dẫn sử dụng vancomycin tại các bệnh viện, bao gồm: Hướng dẫn đồng thuận cập nhật 2020 của các Hiệp hội ASHP–PIDS–SIDP–IDSA; Cập nhật năm 2020 của Bộ phận Giám sát nồng độ thuốc trong máu của Hiệp hội Dược lý Trung Quốc; Cập nhật đồng thuận năm 2020 của Hiệp hội Hóa trị Nhật Bản và Hiệp hội Giám sát nồng độ thuốc trong máu Nhật Bản [50], [73], [95] Trong số đó, chỉ có 2 hướng dẫn đầu tiên có đề cập đến nhóm trẻ sơ sinh, bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi Trong hướng dẫn cập nhật năm 2020 của các hiệp hội ASHP–PIDS–SIDP–IDSA và của hiệp hội Dược lý Trung Quốc, các khuyến cáo được cập nhật thông qua: (1) Thực hiện tổng quan hệ thống trên Pubmed và Embase sử dụng các từ khóa liên quan [95] hoặc dựa vào câu hỏi PICO để xây dựng từ khóa [50]; (2) Sử dụng tiếp cận GRADE để đánh giá tính chắc chắn của bằng chứng và xây dựng khuyến cáo [50], [95]; ngoài ra, hiệp hội Dược lý Trung Quốc sử dụng phương pháp Delphi để lấy đồng thuận thông qua bình chọn 3 vòng [50]; (3) Xây dựng bản thảo và thu nhận đánh giá bên ngoài trước khi hoàn thiện hướng dẫn chính thức

Tại Việt Nam, các phương pháp tổng quan tài liệu để xây dựng hướng dẫn TDM vancomycin trên người lớn chủ yếu dựa trên hướng dẫn đồng thuận cập nhật 2020 của các hiệp hội ASHP–PIDS–SIDP–IDSA, hướng dẫn của một số bệnh viện và các sách về dược động học lâm sàng Phương pháp này có ưu điểm là tổng hợp thông tin từ các

58 nguồn thông tin cấp 3 uy tín hoặc đã được sử dụng trong thực tế lâm sàng nên độ tin cậy và an toàn cao Mặt khác, số lượng các nghiên cứu về TDM trên bệnh nhân người lớn được thực hiện tương đối nhiều và có tính đồng thuận cao về các thông số, mục tiêu điều trị giữa các nghiên cứu khác nhau nên việc sử dụng phương pháp trên là phù hợp Tuy nhiên, nhóm bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi có đặc điểm dược động học khác biệt và biến động mạnh, nguồn thông tin giữa các hướng dẫn uy tín vẫn còn nhiều điểm khác biệt Điển hình như trong sử dụng liều nạp, hướng dẫn đồng thuận cập nhật 2020 của ASHP– PIDS–SIDP–IDSA không đề cập đến việc sử dụng liều nạp cho bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi [95] trong khi hướng dẫn của hiệp hội Dược lý Trung Quốc đề xuất liều nạp 15 mg/kg cho trẻ sơ sinh [50] Bên cạnh đó, chế độ liều duy trì gợi ý cho nhóm bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi ở 2 hướng dẫn này cũng có nhiều điểm khác biệt [50], [95]

Trên cơ sở đó, nhằm góp phần vào xây dựng quy trình thao tác chuẩn về giám sát nồng độ trong máu và hiệu chỉnh liều vancomycin cho bệnh nhi sơ sinh và trẻ em tại bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc, nghiên cứu của chúng tôi tập trung khai thác và làm rõ một số vấn đề liên quan đến TDM trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi, bởi đây là nhóm bệnh nhi có bệnh lý phức tạp và chiếm tỷ lệ lớn trong tổng số bệnh nhân điều trị tại bệnh viện

Do sự hạn chế về các thông tin liên quan đến nhóm bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi trong các hướng dẫn được xây dựng trước đó, chúng tôi sử dụng các nguồn thông tin cấp 3 kết hợp thông tin cấp 1 từ hệ thống cơ sở dữ liệu Pubmed để xây dựng câu trả lời cho các câu hỏi Ưu điểm của phương pháp này là sẽ tìm được những bằng chứng mới nhất, có tính cập nhật để bổ sung vào các thông tin đã được tổng hợp từ các hướng dẫn cập nhật năm 2020 Trong xây dựng câu hỏi PICO, các thành phần liên quan đến P (Population),

I (Intervention) xuất hiện trong tất cả các câu hỏi Ngược lại, các thành phần C (Comparision) và O (Outcomes) xuất hiện ít hoặc gần như không xuất hiện Nguyên nhân được giải thích như sau: thứ nhất, không phải tất cả các câu hỏi đều có thành phần cần so sánh Tiếp theo, yếu tố kết quả (Outcomes) không nên xuất hiện trong cú pháp tìm kiếm vì khả năng truy xuất thấp hơn khi kết hợp nội dung văn bản và tiêu đề bài báo [37]

Một số câu hỏi mà nhóm nghiên cứu đặt ra được xây dựng dựa trên thảo luận nhóm trực tiếp, tham khảo các hướng dẫn uy tín và xin ý kiến chuyên gia Các thông tin được đánh giá, tổng hợp dựa trên tính thống nhất giữa các nghiên cứu và kết hợp với xin ý kiến của 2 chuyên gia là giảng viên bộ môn Dược Lâm sàng để đưa ra bản tổng hợp thông tin cuối cùng Với các câu hỏi không tìm kiếm được nguồn thông tin đáng tin cậy hoặc có sự bất đồng giữa các thông tin tìm kiếm được, chúng tôi ưu tiên xây dựng câu trả lời theo thứ tự sau: hướng dẫn cập nhật năm 2020 của ASHP–PIDS–SIDP–IDSA, hướng dẫn của Hiệp hội Dược lý Trung Quốc, hướng dẫn của các bệnh viện đã áp dụng TDM vancomycin cho đối tượng bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi

Về xây dựng chế độ liều gợi ý ban đầu cho bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi, chúng tôi không sử dụng tổng quan tài liệu bằng Pubmed mà tổng hợp nguồn thông tin từ các hướng dẫn sử dụng vancomycin của các bệnh viện trong nước và quốc tế Nguyên nhân chúng tôi không sử dụng các nghiên cứu gốc trên Pubmed là vì: các nghiên cứu đa phần được thẩm định trên đối tượng bệnh nhân nước ngoài, cỡ mẫu nhỏ, có nhiều đặc điểm khác biệt với quần thể bệnh nhi trong nghiên cứu Các hướng dẫn tại các bệnh viện đã được sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng tại địa phương với sự đồng thuận từ các bác sĩ nên sẽ đảm bảo độ tin cậy và an toàn cao hơn trong giai đoạn bệnh viện vừa áp dụng quy trình TDM

Trước giai đoạn thực hiện TDM, bệnh viện chưa có hướng dẫn cụ thể về giám sát sử dụng vancomycin; bên cạnh đó, những khó khăn về mặt nhân lực cũng như sự thay đổi địa điểm bệnh viện cũng ảnh hưởng nhất định đến hoạt động dược lâm sàng tại bệnh viện Vì vậy, khoa Dược và nhóm nghiên cứu kỳ vọng quy trình thao tác chuẩn sẽ đạt được một số mục tiêu sau đây: (1) đưa ra chế độ liều gợi ý ban đầu phù hợp, (2) đưa ra quy chuẩn cho hoạt động TDM trong giai đoạn đầu áp dụng, (3) là căn cứ để dược sĩ lâm sàng phối hợp với nhóm đa ngành tối ưu chất lượng sử dụng thuốc tại bệnh viện

4.2.2 Bước đầu áp dụng quy trình thao tác chuẩn (SOP) về giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi

4.2.2.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân

Nhiều bệnh nhân trong nghiên cứu có tình trạng sinh non (5/8 bệnh nhân), nhẹ cân (3 bệnh nhân có cân nặng dưới 2,5 kg) Trong trường hợp bệnh nhân sơ sinh đẻ non nhẹ cân, điều dưỡng không thể lấy được ven tĩnh mạch nên bắt buộc phải lấy mẫu động mạch Đây là điểm đáng lưu tâm vì quần thể bệnh nhi tại khoa sơ sinh phần lớn là trẻ sinh non, nhẹ cân, nên việc lấy mẫu sẽ gặp nhiều khó khăn

Thời gian điều trị của bệnh nhi và thời gian sử dụng vancomycin trong giai đoạn tiến cứu dài hơn giai đoạn hồi cứu, tuy nhiên tỷ lệ BN ra viện với kết quả khỏi/đỡ cao hơn hẳn, một trường hợp chuyển lên tuyến trên do xoắn lồng ruột, không liên quan đến nhiễm khuẩn Điều này có thể lý giải do bệnh nhân giai đoạn tiến cứu đáp ứng điều trị tốt hơn, giảm tỷ lệ bệnh nhân chuyển lên tuyến trên điều trị nên thời gian nằm viện tăng lên Như vậy, có thể phần nào khẳng định vai trò của vancomycin và việc hiệu chỉnh liều trong việc tối ưu điều trị cho bệnh nhân

4.2.2.2 Đặc điểm chỉ định và sử dụng vancomycin

Các chỉ định vancomycin trong giai đoạn tiến cứu khá tương đồng với hồi cứu, nhiễm khuẩn hô hấp và nhiễm khuẩn huyết là hai nhiễm khuẩn thường gặp nhất ở quần thể bệnh nhi tại bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc Điều này một lần nữa khẳng định tính phức

60 tạp của mô hình bệnh tật trên trẻ sơ sinh sử dụng vancomycin trong nghiên cứu của chúng tôi

Về liều dùng, chế độ liều ban đầu đã được cải thiện đáng kể sau khi xây dựng quy trình thao tác chuẩn TDM, đặc biệt là bệnh nhi sơ sinh Trước khi triển khai quy trình, đa phần bệnh nhi sơ sinh được dùng vancomycin với khoảng đưa liều 8 giờ với liều dùng phổ biến 15 mg/kg/lần, như vậy tỷ lệ bệnh nhi sử dụng quá liều là rất cao Ở giai đoạn tiến cứu, DSLS đã có những can thiệp nhằm điều chỉnh khoảng đưa liều thông qua trao đổi với bác sĩ và các dược sĩ phụ trách duyệt thuốc tại khoa

4.2.2.3 Kết quả bước đầu của quy trình thao tác chuẩn (SOP) về giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân nhi dưới 3 tháng tuổi

Bệnh nhi trong nghiên cứu chủ yếu được thực hiện TDM 1 hoặc 2 lần Với một số trường hợp mặc dù sau lần định lượng đầu tiên chưa đạt đích nhưng chúng tôi không thực hiện TDM lần 2 vì hai nguyên nhân sau đây Đối với bệnh nhân ở khu điều trị tích cực, đa phần là bệnh nhân nhẹ cân, đẻ non nên việc lấy ven rất khó Thứ hai, đối với bệnh nhân điều trị ở khu thường, gia đình bệnh nhân không đồng ý thực hiện lấy mẫu lần 2 vì lo ngại cho sức khỏe của trẻ, vì bên cạnh lấy mẫu định lượng TDM trẻ còn thực hiện rất nhiều xét nghiệm hàng ngày

Thời gian định lượng mẫu đầu tiên của chúng tôi cũng khá muộn Các trường hợp được định lượng từ liều đầu tiên đều là trẻ 2 tháng tuổi Với trẻ sơ sinh, dù DSLS đề xuất thực hiện TDM rất sớm nhưng vì bệnh nhi sức khỏe yếu, phải cân đối với thời điểm thực hiện các xét nghiệm khác nên việc lấy mẫu thường tiến hành ở liều thứ 4 hoặc 5 Hiện nay, các tài liệu đề cập việc định lượng nên thực hiện từ liều đầu tiên nhằm tối đa hóa hiệu quả điều trị và/hoặc kịp thời ngăn ngừa xảy ra độc tính thận [95], [108] Nhưng cũng có hướng dẫn khuyên nên thực hiện TDM sau 48 giờ để vancomycin đạt độ ổn định trong máu [50] Như vậy, thời điểm lấy mẫu TDM cần được cân nhắc lại để phù hợp với đặc điểm quần thể bệnh nhân tại viện

Ưu nhược điểm của nghiên cứu

Nghiên cứu này có ưu điểm được thực hiện trên đối tượng mới là bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi, nghiên cứu kết hợp khảo sát, tổng quan tài liệu, thảo luận nhóm, triển khai lâm sàng với sự tập trung vào các can thiêp tư vấn dược của dược sĩ lâm sàng với nhóm đa ngành Thông qua các hoạt động tư vấn của dược sĩ lâm sàng, nhóm nghiên cứu có

62 cơ hội thực hiện can thiệp trên đối tượng bệnh nhân vô cùng nhạy cảm: trẻ sơ sinh đẻ non, nhẹ cân

Nghiên cứu đã cung cấp những tín hiệu tích cực ban đầu về hiệu quả của hoạt động TDM vancomycin trên bệnh nhân dưới 3 tháng tuổi, đây cũng là cơ sở để mở rộng hoạt động TDM sang các khoa khác của bệnh viện Ngoài ra, nghiên cứu cũng hỗ trợ những bằng chứng có giá trị giúp bệnh viện đề xuất Bảo hiểm Y tế Tỉnh đưa TDM vancomycin vào các xét nghiệm thường quy, được bảo hiểm chi trả

Nhược điểm lớn nhất của nghiên cứu nằm ở cỡ mẫu của mục tiêu 2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu trong giai đoạn triển khai quy trình khá khiêm tốn, nguyên nhân xuất phát từ các yếu tố ngoại cảnh như bệnh viện thay đổi địa điểm nên số lượng bệnh nhân tới viện giảm, thay đổi cơ cấu nhân sự Ngoài ra, một số bệnh nhân điều trị tại khoa sơ sinh có cân nặng quá thấp nên không thể thực hiện TDM

Bên cạnh đó, chúng tôi thực hiện nghiên cứu hồi cứu với mục tiêu 1 nên có thể dẫn tới sai khác thông tin so với thực tế Thông tin phụ thuộc nhiều vào bệnh án lưu trữ tại bệnh viện, có những trường hợp trong bệnh án không đầy đủ thông tin dẫn đến kết quả ước lượng không chính xác trong thực tế

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

Qua kết quả khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin trên 101 bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi tại bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc và kết quả triển khai hoạt động TDM trên 8 bệnh nhi theo quy trình về giám sát nồng độ vancomycin trong máu, nhóm nghiên cứu có một số kết luận sau:

1.1 Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi trước khi tiến hành xây dựng quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu tại Bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc

 Quần thể bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu (N = 101) có trung vị độ tuổi là 1 ngày tuổi và chủ yếu là trẻ sinh non (chiếm 55,4%) Cân nặng có trung vị là 2,6 kg Bệnh nhi chủ yếu tập trung ở khoa sơ sinh, có thời gian nằm viện kéo dài với trung vị 17 ngày Kết quả ra viện khỏi/đỡ chiếm 67,3%

 Mỗi bệnh nhi được thực hiện trung bình 3,05 xét nghiệm vi sinh 8,6% số mẫu bệnh phẩm cho kết quả gram dương và kết quả phân lập vi khuẩn cho thấy MIC đối với vancomycin là 1 mg/L

 Vancomycin được chỉ định chủ yếu dựa theo kinh nghiệm (100%) và được sử dụng chủ yếu cho nhiễm khuẩn sơ sinh (56,4%); tiếp đó là nhiễm khuẩn hô hấp (24,8%), nhiễm khuẩn huyết (20,8%), nhiễm khuẩn da mô mềm (7,9%) và viêm màng não (4,0%) 17,8% bệnh nhân được chẩn đoán nhiều hơn một nhiễm khuẩn và 95,0% bệnh nhân sử dụng phác đồ kháng sinh phối hợp

 100% bệnh nhân không sử dụng liều nạp; đa số bệnh nhân được sử dụng liều duy trì ban đầu trong khoảng 10-20 mg/kg/lần Khoảng đưa liều phổ biến là 8 giờ (chiếm 81,1%)

 100% bệnh nhân được truyền tĩnh mạch ngắt quãng, dung môi pha truyền là dung dịch NaCl 0,9% và dung dịch Glucose 5% với tỷ lệ là 97,0% và 3,0% Đa phần bệnh nhân (99,0%) được truyền vancomycin trong 60 phút

 Tỷ lệ bệnh nhân gặp độc tính trên thận là 8 bệnh nhân (8,0%), tất cả bệnh nhân sử dụng ít nhất 2 thuốc độc cho thận

1.2 Xây dựng và kết quả bước đầu áp dụng quy trình thao tác chuẩn (SOP) về giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi tại bệnh viện Sản Nhi Vĩnh Phúc

 Đã xây dựng được quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu và hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân nhi và triển khai áp dụng quy trình thí điểm tại Khoa Sơ sinh trên đối tượng dưới 3 tháng tuổi

 8 bệnh nhi trong nghiên cứu được thực hiện TDM với tổng 17 mẫu nồng độ 5/8 bệnh nhi TDM dựa trên mẫu tĩnh mạch và 3/8 bệnh nhi (đều là trẻ sinh non nhẹ cân) được thực hiện TDM theo mẫu động mạch

 Tất cả bệnh nhi đều có đáp ứng lâm sàng sau 48-72 giờ, đánh giá thông qua các bilan nhiễm trùng, nhận xét của bác sĩ điều trị 8/8 trường hợp bệnh nhi có kết quả điều trị thành công, một trường hợp cần chuyển lên tuyến trên điều trị do bị xoắn ruột (không liên quan đến nhiễm trùng)