đặc điểm điều trị cao áp phổi tồn tại ở trẻ sơ sinh tại khoa hồi sức sơ sinh bệnh viện nhi đồng 2

ĐẶT VẤN ĐỀCao áp phổi tồn tại ở trẻ sơ sinh Persistent pulmonary hypertension of thenewborn-PPHN là tình trạng kháng lực mạch máu phổi không giảm sau khi sinhdẫn đến tồn tại luồng thông

Định nghĩa

PPHN được định nghĩa là một hội chứng lâm sàng gây ra bởi sự thất bại trong quá trình chuyển tiếp tuần hoàn từ bào thai sang sơ sinh, thường do tăng kháng lực mạch máu phổi, áp lực động mạch phổi cao và luồng thông từ phải qua trái qua lỗ bầu dục và/hoặc ống động mạch với nhiều mức độ 15

Dịch tễ học

PPHN là một bệnh ít gặp nhưng tỉ lệ tử vong và gánh nặng bệnh tật cao Theo những nghiên cứu tại Hoa Kỳ của các tác giả Walsh-Sukys 2 năm 2000 và Angus 16 năm 2001, tỉ lệ này khoảng 0,2% trẻ sơ sinh sống Theo Steurer thống kê từ năm

2005 đến 2012, tỉ lệ này chiếm 0,2% trẻ sơ sinh sống 3 Cũng theo tác giả trên, tỉ lệ này ở California từ năm 2007 đến 2011 là 0,18% 17 Ở châu Á, một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm gồm các quốc gia Nhật Bản, Kuwait, Ấn Độ, Pakistan, Singapore và Thái Lan tiến hành từ tháng 01/2014 đến tháng 12/2016 đã ghi nhận 369 trẻ được chẩn đoán PPHN chiếm tỉ lệ 0,12-0,46% và tỉ lệ tử vong là 20,6% 18 Ở Nam Phi cũng có một nghiên cứu hồi cứu từ 01/2015-12/2017, trong số 6776 trẻ sơ sinh nhập khoa ghi nhận có 52 trẻ được chẩn đoánPPHN với tỉ lệ 0,76% và 45,1% trong số đó tử vong.

Nguyên nhân

PPHN thường liên quan đến 1 trong 3 căn nguyên cơ bản: co mạch phổi cấp tính do bệnh lý nhu mô phổi, giảm sản giường mạch máu phổi và cao áp phổi vô căn do tái cấu trúc mạch máu phổi 19

Co thắt mạch phổi cấp tính do bệnh lý nhu mô phổi là tình trạng phổ biến nhất trong tăng áp phổi khởi phát mới Nguyên nhân gốc rễ thường là bệnh nhu mô phổi như viêm phổi hít phân su, hội chứng suy hô hấp cấp ở trẻ sơ sinh hoặc viêm phổi Ngoài ra, tình trạng này có thể do giảm thông khí trong ngạt thở hoặc các rối loạn thần kinh khác, hạ thân nhiệt hoặc hạ đường huyết.

Giảm sản giường mạch máu phổi: thường gặp trong các căn nguyên như thoát vị hoành bẩm sinh hoặc thiểu ối Thoát vị hoành bẩm sinh là sự phát triển bất thường của cơ hoành, cho phép tạng trong ổ bụng chui vào lồng ngực và chèn ép phổi, làm suy giảm sự phát triển phổi Thiểu ối cũng có thể gây giảm sản phổi và PPHN.

Cao áp phổi vô căn do tái cấu trúc mạch máu phổi: cao áp phổi vô căn chiếm khoảng 10% các trường hợp PPHN Nguyên nhân do mạch máu phổi giảm khả năng giãn ra sau khi sinh trong trường hợp không có bệnh nhu mô phổi Một nguyên nhân khác của PPHN vô căn là co thắt hoặc đóng sớm ống động mạch trong tử cung, có thể xảy ra sau khi tiếp xúc với thuốc chống viêm không steroid như aspirin, ibuprofen, naproxen trong ba tháng cuối thai kỳ.

Sinh bệnh học

1.4.1 Tuần hoàn bào thai và tuần hoàn chuyển tiếp

Trong thời kỳ bào thai, phổi chưa hoạt động nên việc cung cấp oxy cho thai phát triển là vai trò của bánh nhau Một chuỗi sự kiện diễn ra sau sinh đánh dấu sự chuyển biến từ tuần hoàn bào thai sang tuần hoàn sơ sinh Mạch máu phổi giãn ra do sự kết hợp của nhịp thở đầu tiên và phổi được tiếp xúc với oxy nồng độ cao hơn trong bào thai Khi dây rốn bị kẹp, giường mạch máu có sức cản thấp của bánh nhau bị loại bỏ dẫn đến tăng kháng trở mạch máu hệ thống của trẻ sơ sinh Áp suất bên trong nhĩ trái tăng lên do áp lực động mạch chủ tăng lên và lượng máu trở về nhĩ trái nhiều hơn do tăng lưu lượng máu lên phổi Với áp suất nhĩ trái lớn hơn áp suất nhĩ phải, van lỗ bầu dục đóng lại Hầu hết trẻ đủ tháng có sự đảo ngược dòng chảy qua ống động mạch với dòng chảy từ trái sang phải xảy ra trong vòng 10 phút sau khi sinh do lưu lượng máu đến phổi lớn hơn Tăng oxy hóa máu và giảm lưu lượng máu dẫn đến đóng các luồng thông trong và ngoài tim.

1.4.2 Tuần hoàn phổi trong thai kỳ và sau khi sinh

Trong thời kỳ bào thai, sự liên tục giữa tim và hệ thống mao mạch phổi hình thành từ ngày 34 của thai kỳ Kích thước và số lượng động mạch và tĩnh mạch phổi tăng lên khi thai kỳ tiến triển Từ tuần thứ 20 đến 30, lưu lượng máu đến phổi tăng từ 13 đến 25% cung lượng tim, đi kèm với sự giảm đáng kể kháng lực mạch máu phổi theo chỉ số trọng lượng Từ 30 đến 38 tuần tuổi thai, lưu lượng máu đến phổi giảm nhẹ từ 25 còn 21% cung lượng tim trong khi kháng lực mạch máu phổi tăng lên đáng kể Nồng độ oxy trong máu động mạch phổi là 18 mmHg và độ bão hòa oxy là 50% 20

Sau khi sinh, áp lực động mạch phổi giảm dần trong khi áp lực mạch máu hệ thống tăng lên Áp lực động mạch phổi trung bình bằng khoảng 50% áp lực hệ thống trung bình vào cuối ngày đầu tiên và giảm dần xuống gần bằng người lớn trong vòng 2 tuần tiếp theo 21 Sự thay đổi đáng kể này chủ yếu là do sự giảm xuống rõ rệt kháng lực mạch máu phổi sau sinh.

Các điểm chính của sinh lý bệnh PPHN là kháng lực mạch máu phổi không giảm dẫn đến giảm lưu lượng máu lên phổi, do đó giảm lượng máu được oxy hóa trở về tim trái dẫn đến thiếu oxy, giảm tưới máu cơ quan đích, nhiễm toan và tím tái 22 Kháng lực mạch máu phổi cao liên tục dẫn đến phì đại thất phải do tăng gánh tâm thu Kháng lực mạch máu phổi kéo dài hoặc tăng quá cao dẫn đến suy giảm chức năng thất phải và giãn thất phải Trong trường hợp nghiêm trọng có thể dẫn đến suy tim phải, làm giảm lưu lượng máu lên phổi hơn nữa và làm nặng thêm tình trạng giảm oxy máu Điều này trở thành một vòng xoắn bệnh lý cho đến khi được can thiệp 22 Rối loạn chức năng thất phải làm suy giảm chức năng thất trái vì sự tương tác giữa hai thất Chức năng thất trái kém làm giảm cung lượng tim trái và giảm lưu lượng máu hệ thống dẫn đến kém tưới máu cơ quan đích và nhiễm toan từ đó làm nặng hơn tình trạng PPHN Rối loạn chức năng thất trái nghiêm trọng cũng

Rối loạn chức năng tâm trương có thể dẫn đến tình trạng suy giảm đổ đầy thất trái do tim giãn nở kém, từ đó tăng áp lực nhĩ trái và giường mạch máu phổi, gây nên tăng áp tĩnh mạch phổi.

Kháng lực mạch máu phổi thường cao hơn sức cản mạch máu hệ thống ở trẻ sơ sinh PPHN mức độ trung bình đến nặng Tỉ lệ kháng lực mạch máu phổi/sức cản mạch máu hệ thống tăng cao do một hoặc nhiều cơ chế đã được mô tả phía trên dẫn đến dòng máu chảy từ phải sang trái qua ống động mạch và lỗ bầu dục gây giảm oxy máu nghiêm trọng 23

Giảm oxy máu, một trong những nguyên nhân hàng đầu gây co mạch phổi, xảy ra do luồng thông trong phổi gây bất xứng thông khí tưới máu và/hoặc luồng thông phải sang trái ngoài phổi Trẻ sơ sinh bệnh não thiếu oxy thiếu máu cục bộ nặng có thể mắc PPHN do quá trình chuyển tiếp không hoàn thiện hoặc bị trì hoãn dẫn đến kháng lực mạch máu phổi cao liên tục, hoặc có thể trở nên trầm trọng hơn bởi liệu pháp hạ thân nhiệt Ngạt chu sinh cũng có thể dẫn đến thiếu máu cục bộ cơ tim dẫn đến chức năng tim kém, nhiễm toan và giảm cung lượng tim góp phần nặng thêm PPHN.

Mặt khác, giảm sản phổi do suy giảm phát triển phổi trong tử cung hoặc các nguyên nhân giải phẫu có thể là nguyên nhân chính làm tăng kháng lực mạch máu phổi ở trẻ sơ sinh 15 Trẻ sơ sinh thoát vị hoành bẩm sinh có sự phát triển mạch máu phổi bất thường trong tử cung dẫn đến giảm sản thất trái, giảm sản phổi và tăng kháng lực mạch máu phổi 24

Chẩn đoán

1.5.1 Lâm sàng Để chẩn đoán PPHN cần kết hợp tiền sử, khám lâm sàng và các xét nghiệm như X quang phổi, khí máu động mạch và siêu âm tim Các trẻ PPHN thường ghi nhận trẻ sơ sinh đủ tháng hoặc non muộn với biến cố sanh ngạt, viêm phổi hít phân su, hoặc các yếu tố khác như vỡ ối kéo dài, thiểu ối, nhiễm liên cầu nhóm B ở mẹ, mẹ hút thuốc lá và sử dụng thuốc kháng viêm không steroid trước khi sinh.

Về mặt lâm sàng, PPHN thường gặp nhiều nhất ở trẻ sơ sinh đủ tháng, nhưng cũng có thể xảy ra ở trẻ non tháng PPHN thường biểu hiện suy hô hấp sớm trong vòng 6-12 giờ sau khi sinh Khám lâm sàng có cơn tím tiến triển hoặc từng đợt, mức độ suy hô hấp thay đổi, thất phải tăng động và tiếng tim T2 mạnh hoặc tách đôi Âm thổi ở vùng van động mạch phổi hoặc vùng van ba lá hoặc hiếm hơn ở vùng van hai lá có thể nghe được Huyết áp có thể bình thường hoặc có thể có các dấu hiệu suy tim sung huyết và huyết áp thấp Sự khác biệt > 5-10% giữa độ bão hòa oxy (Saturation of peripheral oxygen-SpO2) trước và sau ống động mạch được coi là dấu hiệu của luồng thông phải sang trái qua ống động mạch.

Theo dõi SpO2 trước và sau ống là một chỉ số hữu ích để chẩn đoán luồng thông từ phải sang trái ở ống động mạch Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý là PPHN không thể loại trừ nếu không có sự khác biệt giữa SpO2 trước và sau ống vì luồng thông phải trái có thể ở tầng nhĩ.

Nên thực hiện siêu âm tim càng sớm càng tốt ngay nghi ngờ PPHN Đánh giá cấu trúc của tim để loại trừ tật tim bẩm sinh, đặc biệt là tim bẩm sinh phụ thuộc ống hoặc các tật tim bẩm sinh phức tạp Các tật tim sau đây có thể chẩn đoán nhầm PPHN trên lâm sàng: bất thường tĩnh mạch phổi về tim, chuyển vị đại động mạch, tứ chứng Fallot nặng, thiểu sản van ba lá, không lỗ van ba lá, bất thường Ebstein nghiêm trọng và đôi khi thậm chí cả bệnh tim có tắc nghẽn đường thoát thất trái như hẹp eo động mạch chủ, gián đoạn cung động mạch chủ và thiểu sản tim trái. Đánh giá áp lực động mạch phổi được thực hiện trên siêu âm tim khi có hở van ba lá và tính toán bằng cách sử dụng phương trình Bernoulli Khi không có hở van ba lá hoặc hở tối thiểu siêu âm tim lúc này không thể loại trừ PPHN Đánh giá áp lực động mạch phổi qua luồng thông ở nhĩ hoặc ống động mạch ít có giá trị Tuy nhiên, hướng của luồng thông có thể gợi ý mối liên quan giữa áp lực mạch máu phổi và huyết áp toàn thân Ở 73-91% trẻ mắc PPHN, có thể quan sát thấy một

Đánh giá siêu âm tim giúp chẩn đoán PPHN bằng cách quan sát luồng thông qua van nhĩ thất phải, nếu luồng thông từ phải sang trái hoặc hai chiều thì cần loại trừ bất thường tĩnh mạch phổi về tim trước khi chẩn đoán Hình thái vách liên thất cũng giúp ước tính áp lực động mạch phổi, vách liên thất tròn đều theo thất trái thì áp lực mạch máu phổi nhỏ hơn 50% huyết áp tâm thu, vách liên thất phẳng thì áp lực mạch máu phổi bằng 50-100% của huyết áp tâm thu, vách liên thất đấy lệch về phía thất trái thì áp lực mạch máu phổi tương đương hoặc lớn hơn huyết áp tâm thu Ngoài ra, kích thước tâm thất phải và động mạch phổi cũng giúp đánh giá chức năng thất phải và thất trái.

Chụp X-quang ngực trong PPHN thường cho kết quả hình ảnh không đặc hiệu Tuy nhiên, kỹ thuật này vẫn được ứng dụng hữu ích để chẩn đoán các bệnh lý hô hấp, từ đó phân biệt được nguyên nhân gây PPHN như viêm phổi hít phân su, viêm phổi, bệnh màng trong, hoặc thoát vị hoành bẩm sinh Một đặc điểm gợi ý PPHN vô căn hoặc tim bẩm sinh tím là tình trạng giảm oxy máu không tương xứng với mức độ tổn thương nhu mô trên X-quang ngực.

Phân độ trên siêu âm tim dựa vào áp lực thất phải như sau :

- PPHN nhẹ đến trung bỡnh: ỏp lực thất phải ước tớnh là từ ẵ-ắ huyết ỏp tõm thu.

- PPHN trung bỡnh đến nặng: ỏp lực thất phải ước tớnh lớn hơn ắ nhưng nhỏ hơn huyết áp tâm thu.

- PPHN nặng: áp lực thất phải ước tính lớn hơn huyết áp tâm thu.

Theo Sharma và cộng sự chia PPHN làm 4 mức độ từ nhẹ đến rất nặng trên lâm sàng dựa vào chỉ số oxy hóa (Oxygenation index-OI) ở các trẻ thở máy và được tính theo công thức sau 26 : 𝑂𝐼 =𝐹𝑖𝑂2 × 𝑀𝐴𝑃 × 100

- FiO2 (Fraction of inspired oxygen) là phân suất oxy trong khí thở vào.

- MAP (Mean airway pressure) là áp lực đường thở trung bình.

- PaO2 (Partial pressure of oxygen in arterial blood) là áp lực riêng phần của oxy trong máu động mạch. Đánh giá mức độ PPHN theo OI, theo đó:

Gần đây chỉ số bão hòa oxy (Oxy saturation index-OSI) được dùng để đánh giỏ mức độ nặng của PPHN Theo Sharma, OSI ước tớnh bằng ẵ chỉ số OI thỡ PPHN sẽ ở cùng mức độ nặng của bệnh 26 OSI được tính theo công thức sau:

Điều trị

Oxy là một chất làm giãn mạch phổi mạnh và giai đoạn chuyển tiếp sau sinh cần oxy để làm mạch máu phổi giãn ra Trên thực tế, cung cấp oxy với FiO2 100% thường là bước đầu tiên trong điều trị trẻ sơ sinh PPHN Tuy nhiên, mức FiO2 tối ưu và mức PaO2 mục tiêu trong điều trị PPHN chưa được biết rõ Mặc dù oxy là thuốc giãn mạch phổi tốt để điều trị PPHN, tăng oxy máu quá cao sẽ dẫn đến tăng stress oxy hóa và sự hình thành các gốc oxy hóa tự do làm tăng tình trạng co mạch trong cơ chế bệnh sinh của PPHN 27 Trong các nghiên cứu PPHN trên cừu, giảm PaO2 dưới 45 đến 50 mmHg dẫn đến tăng kháng lực mạch máu phổi trong cừu non

mới sinh và việc duy trì PaO2 trên 80 mmHg không làm giảm kháng lực mạch máu phổi 28 Một khảo sát gần đây cho thấy PaO2 mục tiêu từ 51 đến 70 mmHg và SpO2 từ 91% đến 95% được nhiều bác sĩ sơ sinh áp dụng 29 Tóm lại, các nghiên cứu trên động vật cho thấy giảm oxy máu dẫn đến co mạch phổi và oxy máu bình thường giúp giảm kháng lực mạch máu phổi, nhưng tăng oxy máu không làm tăng hiệu quả giãn mạch phổi.

1.6.1.2 Hỗ trợ hô hấp a) Thông khí không xâm lấn

Trẻ PPHN vô căn có thể được thông khí không xâm lấn qua bao gồm thông khí lưu lượng cao qua ống thông mũi, thở áp lực dương liên tục hoặc thông khí áp lực dương ngắt quãng qua mũi Nếu giảm oxy máu mà không kèm nhiễm toan hô hấp, NO có thể được sử dụng đồng thời với thông khí không xâm lấn 30 Tuy nhiên, nếu trẻ có biểu hiện suy hô hấp nặng, ngừng thở hoặc toan hô hấp cần phải đặt nội khí quản. b) Thông khí xâm lấn

Mục tiêu của hỗ trợ hô hấp trong PPHN là tối ưu hóa sự giãn nở của phổi Chế độ thông khí tối ưu phụ thuộc vào bản chất của bệnh phổi PPHN vô căn và giảm sản phổi thứ phát được khởi đầu bằng thông khí nhẹ nhàng với áp lực dương cuối thì thở ra ban đầu (Positive end-expiratory pressure-PEEP) là 4 đến 5 cmH2O 31 Ở trẻ sơ sinh với bệnh nhu mô phổi như viêm phổi hít phân su và bệnh màng trong,việc huy động phổi bằng thở máy rung tần số cao (High frequency Oscillation-HFO) sẽ cải thiện quá trình oxy hóa 32 Có rất ít bằng chứng liên quan đến sự lựa chọn ban đầu của thông khí ở trẻ sơ sinh với PPHN Hầu hết các trung tâm bắt đầu với hệ thống thông khí thông thường sử dụng PEEP thích hợp cài đặt ban đầu 5-7 cmH2O để huy động phổi với mức dung tích cặn chức năng thích hợp Thể tích mục tiêu hoặc thể tích bảo vệ nhằm đạt thể tích thở ra 5-6 ml/kg là chế độ thích hợp của thông khí ban đầu để giảm thiểu tổn thương phổi thể tích Nếu toan hô hấp không

Áp dụng thông khí tần số cao (HFO) khi nhu cầu oxy không đáp ứng được hoặc nhu cầu về áp lực đỉnh hít vào vượt quá 25-28 cmH2O hoặc khi phổi không thể huy động để duy trì oxy.

1.6.1.3 Ổn định huyết động a) Dịch truyền

Trong PPHN, do kháng lực mạch máu phổi cao nên giảm lượng máu lên phổi dẫn đến máu về tim trái giảm kéo theo cung lượng tim giảm và giảm huyết áp hệ thống Huyết áp hệ thống nên được nâng lên cao hơn giá trị bình thường nhằm làm giảm luồng thông từ phải sang trái qua ống động mạch và/hoặc lỗ bầu dục 34 Mục tiêu huyết áp được đặt ở giới hạn cao hơn mốc bình thường với huyết áp trung bình

45 đến 55 mmHg và huyết áp tâm thu 50 đến 70 mmHg Mặc dù loại dịch thích hợp nhất được sử dụng vẫn còn gây tranh cãi, theo các thử nghiệm lâm sàng được công bố gần đây, dịch tinh thể chủ yếu là nước muối sinh lý được dùng nhiều nhất để hồi sức ban đầu tình trạng hạ huyết áp ở trẻ sơ sinh 35 Liều khuyến cáo hiện nay là 10 ml/kg truyền tĩnh mạch trong 10-15 phút và không nên quá 2 liều vì không có tình trạng thiếu dịch tuyệt đối 36 b) Vận mạch

Dopamine là loại thuốc thường được sử dụng nhất để điều chỉnh tình trạng hạ huyết áp ở sơ sinh Tuy nhiên, có ít nhất hai báo cáo đã chỉ ra rằng truyền dopamine có thể dẫn đến tăng kháng lực hệ thống và kháng lực mạch máu phổi thông qua α- adrenoreceptors 37,38 Norepinephrine hiện đang được một số nhà nghiên cứu đề xuất cho điều trị PPHN do giãn mạch phổi 37,39 Cơ chế là do giải phóng NO thông qua α2 và/hoặc β adrenoreceptors 40,41 Tourneux và cộng sự đã đánh giá tác dụng của norepinephrine ở trẻ sơ sinh mắc PPHN và phát hiện ra rằng norepinephrine có thể làm giảm đáng kể áp phổi và tăng lưu lượng máu phổi 42 Tuy nhiên cần thêm các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng để đánh giá tác dụng bất lợi của norepinephrine ở trẻ sơ sinh.

1.6.1.4 An thần, giảm đau và giãn cơ

Trong trường hợp trẻ sơ sinh có tình trạng suy hô hấp nặng, thuốc an thần và giảm đau nên được sử dụng liên tục với mục đích giảm đau và đồng bộ với máy thở từ đú làm giảm nhu cầu oxy Midazolam liều từ 10 đến 60 àg/kg/giờ thường được chọn để an thần trong khi morphine và fentanyl được sử dụng để giảm đau Hiện nay ưu tiờn sử dụng fentanyl với liều lượng từ 1 đến 5 àg/kg/giờ do khởi phỏt nhanh hơn và thời gian khởi phát tác dụng ngắn hơn so với morphine 43 Tuy nhiên, fentanyl có thể có tác dụng phụ như co cứng thành ngực khi truyền nhanh, dung nạp thuốc nhanh hoặc tăng thời gian thở máy khi truyền liên tục nên fentanyl cần được sử dụng cẩn thận 44

Thuốc giãn cơ sử dụng ở trẻ sơ sinh PPHN để giảm tình trạng tự thở và chống máy Thuốc phổ biến được sử dụng ở trẻ sơ sinh là vecuronium hoặc cisatracurium 45 Tuy nhiên, các hướng dẫn gần đây đã khuyến nghị tránh giãn cơ quá mức ở trẻ sơ sinh thở máy vì những lý do như giảm dung tích cặn chức năng và oxy hóa máu, nhịp tim nhanh, hoặc tăng nguy cơ xuất huyết trong não thất và khó rút nội khí quản 46

1.6.1.5 Điều chỉnh toan hóa máu

Trong quá trình điều trị PPHN, có thể gặp tình trạng như nhiễm toan chuyển hóa, toan hô hấp hoặc các biến chứng như tổn thương thận cấp Rudolph và Yuan đã báo cáo mức độ PaO2 và ion H+ có thể ảnh hưởng đến phản ứng của mạch máu phổi với PaO2 và các ion H+ cao dẫn đến kháng lực mạch máu phổi tăng 47 Sử dụng natri bicarbonate điều trị toan trong PPHN thường bằng một trong hai cách: một liều lặp lại để điều chỉnh toan chuyển hóa hoặc truyền tĩnh mạch liên tục để giãn mạch phổi Tuy nhiên, trên thực tế natri bicarbonate truyền tĩnh mạch thường không được sử dụng ở những nơi có sẵn ECMO (Extracorporeal membrane oxygenation) và NO do các tác dụng phụ quan trọng như giảm lưu lượng máu não, tăng natri máu và hạ kali máu.

1.6.2 Điều trị giãn mạch phổi

Tháng 12 năm 1999, Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (The Food and Drug Administration-FDA) đã phê duyệt việc sử dụng NO để điều trị trẻ sơ sinh đủ tháng và gần đủ tháng (> 34 tuần) có tình trạng suy hô hấp thiếu oxy liên quan đến cao áp phổi vì giúp cải thiện quá trình oxy hóa và giảm nhu cầu ECMO. a) Cơ chế

NO là phân tử khí không màu, không mùi, cấu tạo từ hai nguyên tử nitơ, được tạo ra ở nhiều bộ phận khác nhau của cơ thể NO đi qua màng tế bào, liên kết với enzyme guanylyl cyclase hòa tan và kích hoạt tạo thành cGMP cGMP liên kết với protein kinase phụ thuộc cGMP, hoạt hóa protein kinase này để gắn vào các kênh ion của màng tế bào và mạng lưới cơ chất, làm giảm dòng canxi đi vào tế bào, tăng thải canxi ra khỏi tế bào, cô lập canxi trong mạng lưới cơ chất và giảm huy động canxi Những phản ứng này làm cho tế bào cơ ít khử cực hơn do giảm canxi dẫn đến giãn cơ trơn mạch máu.

Hiệu quả của liệu pháp NO đã được chứng minh rõ ràng trong trường hợp PPHN nặng Theo hướng dẫn hiện hành, NO được chỉ định khi chỉ số oxy hóa (OI) từ 15-25 với bằng chứng có luồng thông ngoài phổi Các nghiên cứu cho thấy thở NO với OI này làm giảm nguy cơ tiến triển suy hô hấp nặng và nhu cầu ECMO so với khởi đầu NO với OI > 25 theo khuyến cáo trước đây Tuy nhiên, ngưỡng OI để bắt đầu NO chưa được thống nhất, mỗi trung tâm thường thiết lập ngưỡng dựa trên kinh nghiệm thực hành và sự sẵn có của hệ thống ECMO Khi không có ECMO tại chỗ, một số trung tâm bắt đầu NO khi OI đạt 15 hai lần cách nhau 2-6 giờ Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng khởi đầu NO sớm với OI từ 15 đến 25 không làm giảm nhu cầu ECMO nhưng có thể giảm nguy cơ tiến triển suy hô hấp nặng.

Liều lượng NO nên được điều chỉnh cẩn thận để cân bằng lợi ích và nguy cơ Liều cao có thể gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng như suy giảm oxy phổi ngược chiều và tổn thương phổi do oxy Ngược lại, liều thấp có thể không hiệu quả trong việc cải thiện tình trạng bệnh Vai trò của NO đối với PPHN mức độ nhẹ vẫn còn nhiều tranh cãi và cần nghiên cứu thêm để xác định liều lượng tối ưu.

Một số nghiên cứu trên thế giới và Việt Nam

Một phân tích tổng quan hệ thống về hiệu quả sildenafil gồm tổng cộng tám nghiên cứu với 216 trẻ sơ sinh đủ tháng và thiếu tháng mắc PPHN Bằng chứng thuyết phục cho thấy việc sử dụng sildenafil có thể cải thiện tiên lượng của trẻ sơ sinh PPHN so với điều trị cơ bản hoặc giả dược và cải thiện phụ thuộc vào thời gian Sau 24 giờ điều trị, chỉ số OI giảm đều đặn và sildenafil phát huy tác dụng

20 đỉnh điểm sau 72 giờ điều trị Không có tác dụng phụ đáng kể nào về mặt lâm sàng được xác định 10

Các nghiên cứu về milrinone khá hạn chế Một tổng quan hệ thống trên Cochrane ghi nhận một báo cáo ca lâm sàng của tác giả Bassler năm 2006 9 Tất cả bốn trường hợp đều không đáp ứng với liệu pháp ban đầu bao gồm cả NO, với OI trung bình là 40 ± 12 trước khi dùng milrinone Trẻ sơ sinh được dùng liều nạp 50 àg/kg trong 20 phỳt, sau đú là truyền liờn tục 0,33 àg/kg/phỳt OI của cả 4 trường hợp đều được cải thiện sau khi dùng milrinone (trung bình là 28 ± 16) và tất cả trẻ sơ sinh có thể rút được nội khí quản và sống sót Không có trẻ nào có tình trạng hạ huyết áp toàn thân sau khi dùng milrinone 57 McNamara 2006 đã kiểm tra dữ liệu hồi cứu đối với 9 trẻ đủ tháng mắc PPHN xác nhận qua siêu âm tim với chỉ số OI ban đầu trung bình là 28,1 ± 5,9 được dùng milrinone sau khi đáp ứng ban đầu kém với điều trị NO Chỉ số oxy hóa giảm đáng kể sau khi dùng milrinone, đặc biệt trong 24 giờ điều trị Tám trong số chín trẻ sơ sinh sống sót 72

Một dữ liệu nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên của Malaysia cho thấy rằng liều tải 200 mg/kg magnesium sulfate là cần thiết trong PPHN Nghiên cứu này cho thấy sự cải thiện đáng kể trong quá trình oxy hóa và giảm nhu cầu thở máy hỗ trợ khi magnesium sulfate được sử dụng so với nhóm đối chứng Magnesium sulfate khí dung đã được chứng minh là một can thiệp điều trị hiệu quả ở 28 trẻ sơ sinh đủ tháng với PPHN được báo cáo trong một nghiên cứu được thực hiện ở Ấn Độ vào năm 2020 63

Các nghiên cứu trong nước chủ yếu đánh giá hiệu quả của NO Một mô tả hồi cứu trên 50 trẻ sơ sinh suy hô hấp nặng nhập khoa hồi sức sơ sinh với bằng chứng PPHN trên lâm sàng và siêu âm của tác giả Cam Ngọc Phượng đã ghi nhận có 22% trẻ bị viêm phổi hít phân su, 22% trẻ nhiễm trùng huyết, 26% trẻ bệnh màng trong và 24% trẻ cao áp phổi nguyên phát Thời gian thở máy trung bình là 12 ± 3,2 ngày Chỉ số OI trung bình giảm từ 69,6 ± 6,1 xuống 19 ± 14,2 sau 24 giờ điều trị thở NO

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử

Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn. với p = 0,05 Trẻ có pH trước khi thở NO cao hơn và OI thấp hơn đáp ứng với thở

NO tốt hơn (lần lượt p = 0,005 và p = 0,01) Có 30 trẻ (60%) đáp ứng hoàn toàn, 11 trẻ (22%) đáp ứng thoáng qua và 9 (18%) không đáp ứng với điều trị Tỉ lệ sống sót chung là 68% Thời gian thở khí NO trung bình là 24,7 ± 11 giờ

Tác giả Nguyễn Trường Giang báo cáo về hiệu quả thở NO trên trẻ sinh non <

34 tuần có cao áp phổi tại khoa Hồi sức sơ sinh bệnh viện Nhi Đồng 2 trong thời gian 01/2017-08/2020 Kết quả 35 trường hợp trẻ sinh non < 34 tuần được chẩn đoán cao áp phổi tồn tại và nguyên nhân gây cao áp phổi thường gặp nhất ở trẻ sinh non là bệnh màng trong (73,7%) Thời điểm ngưng NO có 57,9% trường hợp đáp ứng thở NO hoàn toàn và 26,3% không đáp ứng Có 15,8% trường hợp xuất hiện biến chứng sớm, gặp nhiều nhất là xuất huyết phổi Tỉ lệ sống còn là 63,2% Thời gian thở NO trung bình là 34 giờ Chi phí thở NO trung bình là 51.287.000 (VNĐ), chiếm 63,8% viện phí Chi phí hiệu quả-sống còn là 128.037.974 (VNĐ) Kết luận của tác giả thở NO là một phương pháp điều trị hiệu quả ở trẻ non tháng có cao áp phổi tồn tại do đó có thể cân nhắc chỉ định này khi trẻ không đáp ứng với các phương pháp điều trị tối ưu khác 14

CHƯƠNG-2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu loạt ca theo dõi tiến cứu

Các bước tiến hành nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tại khoa Hồi sức sơ sinh bệnh viện Nhi Đồng 2 Tất cả các trẻ sơ sinh suy hô hấp trong vòng 72 giờ sau sinh nhập khoa có yếu tố gợi ý cao áp phổi như bệnh màng trong sau bơm surfactant, viêm phổi hít phân su, bệnh não thiếu oxy thiếu máu cục bộ, thoát vị hoành bẩm sinh, hoặc lâm sàng biểu hiện cao áp phổi như tím, chênh SpO2 tay phải và chân > 5-10% sẽ được siêu âm tim bằng máy siêu âm Hitachi-Aloka Noblus bởi bác sỹ tim mạch hoặc bác sĩ hồi sức sơ sinh có chứng chỉ siêu âm tim để loại trừ tim bẩm sinh tím Xác định xem có cao áp phổi hay không dựa vào luồng thông qua ống động mạch và lỗ bầu dục là phải trái hoặc 2 chiều, và đo áp lực động mạch phổi tâm thu qua hở van 3 lá nếu có

Những trẻ thỏa tiêu chuẩn chọn vào và không thỏa tiêu chuẩn loại trừ sẽ được lấy đồng thuận của phụ huynh và chọn vào nghiên cứu Những trẻ này sẽ được theo dõi SpO2 tay phải và chân liên tục bằng máy đo SpO2 qua da Nellcor hoặc Nihon Các trẻ sẽ được đặt ống thông động mạch rốn hoặc động mạch cánh tay đo huyết áp xâm lấn theo dõi liên tục Khí máu động mạch các thời điểm được lấy cùng một vị trí của ống thông động mạch sẵn có và phân tích bằng máy khí máu i- STAT1 tại khoa

Hệ thống khí NO sử dụng là máy NoxBOx mobile kết nối với nhánh thở vào của máy thở Các trẻ này được điều trị cao áp phổi theo phác đồ bệnh viện Nhi Đồng 2 (phụ lục 3)

Các chỉ số nhịp tim, huyết áp, SpO2 trước và sau ống, khí máu động mạch, thông số máy thở sẽ được thu thập lúc chẩn đoán và sau điều trị thuốc giãn mạch phổi 01, 06, 12, 24, 48, 72 giờ Dữ liệu được thu thập và phân tích theo các mục tiêu của nghiên cứu

Sơ đồ nghiên cứu

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ các bước tiến hành nghiên cứu

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử

Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.

Liệt kê và định nghĩa các biến số

2.5.1 Liệt kê các biến số

Bảng 2.1 Liệt kê và định nghĩa biến số

Biến Số Phân Loại Giá Trị Định Nghĩa/ Phương Pháp Đo Lường Đặc điểm dịch tễ

Ngoài thành phố Hồ Chí

Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án địa chỉ thành phố Hồ Chí Minh hoặc tỉnh khác

Giới tính Định tính Nam

Dựa trên cơ quan sinh dục ngoài của bệnh nhi khi thăm khám Nam khi cơ quan sinh dục ngoài là nam và nữ khi cơ quan sinh dục ngoài là nữ

Tuổi thai Định lượng Tuần tròn Xác định ngày đầu kì kinh cuối, siêu âm thai kì 3 tháng đầu

Cân nặng lúc sinh Định lượng Gram Ghi nhận từ giấy chuyển tuyến của bệnh viện tuyến trước

Sinh mổ Định tính Có

Ghi nhận từ giấy chuyển tuyến của bệnh viện tuyến trước Điểm số

APGAR Định lượng Ghi nhận điểm số APGAR lúc 1 phút và 5 phút từ giấy chuyển tuyến của bệnh viện tuyến trước

Tuổi lúc nhập viện Định lượng Giờ Thời gian từ lúc sinh ra đến lúc nhập viện

Tuổi lúc nhập khoa Định lượng Giờ Thời gian từ lúc sinh đến lúc nhập khoa Hồi sức sơ sinh

Tuổi lúc chẩn đoán Định lượng Giờ Thời gian từ lúc sinh đến lúc được chẩn đoán cao áp phổi

Viêm phổi hít phân su Định tính Có

Trẻ em suy hô hấp sau sinh có biểu hiện nước ối nhuộm phân su hoặc hút nội khí quản ra phân su Xét nghiệm X-quang ngực cho thấy có các vùng phổi xẹp xen kẽ với tình trạng ứ khí khu trú.

26 trong Không sớm sau sinh X quang ngực điển hình hình ảnh luới hạt lan tỏa, khí phế quản đồ

Bệnh não thiếu oxy thiếu máu cục bộ Định tính Có

Thoát vị hoành bẩm sinh Định tính Có

X quang ngực hoặc siêu âm ngực có hình ảnh các quai ruột trong lồng ngực hoặc X quang có cản quang thấy thuốc trong các quai ruột hoặc trong dạ dày trên lồng ngực

Viêm phổi Định tính Có

Suy hô hấp kèm X quang ngực có tổn thương nhu mô phổi

Nhiễm trùng huyết Định tính Có

Vô căn Định tính Có

Không tìm thấy nguyên nhân khác

SpO2 trước và sau ống Định lượng % Độ bão hòa oxy mao mạch, trước ống đo ở tay phải, và sau ống đo ở chân bằng dụng cụ đo SpO2 Nellcor hoặc Nihon

Chênh lệch SpO2 trước và sau ống ≥ 10%

Nhịp tim Định lượng Lần/phút Theo dõi bằng monitor hoặc máy đo

Huyết áp tâm thu, tâm trương, trung bình Định lượng mmHg Ghi nhận bằng đo huyết áp xâm lấn

Hạ huyết áp Định tính Có

Hạ huyết áp khi huyết áp trung bình nhỏ hơn bách phân vị thứ 10 theo tuổi thai và ngày tuổi sau sinh 74

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử

Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.

Viêm phổi Định tính Có

Thâm nhiễm phế nang: những nốt, bóng mờ không đồng nhất, giới hạn không rõ, có tính hợp lưu, có tính hệ thống Ghi nhận từ kết quả của bác sĩ chẩn đoán hình ảnh

Bệnh màng trong Định tính Có

Hình ảnh luới hạt lan tỏa, khí phế quản đồ Ghi nhận từ kết quả của bác sĩ chẩn đoán hình ảnh

Thoát vị hoành Định tính Có

Hình ảnh các quai ruột trong lồng ngực trên X quang ngực hoặc siêu âm ngực Nếu có thuốc cản quan khi chụp

X quang, thấy thuốc trong các quai ruột hoặc trong dạ dày trên lồng ngực Ghi nhận từ kết quả của bác sĩ chẩn đoán hình ảnh

Siêu âm tim Áp lực động mạch phổi tâm thu Định lượng mmHg Đo gián tiếp thông qua luồng trào ngược qua van 3 lá trên siêu âm tim

Kích thước ống động mạch/lỗ bầu dục Định lượng mm Lỗ bầu dục xác định trên mặt cắt dưới sườn, ống động mạch xác định trên mặc cắt cạnh ức cao hoặc trên hõm ức trên siêu âm tim

2 chiều qua ống động mạch hoặc lỗ bầu dục Định tính Có

xác định chiều dòng máu trên siêu âm tim doppler, kiểm tra trên các mặt cắt dưới sườn với lỗ bầu dục, cạnh ức cao, hoặc trên hõm ức với ống động mạch để đánh giá hướng đi của dòng máu trong tim.

Toan chuyển hóa/Hô hấp/Hỗn hợp Định tính Có

Toan hô hấp khi pH < 7,35 và PaCO2

> 45 mmHg Toan chuyển hóa khi pH

< 7,35 và HCO3-< 18 mmol/l pH Định lượng Ghi nhận từ khí máu động mạch

PaO2 Định lượng mmHg Phân áp oxy máu động mạch Ghi nhận từ khí máu động mạch

PaCO2 Định lượng mmHg Phân áp CO2 máu động mạch Ghi nhận từ khí máu động mạch

HCO3- Định lượng mmol/l Ghi nhận từ khí máu động mạch

BE Định lượng Kiềm dư dịch ngoại bào Ghi nhận từ khí máu động mạch

OI Định lượng Chỉ số oxy hóa máu Tính toán theo công thức 𝑂𝐼 =𝐹𝑖𝑂2 × 𝑀𝐴𝑃 × 100

OSI Định lượng Chỉ số bão hòa oxy hóa máu Tính toán theo công thức

Hỗ trợ hô hấp Định tính Thở máy

Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án

MAP Định lượng Áp lực đường thở trung bình Ghi nhận trên máy thở

FiO2 Định lượng Phân suất oxy trong khí thở vào Ghi nhận trên máy thở

Vận mạch Định tính Dopamine

Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án

Thời gian sử dụng vận mạch Định lượng Giờ Thời gian từ lúc bắt đầu sử dụng đến khi ngưng thuốc Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án

VIS) Định lượng Tính toán theo công thức

VIS=dopamine(àg/kg/phỳt)+dobutam ine(àg/kg/phỳt)+100ìadrenaline(àg/k g/phỳt)+100ìnoradrenaline(àg/kg/phỳ t)+10ìmilrinone(àg/kg/phỳt)+10000ì vasopressin(ui/kg/phút)+50×levosime ndan(àg/kg/phỳt)

Natri bicarbonate Định tính Có

Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử

Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.

Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án hoặc giấy chuyển tuyến

Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án

Thời gian sử dụng hydrocortisone Định lượng Ngày Thời gian từ lúc bắt đầu sử dụng đến khi ngưng thuốc Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án

Thuốc giãn cơ Định tính Có

Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án

Bolus dịch Định tính Có

Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án

Thể tích dịch bolus Định lượng ml/kg Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án

Thuốc giãn mạch phổi Định tính Thở NO

Chỉ định theo phác đồ bệnh viện Nhi Đồng 2 (phụ lục 3)

NO Định lượng Giờ Thời gian từ lúc bắt đầu NO đến khi ngưng NO Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án

Kết quả điều trị Đáp ứng điều trị Định tính Có

Thời gian thở máy Định lượng Ngày Thời gian từ lúc thở máy đến cai máy thở Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án

Thời gian nằm viện Định lượng Ngày Thời gian từ lúc nhập viện đến lúc xuất viện Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án

Tử vong liên quan cao áp phổi Định tính Có

Trẻ tử vong khi không đáp ứng điều trị cao áp phổi Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án

Tử vong liên Định tính Có Trẻ tử vong có viêm phổi tiến triển

30 phổi Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án

Tử vong liên quan nhiễm trùng huyết Định tính Có

Trẻ tử vong có sốc nhiễm trùng sau khi đã đáp ứng điều trị cao áp phổi Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án

Sống còn Định tính Có

Khi trẻ đáp ứng điều trị, cai máy thở và xuất khỏi khoa Hồi sức sơ sinh

2.5.2 Định nghĩa một số biến số

Bệnh não thiếu oxy thiếu máu cục bộ 75,76 : a Có biến cố lúc sinh: sa dây rốn, nhau bong non, bất thường nặng nhịp tim thai b VÀ toan chuyển hóa:

- Khí máu trong vòng 01 giờ sau sinh có pH ≤ 7,0 hoặc base deficit ≥ 16 mmol/L

- Nếu không có khí máu hoặc khí máu có pH từ 7,01 đến 7,15 hoặc base deficit từ 10 đến 15,9 mmol/L thì xét:

+ Có ghi nhận biến cố lúc sinh VÀ

+ Điểm APGAR ≤ 5 lúc 10 phút HOẶC có hồi sức phòng sanh kéo dài trên

10 phút c VÀ biểu hiện thần kinh: ≥ 1 dấu hiệu

- Bệnh não sơ sinh hoặc

- Co giật lâm sàng hoặc dưới lâm sàng d Các dấu hiệu khác (±): có thể có bằng chứng của tổn thương các cơ quan gan, thận, rối loạn đông máu

Nhiễm trùng huyết 77 : biểu hiện lâm sàng đa dạng không đặc hiệu như suy hô hấp, ngưng thở, sốt, hạ thân nhiệt, lừ đừ, bú kém, ọc sữa, chướng bụng, tiêu chảy, giảm trương lực cơ, vàng da, hạ huyết áp, xuất huyết da niêm

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử

Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.

- Triệu chứng lâm sàng và cấy máu dương tính hoặc

- Triệu chứng lâm sàng kèm 2/5 giá trị bất thường dưới đây khi cấy máu âm tính:

+ Tỉ số bạch cầu non/bạch cầu đa nhân trung tính > 0,2

+ CRP > 10mg/l Đáp ứng điều trị giãn mạch phổi với NO 5 :

PaO2 sau 01 giờ điều trị:

- Không đáp ứng: tăng dưới 10 mmHg

- Đáp ứng 1 phần: tăng 10-20 mmHg

- Đáp ứng hoàn toàn: tăng trên 20 mmHg Đáp ứng điều trị với thuốc giãn mạch phổi khác, không phải NO 78-80 :

- Chỉ số OI lúc 24 giờ điều trị giảm trên 20% so với chỉ số OI ban đầu trước điều trị hoặc

- PaO2 tăng trên 10 mmHg sau 24 giờ điều trị.

Thu thập số liệu và xử lý số liệu

2.6.1 Phương pháp thu thập số liệu

Ghi nhận các dữ liệu từ bệnh sử, thăm khám và thông tin trong hồ sơ bệnh án Các trẻ thỏa tiêu chuẩn chọn vào và không thỏa tiêu chuẩn loại ra được khảo sát đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị theo mẫu bệnh án nghiên cứu

2.6.2 Công cụ thu thập số liệu

2.6.3 Xử lý và phân tích số liệu

Số liệu được nhập bằng phần mềm Epidata và được xử lý bằng phần mềm thống kê SPSS 20 Biến định tính: trình bày dưới dạng tần số, tỉ lệ phần trăm n(%) Kiểm tra phân phối chuẩn hay không với biến định lượng bằng Shapiro-Wilk Biến định lượng: trình bày theo trung bình ± độ lệch chuẩn nếu phân phối chuẩn hay trung vị (khoảng tứ phân vị 25th-75th) nếu phân phối không chuẩn So sánh bắt cặp với Wilcoxon hoặc so sánh trên 2 nhóm với Kruskal Wallis Test So sánh 2 tỉ lệ với kiểm định Chi bình phương hoặc Fisher exact.

2.6.4.1 Kiểm soát sai lệch chọn lựa Định nghĩa rõ ràng về đối tượng nghiên cứu

Chọn mẫu dựa vào tiêu chuẩn chọn vào và tiêu chuẩn loại ra

2.6.4.2 Kiểm soát sai lệch thông tin

Các biến số được định nghĩa đầy đủ và có thể đo lường được

Các biến số được thu thập theo mẫu thống nhất

Người nghiên cứu thu thập thông tin một cách trung thực và chính xác.

Vấn đề y đức trong nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu là mô tả loạt ca, không can thiệp vào quá trình điều trị Các bước thực hiện nghiên cứu đều nằm trong quy trình của khoa và điều trị theo phác đồ của bệnh viện Nhi Đồng 2

Nghiên cứu đem lại lợi ích cho cộng đồng và bệnh nhân nhằm mục đích xác định hiệu quả của các thuốc điều trị cao áp phổi hiện nay cũng như các bất lợi của các thuốc đó nhằm xây dựng được một phác đồ thống nhất trong tiếp cận điều trị PPHN

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử

Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.

Các thông tin về bệnh nhân được bảo mật hoàn toàn và sử dụng cho mục đích nghiên cứu khoa học Nghiên cứu được sự chấp thuận của Hội đồng Y đức bệnh viện Nhi Đồng 2 mã số 05/23-BVNĐ

CHƯƠNG-3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Trong thời gian nghiên cứu từ 01/07/2022 đến 30/06/2023 tại khoa Hồi sức sơ sinh bệnh viện Nhi Đồng 2, chúng tôi ghi nhận 395 trẻ sơ sinh suy hô hấp nhập khoa trong vòng 72 giờ tuổi Trong đó 57 trẻ siêu âm tim có cao áp phổi tuy nhiên

15 trẻ loại ra do không thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu Còn lại 42 trường hợp PPHN thỏa tiêu chí chọn vào nghiên cứu

Sơ đồ 3.1 Sơ đồ kết quả nghiên cứu

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử

Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.

Đặc điểm chung dân số nghiên cứu

3.1.1 Đặc điểm nhân trắc, sản khoa

Bảng 3.1 Đặc điểm nhân trắc, sản khoa Đặc điểm Kết quả (nB)

Sinh thường 19 (45) Điểm số APGAR (n")

Tuổi lúc nhập viện (giờ) 16,4 (3,8-22,3)

Tuổi lúc nhập khoa HSSS (giờ) 21,6 (12-27,5)

Tuổi lúc chẩn đoán cao áp phổi (giờ) 23,7 (21,5-26,5) Nhận xét: 90% trẻ từ các tỉnh chuyển đến bệnh viện Nhi Đồng 2

Tỉ lệ giới tính nam so với nữ là 1,2, sinh mổ so với sinh thường là 1,2

Cân nặng lúc sinh trung bình 2816 gram Điểm số APGAR ghi nhận được ở 22 trẻ với điểm trung bình lúc 1 phút 5,6 và 5 phút 7,1 điểm

Trẻ đủ tháng chiếm 90%, có 10% non tháng dưới 35 tuần

Suy hô hấp khởi phát sớm trong vòng 12 giờ chiếm 88,1%

Tuổi trung vị lúc nhập khoa Hồi sức sơ sinh là 21,6 giờ tuổi và lúc chẩn đoán trung vị là 23,7 giờ tuổi

3.1.2 Đặc điểm huyết áp, nhịp tim, SpO2 lúc chẩn đoán

Bảng 3.2 Đặc điểm huyết áp, nhịp tim, SpO2 lúc chẩn đoán Đặc điểm Kết quả (nB)

Huyết áp tâm thu (mmHg) 60 ± 12

Huyết áp trung bình (mmHg) 44 ± 8

Huyết áp tâm trương (mmHg) 36 (30-40)

Nhận xét: có 21,4% trẻ giảm huyết áp lúc chẩn đoán

SpO2 trước ống động lạch trung vị là 85% và sau ống là 73%, chênh lệch hơn 10% Chênh lệch SpO2 trước và sau ống động mạch lúc chẩn đoán chiếm 2/3 trường hợp

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử

Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.

3.1.3 Đặc điểm huyết áp, nhịp tim, SpO2 lúc chẩn đoán theo nguyên nhân

Bảng 3.3 Đặc điểm huyết áp, nhịp tim, SpO2 lúc chẩn đoán theo nguyên nhân Đặc điểm Nhịp tim

Huyết áp trung bình (mmHg)

Viêm phổi hít phân su (n) 146 ± 21 46 ± 8 83 ± 12

Bệnh não thiếu oxy thiếu máu cục bộ (n=4)

Thoát vị hoành bẩm sinh (n=7) 136 ± 18 39 ± 7 83 ± 14 Nhiễm trùng huyết (n=2) 145 ± 21 50 ± 14 75 ± 21

Nhận xét: các đặc điểm về nhịp tim, huyết áp, SpO2 trước ống động mạch lúc chẩn đoán theo từng nhóm nguyên nhân khác biệt không có ý nghĩa thống kê

3.1.4 Đặc điểm X quang ngực thẳng

Bảng 3.4 Đặc điểm X quang ngực thẳng Đặc điểm Kết quả (nB)

Nhận xét: hình ảnh X quang ghi nhận tổn thương phổi trong bệnh cảnh viêm phổi chiếm 2/3 trường hợp 1/3 trường hợp còn lại là bệnh màng trong và thoát vị hoành với tỉ lệ bằng nhau

3.1.5 Đặc điểm khí máu động mạch, MAP, FiO2, OI và OSI lúc chẩn đoán Bảng 3.5 Đặc điểm khí máu động mạch, MAP, FiO2, OI và OSI lúc chẩn đoán Đặc điểm Kết quả (nB)

Toan hỗn hợp 11 (26) pH 7,1 ± 0,1 pH ≤ 7,2 22 (523) pH 7,2-7,3 14 (33) pH ≥ 7,3 6 (14)

Nhận xét: tại thời điểm chẩn đoán ghi nhận toan chuyển hóa, toan hô hấp và toan hỗn hợp chiếm tỉ lệ tương đương nhau pH trung bình là 7,1, PaO2 trung bình 42 mmHg, PaCO2 trung bình 53,9 mmHg Tất cả các trẻ đều thở FiO2 100% lúc chẩn đoán, MAP trung bình là 12 cmH2O Chỉ số OI trung vị là 32,3 mức độ nặng, chỉ số OSI trung vị là 16 bằng ẵ OI

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử

Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.

3.1.6 Đặc điểm khí máu động mạch, MAP, FiO2 và OI lúc chẩn đoán theo nguyên nhân

Bảng 3.6 Đặc điểm khí máu động mạch, MAP, FiO2 và OI lúc chẩn đoán theo nguyên nhân Đặc điểm pH PaO2

Viêm phổi hít phân su

Bệnh não thiếu oxy thiếu máu cục bộ

Thoát vị hoành bẩm sinh (n=7)

Nhận xét: khi so sánh giữa các nhóm nguyên nhân với nhau, khác biệt về khí máu, FiO2, MAP, OI không có ý nghĩa thống kê với

3.1.7 Đặc điểm siêu âm tim lúc chẩn đoán

Bảng 3.7 Đặc điểm siêu âm tim lúc chẩn đoán Đặc điểm Kết quả

Luồng thông qua ống động mạch (nB)

Luồng thông qua lỗ bầu dục (nB)

Kích thước ống động mạch (mm) (nA) 3,8 ± 1,3

Kích thước lỗ bầu dục (mm) (n6) 3 (2,8-3,3)

P: phải, T: trái, PAPs : áp lực động mạch phổi tâm thu

Siêu âm tim chẩn đoán cho thấy luồng thông phải trái qua ống động mạch chiếm 40,5% và luồng thông 2 chiều chiếm 57,1% Tương tự, luồng thông phải trái qua lỗ bầu dục chiếm 25,6% và 2 chiều chiếm 46,2% Áp lực động mạch phổi tâm thu trung bình là 56 mmHg, cao hơn huyết áp trung bình lúc chẩn đoán.

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử

Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.

3.1.8 Đặc điểm các phương pháp điều trị cơ bản

Bảng 3.8 Đặc điểm các phương pháp điều trị cơ bản Đặc điểm Kết quả (nB)

Viêm phổi hít phân su 14 (33,3)

Thoát vị hoành bẩm sinh 2 (4,8)

Khởi đầu 2 vận mạch cùng lúc 7 (16,7)

Thuốc vận mạch khởi đầu

Thuốc vận mạch phối hợp

42 Đặc điểm Kết quả (nB)

Thời gian dùng vận mạch (giờ)

Thời gian dùng hydrocortisone (ngày) 4 (1-13)

Thể tích dịch bolus (ml/kg) 30 (10-90)

Nhận xét: tất các các trẻ đều phải hỗ trợ hô hấp bằng thở máy trong đó thở HFO chiếm 74%

Có 26/42 trẻ được sử dụng surfactant, nguyên nhân dùng surfactant nhiều nhất là do viêm phổi hít phân su chiếm 33,3%, thứ 2 là bệnh màng trong chiếm 16,7%

Tất cả các trẻ đều phải dùng vận mạch hỗ trợ Thuốc được sử dụng khởi đầu nhiều nhất là dopamine chiếm 2/3 trường hợp, thứ 2 là adrenalin chiếm 23,8%, thấp nhất là noradrenalin chiếm 9,5%

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử

Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.

Có 35 trẻ được dùng hydrocortisone và 7 trẻ không dùng do tăng đường huyết

50% số trẻ được dùng natri bicarbonate, 1/3 dùng thuốc giãn cơ tiêm mạch chậm, gần 80% có bolus dịch với liều dịch trung vị là 30 ml/kg

3.1.9 Diễn tiến chỉ số vận mạch trước và sau sử dụng hydrocortisone

Biểu đồ 3.1 Diễn tiến chỉ số vận mạch trước và sau sử dụng hydrocortisone

Nhận xét: khi khảo sát diễn tiến chỉ số vận mạch trước và sau khi dùng hydrocortisone, thời điểm bắt đầu giảm được chỉ số vận mạch là sau 12 giờ kể từ khi bắt đầu sử dụng

0 giờ 1 giờ 2 giờ 4 giờ 6 giờ 8 giờ 12 giờ 24 giờ 48 giờ 72 giờ

3.1.10 Thay đổi nhịp tim, huyết áp, SpO2, khí máu động mạch, MAP, FiO2,

OI, OSI trước và sau điều trị giãn mạch phổi 24 giờ

Bảng 3.9 Thay đổi nhịp tim, huyết áp, SpO2, khí máu động mạch, MAP, FiO2, OI, OSI trước và sau điều trị giãn mạch phổi 24 giờ Đặc điểm Lúc chẩn đoán Sau 24 giờ điều trị p

Chênh SpO2 10% trước-sau ống 28 (66,7) 2 (4,8)

Huyết áp trung bình (mmHg) 44 ± 8 46 ±10 0,288

Nhịp tim (lần/phút) 144 ± 20 163 ± 24 < 0,001 pH 7,1 ± 0,14 7,2 (7,1-7,3) 0,011

Nhận xét: sau điều trị 24 giờ chỉ còn 4,8% trường hợp có chênh lệch SpO2 trước và sau ống so với ban đầu là 66,7%

Ngoài huyết áp trung bình và MAP thay đổi không có ý nghĩa thống kê, các chỉ số còn lại đều cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê sau 24 giờ điều trị

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử

Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.

3.1.11 Diễn tiến FiO2, SpO2, PaO2, OI theo thời gian

Biểu đồ 3.2 Diễn tiến FiO2, SpO2, PaO2, OI theo thời gian

Nhận xét: diễn tiến các chỉ số qua 72 giờ điều trị cho thấy có sự cải thiện với FiO2,

OI giảm và SpO2, PaO2 tăng lên.

Nguyên nhân cao áp phổi tồn tại

Bảng 3.10 Nguyên nhân cao áp phổi tồn tại

Nguyên nhân Kết quả (nB)

Viêm phổi hít phân su 15 (35,7)

Thoát vị hoành bẩm sinh 7 (16,7)

Bệnh não thiếu oxy thiếu máu cục bộ 4 (9,5)

Nhận xét: có 5 nguyên nhân được ghi nhận gồm viêm phổi hít phân su chiếm tỉ lệ cao nhất với 35,7%, thấp nhất là nhiễm trùng huyết chiếm 4,8% Các nguyên nhân

Chẩn đoán 1 giờ 6 giờ 12 giờ 24 giờ 48 giờ 72 giờ

SpO2 trước ống PaO2 FiO2 OI

46 vị hoành bẩm sinh gây cao áp phổi chiếm 16,7% và bệnh não thiếu oxy thiếu máu cục bộ chiếm 9,5% Nguyên nhân chủ yếu vẫn là viêm phổi hít phân su, không ghi nhận nguyên nhân vô căn.

Đặc điểm sử dụng các loại thuốc giãn mạch phổi

3.3.1 Tỉ lệ các loại giãn mạch phổi sử dụng trong cao áp phổi tồn tại

Biểu đồ 3.3 Tỉ lệ các loại giãn mạch phổi sử dụng trong cao áp phổi tồn tại

Nhận xét: khi xét về tỉ lệ từng loại thuốc được sử dụng trong nghiên cứu bất kể dùng đơn độc hoặc phối hợp, hai thuốc được sử dụng nhiều nhất là sildenafil cao nhất chiếm 90,5%, milrinone cao thứ 2 với 78,6% Bonsentan và magnesium sulfate có tỉ lệ sử dụng bằng nhau và bằng 19% NO được sử dụng ít nhất chỉ có 6 trường hợp chiếm 14,3%

Sildenafil Milrinone Bosentan Magnesium sulfate

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử

Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.

3.3.2 Số lượng thuốc giãn mạch phổi sử dụng trong cao áp phổi tồn tại

Biểu đồ 3.4 Số lượng thuốc giãn mạch phổi được sử dụng

Nhận xét: khi xét về tổng số thuốc giãn mạch được sử dụng ghi nhận 2 trường hợp không dùng thuốc Sử dụng 1 thuốc giãn mạch chiếm 19%, sử dụng 2 thuốc chiếm 47,6% Số trẻ dùng 3 thuốc chiếm 9,5%, dùng 4 thuốc chiếm 16,7% và có 1 trẻ dùng 5 loại thuốc chiếm 2,4%.

Lựa chọn giãn mạch phổi khởi đầu và phối hợp

3.4.1 Thuốc giãn mạch khởi đầu và đáp ứng

Bảng 3.11 Thuốc giãn mạch phổi khởi đầu và đáp ứng

Thuốc khởi đầu Sildenafil Milrinone

Số ca đáp ứng sau 24 giờ 12 (44,4) 8 (61,5)

Nhận xét: trong 40 trẻ được sử dụng thuốc giãn mạch phổi, thuốc khởi đầu chỉ có 2

48 đầu bằng sildenafil chiếm 67,5% và milrinone chiếm 32,5% Sau 24 giờ điều trị, nhóm khởi đầu bằng sildenafil có 12/27 trẻ đáp ứng (44,4%), nhóm khởi đầu bằng milrinone có 8/13 trẻ đáp ứng chiếm 61,5%

3.4.2 Phối hợp thuốc giãn mạch phổi

Sơ đồ 3.2 Sơ đồ phối hợp thuốc giãn mạch phổi

Nhận xét: nhóm sử dụng 1 thuốc sildenafil hoặc milrinone có 8 trẻ, có 6 trẻ được dùng sildenafil và 2 trẻ dùng milrinone, 8 trẻ này đều sống và xuất viện

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử

Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.

Trong số 20 trẻ được điều trị bằng 2 loại thuốc kết hợp theo thứ tự, 11 trẻ sử dụng sildenafil-milrinone, 8 trẻ dùng milrinone-sildenafil và 1 trẻ dùng sildenafil-NO Đáng tiếc, 3/20 trẻ đã tử vong do biến chứng cấp áp phổi và 2/20 trẻ tử vong do nhiễm trùng huyết.

Có 4 trẻ được phối hợp 3 thuốc, trong đó có 1 trẻ tử vong liên quan cao áp phổi

8 trẻ phổi hợp 4 thuốc như trên sơ đồ 3.2 và chỉ 2 trẻ sống, 4 trẻ tử vong liên quan cao áp phổi, 1 trẻ tử vong liên quan viêm phổi, 1 trẻ phải phối hợp thêm thuốc và cuối cùng tử vong liên quan cao áp phổi

3.5.1 Kết quả điều trị chung

Bảng 3.12 Kết quả điều trị chung Đặc điểm Kết quả (nB)

Thời gian thở máy (ngày) 8 (5-14)

Thời gian nằm viện (ngày) 19,5 (16-30)

Tử vong liên quan cao áp phổi 9 (21,4)

Tử vong liên quan viêm phổi 1 (2,4)

Tử vong liên quan nhiễm trùng huyết 2 (4,8)

Nhận xét: tỉ lệ sống còn chung là 71,4% Tỉ lệ tử vong chung là 28,6%, trong đó tử vong liên quan cao áp phổi chiếm 21,4%, tử vong liên quan nhiễm trùng huyết là 4,8% và 2,4% tử vong liên quan viêm phổi

3.5.2 Kết quả điều trị theo nguyên nhân

Bảng 3.13 Kết quả điều trị theo nguyên nhân

Cao áp phổi Nhiễm trùng huyết Viêm phổi

Viêm phổi hít phân su 14 (93,3) 1 (6,7) 0 (0) 0 (0) Bệnh màng trong 4 (57,1) 1 (14,3) 1 (14,3) 1 (14,3) Bệnh não thiếu oxy thiếu máu cục bộ

Thoát vị hoành bẩm sinh 2 (28,6) 4 (57,1) 1 (14,3) 0 (0)

Nhận xét: khi so sánh tử vong theo nguyên nhân thì tử vong cao nhất ở nhóm cao áp phổi do nhiễm trùng huyết với 2 trẻ tử vong, tiếp theo là thoát vị hoành bẩm sinh với 5/7 trẻ tử vong Nhóm nguyên nhân cao áp phổi không có tử vong là bệnh não thiếu oxy thiếu máu cục bộ với 4 trẻ sống

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử

Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.

3.5.3 Kết quả điều trị các trẻ thở NO cứu cánh

Bảng 3.14 Đặc điểm các trẻ thở NO cứu cánh

Trẻ 1 Trẻ 2 Trẻ 3 Trẻ 4 Trẻ 5 Trẻ 6

Nhẹ cân so với tuổi thai

Không Không Có Có Không Không

Nguyên nhân Viêm phổi Viêm phổi hít phân su

Thoát vị hoành bẩm sinh+ Bệnh màng trong

Viêm phổi hít phân su

Surfactant Không Có Không Có Có Có

Sau 1h Không đáp ứng Đáp ứng hoàn toàn Đáp ứng 1 phần Đáp ứng hoàn toàn Đáp ứng hoàn toàn Đáp ứng hoàn toàn Khi kết thúc Không đáp ứng Đáp ứng hoàn toàn

Không đáp ứng Đáp ứng hoàn toàn Đáp ứng hoàn toàn Thời gian thở

Kết quả Tử vong Sống Tử vong Tử vong Sống Sống

Nghiên cứu này tiến hành trên 6 trẻ được thở NO như phương pháp cứu cánh sau khi thất bại với thuốc giãn mạch phổi khác Trẻ được áp dụng phối hợp các loại thuốc giãn mạch khác nhau trước khi thở NO, bao gồm sildenafil, milrinone và magnesium sulfate Thời gian thở NO kéo dài từ 1 đến 115 giờ Kết quả điều trị, có 3 trẻ tử vong và 3 trẻ sống sót sau khi thở NO.

3.5.1 So sánh kết quả điều trị nhóm thở NO cứu cánh và không thở NO

Bảng 3.15 Kết quả điều trị nhóm thở NO cứu cánh và không thở NO Đặc điểm Thở NO cứu cánh n=6

Không thở NO n6 Thời gian thở máy (ngày) 5,5 (1-9,5) 8,5 (5-16)

Thời gian nằm viện (ngày) 12 (1-24) 20 (16-31)

Tử vong liên quan cao áp phổi 3 (50) 6 (16,7)

Tử vong liên quan nhiễm trùng huyết 0 (0) 2 (5,6)

Tử vong liên quan viêm phổi 0 (0) 1 (2,7)

Kết quả thở NO cứu cánh cho thấy thời gian thở máy và nằm viện trung vị của nhóm không thở NO dài hơn so với nhóm có thở NO Mặc dù tỉ lệ sống sót của nhóm không thở NO cao hơn (75% so với 50%), nhưng khi kiểm định bằng phép kiểm Fisher exact, sự khác biệt về tỉ lệ tử vong giữa hai nhóm không có ý nghĩa thống kê (p = 0,329).

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử

Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.

Đặc điểm chung dân số nghiên cứu

4.1.1 Đặc điểm nhân trắc, sản khoa

Khoa Hồi sức sơ sinh bệnh viện Nhi Đồng 2 là một trong các đơn vị hồi sức sơ sinh ở tuyến cuối tiếp nhận các trẻ sơ sinh từ các tỉnh miền Đông Nam bộ, Tây Nguyên và Nam trung bộ, vì vậy các mặt bệnh tại khoa rất đa dạng Nghiên cứu của chúng tôi thực hiện trong vòng một năm ghi nhận có 395 trường hợp nhập khoa do suy hô hấp bởi nhiều nguyên nhân khác nhau, trong đó có 42 trẻ PPHN chiếm 10,6% tổng số trẻ suy hô hấp 90% trẻ PPHN nhập khoa là từ các tuyến tỉnh chuyển đến, chỉ có 4 trẻ từ các bệnh viện trong địa bàn thành phố Hồ Chí Minh Điều này cho thấy, nhu cầu về chẩn đoán và điều trị PPHN ở các tuyến cơ sở cần được nâng cao hơn nữa để có thể cải thiện kết cục ở những trẻ này

Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận tỉ lệ nam ưu thế hơn nữ 55% so với 45% Khi so sánh với các nghiên cứu trên thế giới, tỉ lệ này tương đồng với các nghiên cứu của các tác giả Vargas 81 năm 2010, Uslu 80 năm 2011 và Kamran 82 năm 2022 với tỉ lệ nam trong khoảng 52-58% Các nghiên cứu trong nước của tác giả Cam Ngọc Phượng 11 năm 2011 đánh giá hiệu quả thở NO ở trẻ suy hô hấp ghi nhận nam chiếm 62%, tác giả Trịnh Xuân Long 83 năm 2019 tiến hành ở trẻ PPHN ghi nhận nam chiếm 67% và của tác giả Nguyễn Trường Giang 14 thực hiện năm 2021 hồi cứu trên trẻ non tháng ghi nhận nam chiếm 57,9% Mặc dù trong các y văn không đề cập đến sự ưu thế về giới tính, nghiên cứu của chúng tôi cũng như các nghiên cứu trước đây ghi nhận có sự ưu thế hơn ở giới nam Từ trước đến nay, PPHN hay gặp ở nhóm non muộn trên 35 tuần hoặc nhóm đủ tháng Tuy nhiên, nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận có 4 trường hợp non tháng dưới 35 tuần, tuổi thai nhỏ nhất là 27 tuần và lớn nhất là 34 tuần Đây là nhóm cần được chú ý hơn vì hiện chưa có hướng dẫn điều trị cụ thể cho nhóm này, kể cả NO vẫn chưa được khuyến cáo chính thức Cân nặng lúc sinh trung bình là 2816 ± 574 gram nằm trong giới hạn bình

Mỹ của tác giả Robert 4 với cân nặng lúc sinh trung bình 3500 ± 620 gram hoặc nghiên cứu El-Khuffash 84 ở Hà Lan có cân nặng lúc sinh trung bình 3400 (3200-

3600) gram Nhưng so với nghiên cứu tại Pakistan của Kamran 82 với cân nặng lúc sinh trung bình 2680 ± 490 gram hoặc của Nawkan 18 ở tám nước châu Á là 2613 ±

867 thì nghiên cứu của chúng tôi có kết quả tương đồng Các nghiên cứu trong nước của Cam Ngọc Phượng và Trịnh Xuân Long có cân nặng lúc sinh trung bình lần lượt 3027 ± 585 và 3000 ± 460 gram 12,83 Sự khác biệt về cân nặng lúc sinh với các nghiên cứu châu Âu và Mỹ có thể lý giải bằng sự khác biệt về chủng tộc và di truyền

Sinh mổ chủ động được xem là một trong những yếu tố góp phần vào PPHN Nghiên cứu chúng tôi ghi nhận tỉ lệ sinh mổ chiếm 55%, gấp 1,2 lần so với sinh thường Tỉ lệ này qua các nghiên cứu trước đây có nhiều kết quả khác nhau nhưng nhìn chung sinh mổ vẫn chiếm ưu thế Tỉ lệ sinh mổ trong nghiên cứu của Vargas 81 là 72,5%, Uslu 80 là 61,5%, Arshad 85 là 57,4% hay Trịnh Xuân Long 83 là 55% So với các nghiên cứu trên, ưu thế sinh mổ so với sinh thường trong nghiên cứu chúng tôi không quá lớn Có thể lý giải cho điều này là sinh mổ chủ động được nhắc tới trong y văn thường là ở trẻ đủ tháng và không có nguyên nhân rõ ràng (vô căn) Trong nghiên cứu chúng tôi không ghi nhận PPHN vô căn mà tất cả đều có căn nguyên, có thể sinh mổ ở đây không đóng vai trò quá lớn trong cơ chế bệnh sinh PPHN trên các trẻ này

Theo y văn, trẻ PPHN thường khởi phát suy hô hấp sớm trong vòng 72 giờ sau sinh do đây là giai đoạn chuyển tiếp của tuần hoàn bào thai, là thời gian cho phép mạch máu phổi giảm kháng lực để máu được lên phổi trao đổi oxy tốt hơn Vì vậy, bất kỳ nguyên nhân nào làm cho quá trình sinh lý này bị ảnh hưởng sẽ dẫn đến tình trạng suy hô hấp Các bệnh nhi trong nghiên cứu của chúng tôi khởi phát suy hô hấp rất sớm trong vòng 12 giờ tuổi sau sinh chiếm 88,1%, có 4 trẻ (9,5%) khởi phát trong vòng 12 tới 24 giờ sau sinh và chỉ có 1 trẻ (2,4%) suy hô hấp sau 24 giờ tuổi

Dù các nghiên cứu trước đây không đánh giá thời điểm khởi phát suy hô hấp, nhưng thời điểm chẩn đoán trong nghiên cứu của Uslu trong 24 giờ tuổi đầu tiên chiếm

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử

Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.

82,4% 80 Điều này cho thấy kết quả của chúng tôi phù hợp với diễn tiến của bệnh lý này Trong 22 trẻ có đánh giá APGAR, APGAR 1 phút trung bình 5,6 và 5 phút là 7,1 tương đồng với các nghiên cứu của Vargas, 81 Chetan, 78 và cao hơn so với nghiên cứu của Roberts (3/5) 4 Điều này phù hợp với diễn tiến bệnh vì các trẻ này đều có các nguyên nhân về hô hấp như thoát vị hoành bẩm sinh, viêm phổi hít phân su, bệnh não thiếu oxy thiếu máu cục bộ và cần phải được hồi sức ngay sau sinh

Do các bệnh nhi đều chuyển từ tỉnh đến nên thời gian trung vị lúc nhập viện là 16,4 (3,8-22,3) giờ tương tự với nghiên cứu của Trịnh Xuân Long 83 là 18 (11-24) giờ Thời gian từ lúc sinh ra tới khi nhập khoa Hồi sức sơ sinh có trung vị là là 21,6 (12-27,5) giờ Thời gian trung vị chẩn đoán cao áp phổi từ lúc sinh là 23,7 (21,5- 26,5) giờ tuổi Kết quả này tương đồng với tỉ lệ chẩn đoán trong 24 giờ đầu là 82% trong nghiên cứu của Uslu 80 ở Thổ Nhĩ Kỳ Tuy nhiên, trong nghiên cứu của Al Omar 86 gián tiếp thông qua thời gian khởi đầu NO trung bình 12,3 ± 11 giờ tuổi sau sinh cho thấy thời điểm chẩn đoán sớm hơn so với nghiên cứu của chúng tôi Nghiên cứu của Al Omar thực hiện tại trung tâm hồi sức sơ sinh với mô hình kết hợp sản nhi nên rút ngắn thời gian chuyển viện và chẩn đoán Nghiên cứu của Uslu thực hiện tại đơn vị hồi sức sơ sinh của một vùng tương tự như khoa Hồi sức sơ sinh bệnh viện Nhi Đồng 2, do đó trước khi chẩn đoán PPHN các bệnh nhi được ổn định hô hấp và xử lý các nguyên nhân như viêm phổi hít phân su, bệnh màng trong Một điểm quan trọng là siêu âm tim, tiêu chuẩn để chẩn đoán cũng như loại trừ các nguyên nhân khác, nhưng không phải cơ sở y tế nào cũng sẵn có kể cả máy móc và nhân lực dẫn đến thời gian chẩn đoán kéo dài hơn Vì vậy, việc cải thiện và rút ngắn thời gian chẩn đoán PPHN sẽ thay đổi kết quả điều trị cũng như tiên lượng của các trẻ này

4.1.2 Đặc điểm huyết áp, nhịp tim, SpO2 lúc chẩn đoán

Lúc chẩn đoán có 9 trẻ (21,4%) giảm huyết áp Huyết áp tâm thu trung bình

60 ± 12 mmHg, tâm trương trung vị là 36 (30-40) mmHg và huyết áp trung bình là

44 ± 8 mmHg Huyết áp trung bình lúc chẩn đoán nằm trong giới hạn theo tuổi thai

Tỉ lệ hạ huyết áp lúc chẩn đoán đạt 21,4% Nhịp tim lúc chẩn đoán trung bình 144 ± 20 lần/phút, không có trường hợp nào chậm nhịp tim hoặc ngưng tim lúc nhập viện So với các nghiên cứu khác, nhịp tim và huyết áp nền không khác biệt đáng kể Ngoài nguyên nhân giảm tiền tải và giảm sức co bóp cơ tim, hạ huyết áp còn do nhiễm trùng huyết và thoát vị hoành bẩm sinh.

Tất cả các trẻ đều tím lúc chẩn đoán Theo dõi SpO2 trước và sau ống động mạch ghi nhận SpO2 trước ống trung vị là 85% (75-90) và sau ống là 73% (60-80)

Dù không phải tất cả các bệnh nhi cao áp phổi đều có chênh lệch SpO2 trước và sau ống động mạch, tuy nhiên đây là một dấu hiệu giúp gợi ý đang có tình trạng cao áp phổi Tỉ lệ chênh lệch SpO2 trên 10% trong nghiên cứu này ghi nhận lên đến 2/3 số trẻ lúc chẩn đoán Sự chênh lệch này tương tự với nghiên cứu của tác giả Cam Ngọc Phượng 11 với 66,6%, nghiên cứu của tác giả Nguyễn Trường Giang 14 trên trẻ sinh non cao hơn lên đến gần 3/4 Do đó chênh lệch SpO2 trước và sau ống là một yếu tố gợi ý trên lâm sàng để tầm soát xem trẻ có cao áp phổi hay không

4.1.3 Đặc điểm huyết áp, nhịp tim, SpO2 lúc chẩn đoán theo nguyên nhân

Khi khảo sát về huyết áp, nhịp tim, SpO2 lúc chẩn đoán của các trẻ theo từng nhóm nguyên nhân, chúng tôi ghi nhận không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm nguyên nhân về các chỉ số trên Nhìn chung, các chỉ số trong suy hô hấp theo từng nhóm nguyên nhân ở sơ sinh không khác biệt

4.1.4 Đặc điểm X quang ngực thẳng, khí máu động mạch, MAP, FiO2, OI và OSI lúc chẩn đoán

Hình ảnh X quang ngực thẳng chủ yếu là tổn thương phế nang trong bệnh cảnh viêm phổi và tổn thương phế nang kèm ứ khí khu trú từng vùng trong viêm phổi hít phân su chiếm 2/3 trường hợp, hình ảnh bệnh màng trong chiếm 16,7% và thoát vị hoành bẩm sinh với hình ảnh các quai ruột trong lồng ngực chủ yếu là bên

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử

Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn. trái với 16,7%, không ghi nhận trường hợp nào có hình ảnh phổi sáng như mô tả trong cao áp phổi vô căn

Bảng 4.1 Kết quả khí máu động mạch, MAP, FiO2, OI so với các nghiên cứu khác Đặc điểm Nghiên cứu chúng tôi

Kết quả bảng 4.1 cho thấy khí máu động mạch ban đầu biểu hiện đa dạng gồm toan chuyển hóa, hô hấp và hỗn hợp với tỉ lệ lần lượt 31%, 28,6% và 26,1% pH trung bình 7,1 ± 0,1, PaO2 trung bình 42 ± 20,1 mmHg So với các nghiên cứu nước ngoài thì nghiên cứu của chúng tôi có pH thấp hơn, mức độ toan hóa trung bình nặng, tuy nhiên lại tương đồng với các nghiên cứu trong nước như bảng so sánh ở trên Các thông số về PaO2 và PaCO2 tương tự nhau qua các nghiên cứu Lý do của sự khác biệt về pH là do chúng tôi tiếp nhận trẻ từ tuyến dưới, qua quá trình di chuyển bệnh nhân quãng đường dài nên tình trạng hô hấp và huyết động học bị thay đổi ít nhiều dẫn đến khí máu đa số toan hóa khi vào khoa Áp lực đường thở trung vị ban đầu 12 cmH2O (10,3-17), cao nhất là 22 cmH2O Tất cả các trẻ đều phải dùng tới FiO2 100% Chỉ số OI ban đầu trung vị là 32,3 (21-54) thuộc phân độ PPHN nặng, thấp nhất là 15 và cao nhất là 173 Phân theo độ nặng dựa vào chỉ số

OI, nhóm OI trên 40 chiếm tỉ lệ cao nhất 38,1%, nhóm OI từ 15 đến 25 chiếm 35,7% còn lại 26,2% từ 25 đến 40 Chỉ số OI của nghiên cứ chúng tôi cao hơn so

Nguyên nhân cao áp phổi tồn tại

Nguyên nhân của cao áp phổi tồn tại dần được làm sáng tỏ qua nhiều nghiên cứu Theo y văn các nguyên nhân thường gặp như viêm phổi hít phân su, bệnh màng trong, viêm phổi, nhiễm trùng huyết, bệnh não thiếu oxy thiếu máu cục bộ, thoát vị hoành bẩm sinh, thiểu sản phổi, vô căn

Cơ chế gây cao áp phổi của các nguyên nhân này được chia làm ba nhóm chính: co mạch phổi cấp tính, giảm sản giường mạch máu phổi, cao áp phổi vô căn Nhóm co mạch phổi cấp tính do các tổn thương ở phổi hoặc thiếu oxy máu làm cho quá trình giãn nở mạch máu phổi sau sinh bất thường, ngoài ra thiếu oxy máu như bệnh não thiếu oxy hoặc nhiễm trùng huyết ảnh hưởng đến các chất giãn mạch phổi như NO nội sinh và tăng endothelin nội sinh làm co thắt mạch máu phổi Nhóm nguyên nhân này gồm có viêm phổi hít phân su, bệnh màng trong, bệnh não thiếu oxy thiếu máu cục bộ, nhiễm trùng huyết Nhóm giảm sản giường mạch máu phổi gồm có thoát vị hoành bẩm sinh, thiểu sản phổi làm cho mạch máu phổi kém phát triển từ trong bào thai dẫn đến giảm thiết diện mạch máu phổi nên sau sinh sự giãn nở mạch phổi rất kém Nhóm này cũng kém đáp ứng với các loại thuốc kể cả thở

Nhóm không có bất thường về cấu trúc mạch máu phổi hay biến cố sau sinh chỉ ghi nhận các yếu tố nguy cơ như sinh mổ chủ động, thai to, mẹ có các yếu tố nguy cơ như tiền sản giật, đái tháo đường thai kỳ, sử dụng thuốc kháng viêm không steroid Tuy nhiên, cơ chế tác động của các yếu tố này vẫn chưa được làm rõ.

Trong nghiên cứu này, chúng tôi ghi nhận sáu nhóm nguyên nhân chính: viêm phổi hít phân su, bệnh màng trong, bệnh não thiếu oxy thiếu máu cục bộ, thoát vị hoành bẩm sinh, nhiễm trùng huyết, viêm phổi, không ghi nhận nguyên nhân vô căn Chiếm tỉ lệ cao nhất là viêm phổi hít phân su với 33,3% trường hợp, tiếp theo là viêm phổi với 23,8% Thoát vị hoành bẩm sinh và bệnh màng trong có tỉ lệ bằng nhau 16,7% Thấp nhất là bệnh não thiếu oxy và nhiễm trùng huyết cùng bằng 4,8% Phân bổ về nguyên nhân cao áp phổi tồn tại qua các nghiên cứu khác nhau rất đa dạng Nghiên cứu NINOS 5 năm 1997 đánh giá hiệu quả thở khí NO, nguyên

66 nhân chiếm tỉ lệ cao nhất là viêm phổi hít phân su 55% và thấp nhất là nhiễm trùng huyết với 3,4% Một nghiên cứu khác năm 2004 của tác giả Konduri đánh giá hiệu quả thở khí NO sớm có tỉ lệ các nguyên nhân như sau: viêm phổi hít phân su 44%, bệnh màng trong 17,4%, viêm phổi kèm nhiễm trùng huyết 13,7%, vô căn 26,4% và có 1 trường hợp nghi ngờ thiểu sản phổi 92 Khi so sánh với các nghiên cứu ở châu Á thì tỉ lệ của chúng tôi tương đồng với nghiên cứu của Nawkan 18 với viêm phổi hít phân su 24,1%, bệnh màng trong 21%, nhiễm trùng huyết 14,9%, viêm phổi 11,1%, thoát vị hoành bẩm sinh/thiểu sản phổi 6,5% đặc biệt nguyên nhân vô căn chiếm 12,5% Nghiên cứu của Arshad có viêm phổi hít phân su 42,6%, bệnh não thiếu oxy thiếu máu cục bộ 39,3%, bệnh màng trong 18,8%, nhiễm trùng huyết 27%, thoát vị hoành bẩm sinh 7,3%, thiểu sản phổi 4,9% và vô căn 14,8% 85 Nghiên cứu của Sardar hồi cứu dữ liệu từ tháng 01/2013 đến tháng 3/2019 tại một trung tâm sơ sinh ở Kolkata, Ấn Độ ghi nhận có 86 trẻ có PPHN 93 Trong đo ghi nhận viêm phổi hít phân su và cơn thở nhanh thoáng qua chiếm tỉ lệ cao nhất cùng bằng 17,44%, nguyên nhân cao tiếp theo là viêm phổi với 13,95%, sinh ngạt và thoát vị hoành bẩm sinh cùng bằng 12,79% Nghiên cứu này còn ghi nhận thêm các nguyên nhân khác gồm nhiễm trùng huyết 8,14%, thiểu sản phổi 10,46% và vô căn chiếm 6,97% Tác giả Trịnh Xuân Long ghi nhận thoát vị hoành bẩm sinh chiếm 54%, viêm phổi hít phân su 25%, bệnh màng trong 10%, viêm phổi/nhiễm trùng huyết 7% và vô căn 4% 83 Nhìn chung, các nhóm nguyên nhân vẫn không khác nhau giữa các nghiên cứu tuy nhiên tỉ lệ có sự khác biệt và nguyên nhân viêm phổi hít phân su đều chiếm đa số trong các nghiên cứu Dù nghiên cứu của chúng tôi có tỉ lệ thấp hơn so với các nghiên cứu kể trên nhưng viêm phổi hít phân su vẫn là nguyên nhân chủ yêu chiếm tỉ lệ cao nhất so với các nguyên nhân còn lại Sự khác biệt này có thể do cỡ mẫu, có một số tác giả không đưa thoát vị hoành bẩm sinh vào nghiên cứu vì kém đáp ứng với thở khí NO Ngoài ra, do không thực hiện giải phẫu bệnh nên nguyên nhân thiểu sản mạch máu phổi đã bị bỏ qua trong nghiên cứu của chúng tôi

Từ kết quả nghiên cứu này chúng tôi nhận thấy viêm phổi hít phân su chiếm 1/3 tổng số trẻ cùng với viêm phổi thì hai nguyên nhân này chiếm hơn 50% Vì vậy

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử

Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn. nên tầm soát PPHN trên các đối tượng nguy cơ cao này nhằm phát hiện và điều chỉnh sớm hơn để có kết quả tốt hơn.

Đặc điểm sử dụng các loại thuốc giãn mạch phổi

4.3.1 Tỉ lệ các loại giãn mạch phổi được sử dụng trong cao áp phổi tồn tại

Cơ chế bệnh học về cao áp phổi ngày càng được sáng tỏ hơn vì vậy ngày càng có nhiều loại thuốc giãn mạch phổi với nhiều cơ chế khác nhau được áp dụng vào lâm sàng NO đến hiện tại vẫn là thuốc được khuyến cáo đầu tay trong điều trị PPHN với hiệu quả và an toàn đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu Tuy nhiên, trở ngại lớn nhất của NO là do chi phí cao khó tiếp cận được ở các nước thu nhập thấp trong đó có Việt Nam Từ khó khăn đó, các thuốc giãn mạch phổi khác gồm sildenafil, milrinone, bosentan, magnesium sulfate đã được nghiên cứu để áp dụng thay thế cho các cơ sở không có điều kiện trang bị NO Khoa Hồi sức sơ sinh bệnh viện Nhi Đồng 2 là một trung tâm hồi sức sơ sinh lớn ở miền Nam Việt Namv với đầy đủ các phương tiện hồi sức trong đó có hệ thống khí NO Tuy nhiên, do trở ngại về mặt chi phí điều trị dẫn đến phải có các biện pháp thay thế khác Trong nghiên cứu này chúng tôi ghi các loại thuốc được sử dụng bao gồm NO, sildenafil, milrinone, bosentan và magnesium sulfate Không có trường hợp nào được khởi đầu bằng NO Khi xét về tỉ lệ từng loại thuốc được sử dụng bất kể dùng đơn trị liệu hay phối hợp, chúng tôi ghi nhận 2 loại thuốc được sử dụng nhiều nhất là sildenafil 90,5% và milrinone 78,6% Bosentan và magnesium sulfate có tỉ lệ sử dụng bằng nhau bằng 19% Có 6 trẻ được thở khí NO chiếm 14,3% tuy nhiên không phải là chọn lựa khởi đầu Khi so sánh với nghiên cứu khác chúng tôi ghi nhận có 2 nghiên cứu tương đồng về điều kiện cơ sở vật chất Đầu tiên là nghiên cứu hồi cứu của Harerimana từ năm 2006 đến 2013 ở Nam Phi với tiêu chuẩn chọn mẫu là tất cả trẻ sơ sinh non tháng hoặc đủ tháng có cao áp phổi ghi nhận trên siêu âm tim, các trẻ có tim bẩm sinh tím sẽ được loại khỏi nghiên cứu Nghiên cứu này không loại trừ các trẻ có thoát vị hoành bẩm sinh Kết quả ghi nhận có 72 trẻ mắc PPHN với nguyên nhân chủ yếu là viêm phổi hít phân su chiếm 59,7% Tỉ lệ sử dụng thuốc giãn mạch

68 chiếm 12,5% Số trẻ không sử dụng thuốc giãn mạch phổi chiếm 69,4% Không có trẻ nào được sử dụng NO Tỉ lệ tử vong trong nghiên cứu này là 34,7% 94 Một nghiên cứu khác ở châu Á của Nawkan hồi cứu tại 7 trung tâm hồi sức sơ sinh của 6 quốc gia gồm Nhật Bản, Kuwait, Ấn Độ, Thái Lan, Singapore và Pakistan từ năm

2014 đến 2016 ghi nhận có 369 trẻ được chẩn đoán PPHN Các thuốc giãn mạch phổi được sử dụng lần lượt là NO 30,9%, sildenafil cao nhất với 51,2%, milrinone 17,1%, không có magnesium sulfate và bosentan mà thay vào đó là iloprost 8,4% Mặc dù có 5/7 trung tâm có trang bị hệ thống khí NO nhưng tỉ lệ sử dụng NO chỉ chiếm 30,9% 18 Đây là những nghiên cứu tương đồng về điều kiện cơ sở vật chất với nghiên cứu của chúng tôi Dù kết quả của nghiên cứu chúng tôi cao hơn nhưng nhìn chung thì sildenfil và milrinone là 2 lựa chọn được sử dụng nhiều nhất ở các nước hạn chế nguồn tài nguyên

4.3.2 Số lượng thuốc giãn mạch phổi sử dụng trong cao áp phổi tồn tại

Khi sử dụng thuốc giãn mạch phổi không phải trường hợp nào cũng đáp ứng với thuốc khởi đầu vì vậy có những trẻ sẽ được kết hợp thêm 1, 2, hoặc thậm chí 3 thuốc Nghiên cứu chúng tôi ghi nhận có 2 trẻ không sử dụng thuốc giãn mạch phổi, chỉ điều trị cơ bản Có 8 trẻ được sử dụng 1 thuốc chiếm 19% Kết hợp 2 thuốc chiếm 47,6% trong đó kết hợp giữa sildenafil và milrinone được sử dụng nhiều nhất Sử dụng nhiều hơn 2 thuốc giãn mạch phổi chiếm tỉ lệ 28,6% Cụ thể trẻ cần tới 3 thuốc giãn mạch phổi chiếm 9,5%, 4 thuốc chiếm 16,7% và chỉ có 1 trẻ cần dùng tới 5 thuốc chiếm 2,4% Kết quả này cho thấy tỉ lệ đáp ứng thuốc với 2 thuốc trở xuống chiếm chủ yếu Tuy nhiên vẫn còn hơn 1/3 trường hợp trẻ không đáp ứng cần phải dùng nhiều hơn 2 thuốc giãn mạch phổi Kết hợp giữa sildenfil và milrinone chiếm gần ẵ số trẻ cho thấy vai trũ của phổi hợp này khi khụng cú NO Nghiên cứu của Sardar hồi cứu dữ liệu từ tháng 01/2013 đến tháng 3/2019 tại một trung tâm sơ sinh ở Kolkata, Ấn Độ ghi nhận có 86 trẻ có PPHN ghi nhận các thuốc giãn mạch phổi được sử dụng gồm sildenafil và milrinone đơn trị liệu hoặc phối hợp Cụ thể tỉ lệ sử dụng sildenafil là 59,3%, sử dụng milrinone là 62,7% và sử dụng phối hợp 2 thuốc là 47,6% 93 Tỉ lệ sử dụng phối hợp 2 thuốc trong nghiên cứu

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử

Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn. chúng tôi bằng với nghiên cứu của Sardar Nói về hiệu quả của 2 thuốc này, nghiên cứu của El-Ghandour công bố năm 2020 so sánh hiệu quả của kết hợp sildenafil và milrinone so với đơn trị liệu từng loại thuốc thông qua thay đổi trên siêu âm tim và lâm sàng cũng như kết quả điều trị Nghiên cứu này chia thành 3 nhóm mỗi nhóm

Kết quả nghiên cứu của El-Ghandour cho thấy sự kết hợp sildenafil và milrinone có hiệu quả khả quan hơn so với việc sử dụng riêng lẻ các thuốc này Điều này được củng cố bởi nghiên cứu hiện tại, nơi gần một nửa số trẻ được điều trị bằng sự kết hợp này Kết quả này cho thấy phối hợp sildenafil và milrinone có thể đóng vai trò quan trọng trong điều kiện thiếu khí NO, đặc biệt ở những quốc gia có nguồn lực hạn chế Tuy nhiên, cần thêm các nghiên cứu chuyên sâu hơn để đánh giá toàn diện hiệu quả và tính an toàn của liệu pháp kết hợp này.

Lựa chọn giãn mạch phổi khởi đầu và phối hợp

4.4.1 Thuốc giãn mạch khởi đầu và đáp ứng

Lựa chọn thuốc giãn mạch khởi đầu trong nghiên cứu này chỉ có 2 thuốc với sildenafil 67,5% và milrinone 32,5% Sự lựa chọn khởi đầu này phù hợp với nguồn tài nguyên hiện có của đơn vị và theo hướng dẫn tiếp cận cho các trung tâm hạn chế về thở NO Sildenafil trong nghiên cứu này được sử dụng đường uống vì dạng tiêm truyền hiện chưa có để sử dụng Mặc dù các nghiên cứu về sildenafil chủ yếu là truyền tĩnh mạch tuy nhiên vẫn có nghiên cứu dùng đường uống Hiệu quả của sildenafil đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu trước đây cả dạng truyền tĩnh mạch lẫn đường uống Nghiên cứu của Steinhorn năm 2009 ghi nhận sildenafil truyền tĩnh mạch dung nạp tốt và cải thiện tình trạng oxy hóa máu 96 Tiếp theo là nghiên cứu đa trung tâm của Pierce năm 2021 đánh giá tính an toàn và hiệu quả của sildenafil truyền tĩnh mạch, kết quả cho thấy tác dụng phụ quan trọng nhất là hạ huyết áp 97 Năm 2009, nghiên cứu của Vargas đánh giá hiệu quả sildenafil dạng uống so với giả dược cho thấy tỉ lệ cải thiện oxy hóa máu cũng như sống còn cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm dùng sildenafil 81 2 nghiên cứu tiến hành năm 2021

Chetan 78 so sánh hiệu quả sildenafil uống và truyền tĩnh mạch đều cho thấy hiệu quả khả quan của dạng uống khi so sánh với giả dược cũng như với dạng truyền tĩnh mạch Trong các nghiên cứu nêu trên có 2 nghiên cứu có kết quả tương đồng với kết quả của chúng tôi về sildenafil Nghiên cứu đầu tiên của Kamran có 82 bệnh nhi được dùng sildenafil liều 3-6 mg/kg/ngày chia 3 lần cách nhau mỗi 8 giờ Hiệu quả đánh giá qua việc giảm OI 10% so với ban đầu sau 48 giờ điều trị Kết quả ghi nhận 52/82 (63,4%) trẻ có đáp ứng điều trị sau 48 giờ Nghiên cứu còn lại của Schroeder hồi cứu trên trẻ sinh non dưới 37 tuần từ năm 2012 đến 2021 có cao áp phổi trong vòng 28 ngày sau sinh Sildenafil được sử dụng trong nghiên cứu này là truyền tĩnh mạch Đánh giá hiệu quả điều trị thông qua giảm được OI lớn hơn 20% so với ban đầu hoặc tăng trên 20% tỉ số PaO2/FiO2 so với ban đầu sau 12-24 giờ điều trị Kết quả cho thấy có 57% bệnh nhi đáp ứng với sildenafil truyền tĩnh mạch và nhóm này có tuổi thai trung bình 32 tuần 79 Tỉ lệ đáp ứng ban đầu với sildenafil sau 24 giờ điều trị trong nghiên cứu của chúng tôi là 44,4% thấp hơn so với nghiên cứu của Kamran Có thể giải thích cho lý do này bởi vì nghiên cứu của Kamran đã loại trừ các trẻ thoát vị hoành bẩm sinh cũng như các trẻ viêm phổi hít phân su, bệnh màng trong mức độ nặng cần phải thở máy cho nên giảm được các yếu tố bất lợi về hấp thu sildenafil đường ruột trên các trẻ nặng như trong nghiên cứu của chúng tôi

Trong điều trị suy chức năng thất trái, Milrinone ít được lựa chọn hơn (chỉ 32,5%) do nguy cơ giảm huyết áp khi có rối loạn chức năng thất Sau 24 giờ điều trị, tỉ lệ đáp ứng với thuốc này đạt 61,5% Nghiên cứu về Milrinone còn hạn chế so với Sildenafil và thường phối hợp với các thuốc khác Nghiên cứu của McNamara trên 11 bệnh nhi với liều dùng từ 0,33-0,99 μg/kg/phút cho thấy 81,8% trẻ đáp ứng với Milrinone (cải thiện 20% OI so với ban đầu), cao hơn so với nghiên cứu này Tuy nhiên, cần lưu ý rằng trong nghiên cứu của McNamara, ngoài Milrinone, các bệnh nhi còn được sử dụng NO nên hiệu quả thực sự của Milrinone chưa được xác định hoàn toàn.

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử

Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.

4.4.2 Phối hợp thuốc giãn mạch phổi

Chúng tôi ghi nhận, thuốc giãn mạch phổi được phối hợp khi không đáp ứng với thuốc khởi đầu, các thuốc đang sử dụng hoặc phối hợp để tránh hiện tượng cao áp phổi dội ngược khi giảm liều thuốc

Nhìn vào sơ đồ 3.2 có thể thấy thuốc khởi đầu gồm sildenafil và milrinone, sau đó có 32 trẻ cần phối hợp thêm thuốc giãn mạch thứ nhất, chỉ có 8 trẻ chỉ dùng

1 thuốc duy nhất trong suốt quá trình điều trị Thuốc thứ nhất được phối hợp thêm vào thuốc khởi đầu gồm sildenafil, milrinone, NO và magnesium sulfate, không có bosentan Sildenafil được thêm vào ở những trẻ khởi đầu bằng milrinone khi không đáp ứng hoặc giảm liều milrinone trong 11 trẻ chiếm 27,5% và ngược lại, milrinone được thêm vào những trẻ đã khởi đầu bằng sildenafil trong 19 trẻ chiếm 47,5% Có

2 trẻ được phối hợp thêm NO sau thuốc khởi đầu, sau đó 1 trẻ đáp ứng điều trị còn

1 trẻ phải phối hợp thêm thuốc và cuối cùng tử vong Magnesium sulfate được sử dụng ở 1 trẻ để thêm vào thuốc khởi đầu Có thể thấy rằng khi cần phối hợp thêm thuốc thì milrinone và sildenafil được lựa chọn nhiều hơn các thuốc khác

Có 12 trẻ phải dùng tới thuốc phối hợp hàng thứ 2 Lúc này các thuốc bosentan, magnesium sulfate được lựa chọn nhiều hơn Có 4 trẻ được dùng bosentan, 3 trẻ thở NO, 2 trẻ dùng milrinone và 2 trẻ dùng magnesium sulfate Có thể thấy NO không được dùng khởi đầu nhưng khi không đáp ứng các thuốc khác thì NO được dùng như một biện pháp cứu cánh

Thuốc phối hợp thứ 3 được dùng ở 7 trẻ và có 1 trẻ phải phối hợp tới thuốc thứ 4 sau khi không đáp ứng với các phối hợp khác Lúc này bosentan và magnesium sulfate là những lựa chọn được sử dụng Có 1 trẻ được thở NO sau khi đã dùng 3 loại thuốc giãn mạch phổi khác

Do khó khăn về mặt chi phí nên NO trong trường hợp này được sử dụng sau các thuốc khác như điều trị cứu cánh nên có 3 trẻ tử vong trong 6 trẻ được thở NO Hiệu quả của NO khi sử dụng đầu tay đã được chứng minh Tuy nhiên chưa có

72 không tìm được các nghiên cứu tương tự để so sánh hiệu quả NO so với nghiên cứu chúng tôi Vì vậy, cần có thêm nghiên cứu đánh giá hiệu quả NO sau khi không đáp ứng với các thuốc khác, để từ đó quyết định xem có nên dùng NO sau khi đã kém đáp ứng thuốc khác nhằm giảm chi phí điều trị cho người bệnh cũng như cân đối nguồn lực y tế ở các nước thu nhập thấp

Khi xem xét tỷ lệ tử vong liên quan đến thuốc ở trẻ em, nhóm trẻ sử dụng 2 loại thuốc có 3 trường hợp tử vong liên quan đến tăng áp phổi và 2 trường hợp tử vong liên quan đến nhiễm trùng huyết sau khi tăng áp phổi được cải thiện Trong nhóm trẻ sử dụng 3 loại thuốc, có 3 trường hợp tử vong liên quan đến nhiễm trùng huyết, tăng áp phổi và huyết khối gan.

Trong nghiên cứu, nhóm sử dụng 4 thuốc chỉ có 2 trẻ sống sót, trong khi 4 trẻ tử vong do huyết áp phổi cao, 1 trẻ tử vong do viêm phổi và 1 trẻ tử vong do huyết áp phổi cao sau khi sử dụng thêm thuốc Nhóm sử dụng 2 thuốc có 3 trẻ tử vong do huyết áp phổi cao mà không được sử dụng thêm thuốc Giải thích cho điều này, có thể do những trẻ này suy hô hấp nặng, chỉ số OI ở ngưỡng sử dụng ECMO nên các thuốc như magnesium sulfate và bosentan không được sử dụng vì hiệu quả kém.

Tóm lại, hiệu quả của phối hợp sildenafil và milrinone đã được đề cập ở nghiên cứu của El-Ghandour 95 nên trong nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận tỉ lệ phối hợp này chiếm chủ yếu Ngoài ra, số ít trẻ cần được phối hợp thêm nhiều hơn 2 thuốc thì lựa chọn gồm có bosentan hoặc magnesium sulfate Trong 2 thuốc bosentan và magnesium sulfate, chưa thấy ưu thế rõ ràng trong việc chọn thuốc nào ưu tiên phối hợp trước mà tùy theo tình trạng bệnh nhân có chống chỉ định hay không Tỉ lệ tử vong cao ở những trẻ phải phối hợp nhiều thuốc Do phối hợp nhiều loại thuốc nên không thể phân định được hiệu quả của thuốc nào là chính Vì vậy cần thêm các nghiên cứu đánh giá hiệu quả của các thuốc sildenafil, milrinone, bosentan và magnesium sulfate khi kết hợp với nhau để phục vụ cho các cơ sở hạn chế về tài nguyên

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử

Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.

Kết quả điều trị

4.5.1 Kết quả điều trị chung

Thời gian thở máy trung vị là 8 ngày, thời gian thở máy dài nhất là 40 ngày Thời gian nằm viện có trung vị là 19,5 ngày bao gồm thời gian nằm tại khoa Hồi sức sơ sinh và khoa Sơ sinh So với nghiên cứu của Sardar hồi cứu dữ liệu trên trẻ PPHN tại Ấn Độ từ năm 2013 đến năm 2019, thời gian thở máy 6,5 ngày và thời gian nằm viện trung bình là 18 ngày 93 Các kết quả này trong nghiên cứu của chúng tôi tương đồn với nghiên cứu của Sardar Dù đáp ứng với điều trị với cao áp phổi tuy nhiên những trẻ này đều có tổn thương phổi đi kèm và có những trẻ tiến triển viêm phổi bệnh viện nên thời gian thở máy kéo dài Điều này cũng xuất phát từ các nhiễm trùng bệnh viện phát sinh sau khi nhập viện làm cho thời gian nằm viện kéo dài hơn

Kết quả chung của 42 trẻ này được đánh giá qua số ca sống và số ca tử vong

Tỉ lệ đáp ứng điều trị sau đó cai máy thở và xuất khỏi khoa Hồi sức sơ sinh là 30/42 chiếm 71,4%, còn lại tử vong 28,6% Trong 12 bệnh nhi tử vong, tử vong liên quan cao áp phổi vẫn là nguyên nhân chính với 9 trẻ chiếm 21,4% bệnh nhi tử vong Ngoài ra có 2 trường hợp tử vong liên quan nhiễm trùng huyết và 1 liên quan viêm phổi sau khi cao áp phổi đã cải thiện Tỉ lệ tử vong liên quan cao áp phổi của nghiên cứu chúng tôi cao hơn so với các nghiên cứu của Baquero 98 với 14% tử vong, Steinhorn 96 3%, Piercer 97 9% Các nghiên cứu này có các đặc điểm khác với chúng tôi như không chọn thoát vị hoành bẩm sinh vào nghiên cứu, chỉ số OI ban đầu mức nhẹ tới trung bình nên tử vong thấp hơn so với kết quả của chúng tôi Khi so sánh với các nghiên cứu ở châu Á tương tự về điều kiện cũng như đặc điểm dân số, chúng tôi ghi nhận tỉ lệ tử vong của chúng tôi tương tự với các nghiên cứu đó Điển hình là của Razzaq 99 ở Pakistan năm tiến hành quan sát trên 79 trẻ PPHN tử năm

Trong nghiên cứu từ năm 2011 đến 2012, có 26,6% trong số 79 trẻ tử vong do PPHN Một nghiên cứu quan sát khác được Arshad thực hiện vào năm 2019 tại Pakistan cũng ghi nhận tỷ lệ tử vong là 21,3% trong số 122 trẻ được chẩn đoán PPHN.

74 ở Kolkata, Ấn Độ ghi nhận trong 86 trẻ PPHN tỉ lệ tử vong là 29% 93 Một phân tích đa trung tâm của Nakwan thu thập dữ liệu từ các nước châu Á gồm Thái Lan, Ấn Độ, Pakistan, Nhật Bản, Kuwait và Singapore hồi cứu từ năm 2014 tới 2016 ghi nhận tỉ lệ tử vong 20,1% 18 Ở Nam Phi năm 2020 có một nghiên được công bố hồi cứu từ năm 2006 đến 2013 ghi nhận tử vong 34,7% 94 Trong các nghiên cứu trên đa số đều không sử dụng NO, chỉ 30% trường hợp trong nghiên cứu của Nakwan được sử dụng NO Thuốc giãn mạch phổi chủ yếu trong các nghiên cứu này gồm sildenafil, milrinone, iloprost và magnesium sulfate Ngoài ra nguyên nhân thoát vị hoành bẩm sinh, một nguyên nhân kém đáp ứng điều trị cũng được đưa vào trong các nghiên cứu này Đó là những lý do dẫn đến tỉ lệ tử vong cao tương đồng so với nghiên cứu của chúng tôi

4.5.2 Kết quả điều trị theo nguyên nhân

Khi xét theo từng nguyên nhân, viêm phổi hít phân su có tỉ lệ sống cao nhất 93,3%, chỉ có 1 trẻ tử vong liên quan cao áp phổi chiếm 6,7% Nguyên nhân có tỉ lệ tử vong cao nhất là nhiễm trùng huyết với 2 trẻ đều tử vong Tiếp theo là thoát vị hoành bẩm sinh với tỉ lệ tử vong 71,4% trong đó 4 trẻ tử vong liên quan cao áp phổi và 1 trẻ tử vong liên quan nhiễm trùng huyết sau khi đã đáp ứng với điều trị cao áp phổi Bệnh não thiếu oxy thiếu máu cục bộ không ghi nhận tử vong Sự khác biệt về tỉ lệ tử vong này có thể do số lượng bệnh nhi ở mỗi nhóm ít và không bằng nhau Ngoài ra những nguyên nhân về bất thường mạch máu phổi do không sinh thiết hoặc tử thiết nên có thể bỏ sót

4.5.3 Kết quả điều trị các trẻ thở NO cứu cánh

Trong 6 trẻ thở NO ở nghiên cứu này không có trẻ nào thở NO đầu tiên Có 2 trẻ non tháng 34 và 35 tuần Nguyên nhân PPHN ở nhóm này gồm đầy đủ các nguyên nhân giống dân số chung Trước khi thở NO các trẻ này đều được sử dụng sildenafil và milrinone, có một trường hợp sử dụng ba loại thuốc là sildenafil, milrinone và magnesium sulfate Khi theo dõi đáp ứng sau một giờ thở NO chúng tôi ghi nhận có 1 trường hợp không đáp ứng và được ngưng NO ngay sau đó, 1 trẻ

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử

Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn. đáp ứng một phần và 4 trẻ đáp ứng hoàn toàn Tuy nhiên đến khi kết thúc thở NO chỉ có 50% trẻ đáp ứng hoàn toàn với NO, trong đó có 1 trường hợp có hiện tượng cao áp phổi ngược trong lúc giảm liều dẫn đến thời gian thở NO của trẻ này dài nhất

115 giờ Tương ứng với mức độ đáp ứng NO 50%, tỉ lệ sống là 3/6 trẻ Tỉ lệ đáp ứng NO trong nghiên cứu của Roberts là 53% 4 Tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn trong nghiên cứu của Cam Ngọc Phượng là 60%, đáp ứng một phần là 22% 11 Nghiên cứu của Nguyễn Trường Giang thở NO ở trẻ sinh non ghi nhận tỉ lệ đáp ứng NO là 57,9% 14 So với các nghiên cứu trên tỉ lệ đáp ứng NO của chúng tôi thấp hơn nhưng do số lượng bệnh nhi ít và các trẻ đã được sử dụng giãn mạch phổi khác trước khi thở NO nên khó có thể kết luận chính xác hiệu quả NO trong trường hợp này

4.5.4 So sánh kết quả điều trị nhóm thở NO cứu cánh và không thở NO

Chúng tôi ghi nhận thời gian thở máy và thời gian nằm viện ở nhóm thở NO cứu cánh so với nhóm không thở NO ngắn hơn Cụ thể thời gian nằm thở máy trung vị 5,5 ngày so với 8,5 ngày và thời gian nằm viện trung vị 12 ngày so với 20 ngày Sự khác biệt này có thể giải thích là do nhóm thở NO cứu cánh tỉ lệ tử vong cao nên thời gian thở máy và thời gian nằm viện thấp hơn

Tỷ lệ sống sót của nhóm thở NO thấp hơn 50% so với nhóm không thở NO, trong khi tỷ lệ tử vong cao hơn 50% Tử vong ở nhóm thở NO chủ yếu liên quan đến tăng áp phổi, trong khi nhóm không thở NO có thêm 3 trường hợp tử vong do nhiễm trùng huyết và viêm phổi Mặc dù tỷ lệ tử vong cao hơn ở nhóm thở NO có thể do trẻ phản ứng kém với thuốc ban đầu, nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê.

Điểm mạnh và hạn chế của nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện tại khoa Hồi sức sơ sinh bệnh viện Nhi Đồng 2, nơi có đầy đủ trang thiết bị như máy siêu âm tim, khí máu tại khoa, hệ thống thở khí

NO, máy thở và các thiết bị theo dõi huyết áp xâm lấn và SpO2

Nghiên cứu này là nghiên cứu tiến cứu mô tả nên theo dõi các trẻ từ lúc vào đến lúc kết thúc, hạn chế được thiếu sót các thông tin như trong nghiên cứu hồi cứu

Là nghiên cứu báo cáo về việc sử dụng các thuốc giãn mạch phổi không phải

NO trong điều trị PPHN, giúp cho các cơ sở chưa trang bị được NO có thêm thông tin cần thiết về các thuốc này

4.6.2 Hạn chế của nghiên cứu

Nghiên cứu của chúng tôi có các điểm hạn chế sau

Nghiên cứu chưa đánh giá được hiệu quả của từng loại thuốc giãn mạch phổi cũng như tác dụng phụ của các thuốc đó trong quá trình điều trị

Thời điểm siêu âm tim kiểm tra sau điều trị chưa thống nhất và chỉ có 33 trẻ được siêu âm tim lại sau điều trị nên chưa thể theo dõi diễn tiến trên siêu âm tim theo các mốc thời gian sau sử dụng thuốc giãn mạch phổi

Tuy vậy, các hạn chế này không ảnh hưởng đến mục tiêu chính là đánh giá đáp ứng điều trị, vì đánh giá qua các thông số tính toán từ máy thở và khí máu được thu thập và thực hiện tại khoa

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử

Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.