đặc điểm điều trị cao áp phổi tồn tại ở trẻ sơ sinh tại khoa hồi sức sơ sinh bệnh viện nhi đồng 2

ĐẶT VẤN ĐỀCao áp phổi tồn tại ở trẻ sơ sinh Persistent pulmonary hypertension of thenewborn-PPHN là tình trạng kháng lực mạch máu phổi không giảm sau khi sinhdẫn đến tồn tại luồng thông

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:1 TS.BS NGUYỄN THU TỊNH2 BSCKII NGUYỄN THANH THIỆN

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan số liệu trong luận văn này được ghi nhận, nhập liệu và phântích một cách trung thực Luận văn này không có bất kì số liệu, văn bản, tài liệu đãđược Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh hay trường đại học khác chấp nhậnđể cấp văn bằng đại học, sau đại học Luận văn không có số liệu, văn bản, tài liệu đãđược công bố.

Tác giả luận văn

Nguyễn Thành Tâm

.

.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG-1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.7 Một số nghiên cứu trên thế giới và Việt Nam 19

CHƯƠNG-2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.1 Thiết kế nghiên cứu 22

2.2 Đối tượng nghiên cứu 22

2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 23

2.4 Sơ đồ nghiên cứu 24

2.5 Liệt kê và định nghĩa các biến số 25

2.6 Thu thập số liệu và xử lý số liệu 31

2.7 Vấn đề y đức trong nghiên cứu 32

CHƯƠNG-3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34

3.1 Đặc điểm chung dân số nghiên cứu 35

3.2 Nguyên nhân cao áp phổi tồn tại 45

3.3 Đặc điểm sử dụng các loại thuốc giãn mạch phổi 46

3.4 Lựa chọn giãn mạch phổi khởi đầu và phối hợp 47

CHƯƠNG-4: BÀN LUẬN 53

4.1 Đặc điểm chung dân số nghiên cứu 53

4.2 Nguyên nhân cao áp phổi tồn tại 65

4.3 Đặc điểm sử dụng các loại thuốc giãn mạch phổi 67

4.4 Lựa chọn giãn mạch phổi khởi đầu và phối hợp 69

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮTTỪ VIẾT

cAMP cyclic Adenosine monophosphate AMP vòngcGMP cyclic Guanosine monophosphate GMP vòngECMO Extracorporeal membrane

PaO2 Partial pressure of oxygen in arterialblood

Áp lực riêng phần oxy máuđộng mạch

PAPs Pulmonary artery systolic pressure Áp lực động mạch phổi tâm thuPDE Phosphodiesterase

PEEP Positive end-expiratory pressure Áp lực dương cuối thì thở raPPHN Persistent pulmonary hypertension of

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1 Liệt kê và định nghĩa biến số 25

Bảng 3.1 Đặc điểm nhân trắc, sản khoa 35

Bảng 3.2 Đặc điểm huyết áp, nhịp tim, SpO2 lúc chẩn đoán 36

Bảng 3.3 Đặc điểm huyết áp, nhịp tim, SpO2 lúc chẩn đoán theo nguyên nhân 37

Bảng 3.4 Đặc điểm X quang ngực thẳng 37

Bảng 3.5 Đặc điểm khí máu động mạch, MAP, FiO2, OI và OSI lúc chẩn đoán 38

Bảng 3.6 Đặc điểm khí máu động mạch, MAP, FiO2 và OI lúc chẩn đoán theonguyên nhân 39

Bảng 3.7 Đặc điểm siêu âm tim lúc chẩn đoán 40

Bảng 3.8 Đặc điểm các phương pháp điều trị cơ bản 41

Bảng 3.9 Thay đổi nhịp tim, huyết áp, SpO2, khí máu động mạch, MAP, FiO2, OI,OSI trước và sau điều trị giãn mạch phổi 24 giờ 44

Bảng 3.10 Nguyên nhân cao áp phổi tồn tại 45

Bảng 3.11 Thuốc giãn mạch phổi khởi đầu và đáp ứng 47

Bảng 3.12 Kết quả điều trị chung 49

Bảng 3.13 Kết quả điều trị theo nguyên nhân 50

Bảng 3.14 Đặc điểm các trẻ thở NO cứu cánh 51

Bảng 3.15 Kết quả điều trị nhóm thở NO cứu cánh và không thở NO 52

Bảng 4.1 Kết quả khí máu động mạch, MAP, FiO2, OI so với các nghiên cứu khác 57

.

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ các bước tiến hành nghiên cứu 24Sơ đồ 3.1 Sơ đồ kết quả nghiên cứu 34Sơ đồ 3.2 Sơ đồ phối hợp thuốc giãn mạch phổi 48

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Diễn tiến chỉ số vận mạch trước và sau sử dụng hydrocortisone 43

Biểu đồ 3.2 Diễn tiến FiO2, SpO2, PaO2, OI theo thời gian 45

Biểu đồ 3.3 Tỉ lệ các loại giãn mạch phổi sử dụng trong cao áp phổi tồn tại 46

Biểu đồ 3.4 Số lượng thuốc giãn mạch phổi được sử dụng 47

.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Cao áp phổi tồn tại ở trẻ sơ sinh (Persistent pulmonary hypertension of thenewborn-PPHN) là tình trạng kháng lực mạch máu phổi không giảm sau khi sinhdẫn đến tồn tại luồng thông từ phải qua trái qua lỗ bầu dục hoặc ống động mạch,làm giảm lưu lượng máu lên phổi gây thiếu oxy máu và suy hô hấp.1 Tần suất bệnhtại Mỹ khoảng 2‰ trẻ sơ sinh sống, cao nhất ở trẻ đủ tháng hoặc non muộn.2 Mặcdù bệnh đã được hiểu biết rõ hơn và có nhiều loại thuốc điều trị đã được chứngminh hiệu quả, tỉ lệ tử vong vẫn còn cao dao động từ 4-33%.2 Di chứng để lại ở trẻPPHN gồm chậm phát triển về thần kinh khoảng 25% lúc 2 tuổi, khiếm thính, bệnhphổi mạn và tỉ lệ tái nhập viện 28,6% cao hơn so với 9,8% ở trẻ không PPHN.3

Thở khí Nitric Oxide (NO) là phương pháp được khuyến nghị đầu tay trongđiều trị PPHN Các nghiên cứu đã cho thấy tỉ lệ đáp ứng NO là 53-66% trong vòng30 đến 60 phút.4,5 Tuy nhiên, tỉ lệ không đáp ứng5 với NO lên đến 30-40%, đặc biệtnhóm trẻ có thoát vị hoành bẩm sinh có tỉ lệ đáp ứng6 chỉ 40% Ngoài ra, do giáthành NO cao nên nhiều cơ sở điều trị ở các nước thu nhập thấp chưa trang bị được.Từ thực tế này, các loại thuốc giãn mạch phổi khác như prostacyclin, alprostadil,sildenafil, bosentan, milrinone, magnesium sulfate đã được nghiên cứu và ứng dụngtrong điều trị PPHN nhằm thay thế cho NO Nhưng các nghiên cứu cho đến hiện tạichưa đủ bằng chứng cho tính an toàn và hiệu quả vượt trội khi so sánh các thuốc nóitrên với nhau.7-10 Việc chọn lựa thuốc thứ 2 khi không đáp ứng với NO hoặc thuốcđầu tay trong điều kiện cơ sở thiếu NO vẫn còn là một vấn đề bỏ ngỏ Các thuốcgiãn mạch phổi khác NO đang được sử dụng rất đa dạng dựa theo kinh nghiệm củacác cơ sở điều trị khác nhau Chúng tôi nhận thấy cần có thêm nhiều nghiên cứu vềtính hiệu quả và an toàn của các loại thuốc giãn mạch phổi khác NO trong điều trịPPHN.

Tại Việt Nam, nhiều nghiên cứu về PPHN đã được thực hiện nhưng chủ yếu lànghiên cứu về hiệu quả điều trị NO,11-14 và kết quả tương đồng với các nghiên cứutrên thế giới Theo tìm hiểu của chúng tôi, chưa có báo cáo nào về sử dụng các loại

thuốc giãn mạch phổi khác NO Vì vậy, với mong muốn tìm hiểu xu hướng lựa chọnvà hiệu quả của các thuốc giãn mạch phổi khác NO, chúng tôi tiến hành nghiên cứunày nhằm trả lời cho câu hỏi: “Tỉ lệ của nguyên nhân cao áp phổi tồn tại, tỉ lệ các loạithuốc giãn mạch phổi được sử dụng, hiệu quả của thuốc giãn mạch phổi khởi đầu và tỉlệ sống, tử vong trong điều trị cao áp phổi tồn tại ở trẻ sơ sinh tại bệnh viện Nhi Đồng 2là bao nhiêu?”.

.

.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Trong các trường hợp PPHN điều trị tại khoa Hồi sức sơ sinh bệnh viện Nhi Đồng 2từ 01/07/2022 đến 30/06/2023:

1 Xác định tỉ lệ các nguyên nhân cao áp phổi tồn tại ở trẻ sơ sinh.2 Xác định tỉ lệ các loại thuốc giãn mạch phổi được sử dụng.

3 Xác định tỉ lệ đáp ứng với thuốc giãn mạch phổi được sử dụng khởi đầu.4 Xác định tỉ lệ sống còn và tử vong của cao áp phổi tồn tại ở trẻ sơ sinh.

1.2 Dịch tễ học

PPHN là một bệnh ít gặp nhưng tỉ lệ tử vong và gánh nặng bệnh tật cao Theonhững nghiên cứu tại Hoa Kỳ của các tác giả Walsh-Sukys2 năm 2000 và Angus16năm 2001, tỉ lệ này khoảng 0,2% trẻ sơ sinh sống Theo Steurer thống kê từ năm2005 đến 2012, tỉ lệ này chiếm 0,2% trẻ sơ sinh sống.3 Cũng theo tác giả trên, tỉ lệnày ở California từ năm 2007 đến 2011 là 0,18%.17

Ở châu Á, một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm gồm các quốc gia Nhật Bản,Kuwait, Ấn Độ, Pakistan, Singapore và Thái Lan tiến hành từ tháng 01/2014 đếntháng 12/2016 đã ghi nhận 369 trẻ được chẩn đoán PPHN chiếm tỉ lệ 0,12-0,46% vàtỉ lệ tử vong là 20,6%.18 Ở Nam Phi cũng có một nghiên cứu hồi cứu từ 01/2015-12/2017, trong số 6776 trẻ sơ sinh nhập khoa ghi nhận có 52 trẻ được chẩn đoánPPHN với tỉ lệ 0,76% và 45,1% trong số đó tử vong.

1.3 Nguyên nhân

PPHN thường liên quan đến 1 trong 3 căn nguyên cơ bản: co mạch phổi cấptính do bệnh lý nhu mô phổi, giảm sản giường mạch máu phổi và cao áp phổi vôcăn do tái cấu trúc mạch máu phổi.19

Co mạch phổi cấp tính do bệnh lý nhu mô phổi: đây là tình huống thường gặpnhất trong PPHN do co mạch phổi cấp tính thứ phát sau bệnh nhu mô phổi nhưviêm phổi hít phân su, bệnh màng trong hoặc viêm phổi Ngoài ra, có thể do giảmthông khí trong sinh ngạt hoặc các rối loạn thần kinh khác, hạ thân nhiệt, hạ đườnghuyết.

.

.

Giảm sản giường mạch máu phổi: thường gặp trong các căn nguyên như thoátvị hoành bẩm sinh hoặc thiểu ối Thoát vị hoành bẩm sinh là sự phát triển bấtthường của cơ hoành, cho phép tạng trong ổ bụng chui vào lồng ngực và chèn épphổi, làm suy giảm sự phát triển phổi Thiểu ối cũng có thể gây giảm sản phổi vàPPHN.

Cao áp phổi vô căn do tái cấu trúc mạch máu phổi: cao áp phổi vô căn chiếmkhoảng 10% các trường hợp PPHN Nguyên nhân do mạch máu phổi giảm khảnăng giãn ra sau khi sinh trong trường hợp không có bệnh nhu mô phổi Mộtnguyên nhân khác của PPHN vô căn là co thắt hoặc đóng sớm ống động mạch trongtử cung, có thể xảy ra sau khi tiếp xúc với thuốc chống viêm không steroid nhưaspirin, ibuprofen, naproxen trong ba tháng cuối thai kỳ.

1.4 Sinh bệnh học

1.4.1 Tuần hoàn bào thai và tuần hoàn chuyển tiếp

Trong thời kỳ bào thai, phổi chưa hoạt động nên việc cung cấp oxy cho thaiphát triển là vai trò của bánh nhau Một chuỗi sự kiện diễn ra sau sinh đánh dấu sựchuyển biến từ tuần hoàn bào thai sang tuần hoàn sơ sinh Mạch máu phổi giãn rado sự kết hợp của nhịp thở đầu tiên và phổi được tiếp xúc với oxy nồng độ cao hơntrong bào thai Khi dây rốn bị kẹp, giường mạch máu có sức cản thấp của bánh nhaubị loại bỏ dẫn đến tăng kháng trở mạch máu hệ thống của trẻ sơ sinh Áp suất bêntrong nhĩ trái tăng lên do áp lực động mạch chủ tăng lên và lượng máu trở về nhĩtrái nhiều hơn do tăng lưu lượng máu lên phổi Với áp suất nhĩ trái lớn hơn áp suấtnhĩ phải, van lỗ bầu dục đóng lại Hầu hết trẻ đủ tháng có sự đảo ngược dòng chảyqua ống động mạch với dòng chảy từ trái sang phải xảy ra trong vòng 10 phút saukhi sinh do lưu lượng máu đến phổi lớn hơn Tăng oxy hóa máu và giảm lưu lượngmáu dẫn đến đóng các luồng thông trong và ngoài tim.

1.4.2 Tuần hoàn phổi trong thai kỳ và sau khi sinh

Trong thời kỳ bào thai, sự liên tục giữa tim và hệ thống mao mạch phổi hìnhthành từ ngày 34 của thai kỳ Kích thước và số lượng động mạch và tĩnh mạch phổităng lên khi thai kỳ tiến triển Từ tuần thứ 20 đến 30, lưu lượng máu đến phổi tăngtừ 13 đến 25% cung lượng tim, đi kèm với sự giảm đáng kể kháng lực mạch máuphổi theo chỉ số trọng lượng Từ 30 đến 38 tuần tuổi thai, lưu lượng máu đến phổigiảm nhẹ từ 25 còn 21% cung lượng tim trong khi kháng lực mạch máu phổi tănglên đáng kể Nồng độ oxy trong máu động mạch phổi là 18 mmHg và độ bão hòaoxy là 50%.20

Sau khi sinh, áp lực động mạch phổi giảm dần trong khi áp lực mạch máu hệthống tăng lên Áp lực động mạch phổi trung bình bằng khoảng 50% áp lực hệthống trung bình vào cuối ngày đầu tiên và giảm dần xuống gần bằng người lớntrong vòng 2 tuần tiếp theo.21 Sự thay đổi đáng kể này chủ yếu là do sự giảm xuốngrõ rệt kháng lực mạch máu phổi sau sinh.

1.4.3 Sinh lý bệnh

Các điểm chính của sinh lý bệnh PPHN là kháng lực mạch máu phổi khônggiảm dẫn đến giảm lưu lượng máu lên phổi, do đó giảm lượng máu được oxy hóatrở về tim trái dẫn đến thiếu oxy, giảm tưới máu cơ quan đích, nhiễm toan và tímtái.22 Kháng lực mạch máu phổi cao liên tục dẫn đến phì đại thất phải do tăng gánhtâm thu Kháng lực mạch máu phổi kéo dài hoặc tăng quá cao dẫn đến suy giảmchức năng thất phải và giãn thất phải Trong trường hợp nghiêm trọng có thể dẫnđến suy tim phải, làm giảm lưu lượng máu lên phổi hơn nữa và làm nặng thêm tìnhtrạng giảm oxy máu Điều này trở thành một vòng xoắn bệnh lý cho đến khi đượccan thiệp.22 Rối loạn chức năng thất phải làm suy giảm chức năng thất trái vì sựtương tác giữa hai thất Chức năng thất trái kém làm giảm cung lượng tim trái vàgiảm lưu lượng máu hệ thống dẫn đến kém tưới máu cơ quan đích và nhiễm toan từđó làm nặng hơn tình trạng PPHN Rối loạn chức năng thất trái nghiêm trọng cũng .

.

có thể làm suy giảm đổ đầy thất trái do tim giãn nở kém, dẫn đến tăng áp lực nhĩtrái và giường mạch máu phổi làm tăng áp tĩnh mạch phổi.1

Kháng lực mạch máu phổi thường cao hơn sức cản mạch máu hệ thống ở trẻsơ sinh PPHN mức độ trung bình đến nặng Tỉ lệ kháng lực mạch máu phổi/sức cảnmạch máu hệ thống tăng cao do một hoặc nhiều cơ chế đã được mô tả phía trên dẫnđến dòng máu chảy từ phải sang trái qua ống động mạch và lỗ bầu dục gây giảmoxy máu nghiêm trọng.23

Giảm oxy máu, một trong những nguyên nhân hàng đầu gây co mạch phổi,xảy ra do luồng thông trong phổi gây bất xứng thông khí tưới máu và/hoặc luồngthông phải sang trái ngoài phổi Trẻ sơ sinh bệnh não thiếu oxy thiếu máu cục bộnặng có thể mắc PPHN do quá trình chuyển tiếp không hoàn thiện hoặc bị trì hoãndẫn đến kháng lực mạch máu phổi cao liên tục, hoặc có thể trở nên trầm trọng hơnbởi liệu pháp hạ thân nhiệt Ngạt chu sinh cũng có thể dẫn đến thiếu máu cục bộ cơtim dẫn đến chức năng tim kém, nhiễm toan và giảm cung lượng tim góp phần nặngthêm PPHN.

Mặt khác, giảm sản phổi do suy giảm phát triển phổi trong tử cung hoặc cácnguyên nhân giải phẫu có thể là nguyên nhân chính làm tăng kháng lực mạch máuphổi ở trẻ sơ sinh.15 Trẻ sơ sinh thoát vị hoành bẩm sinh có sự phát triển mạch máuphổi bất thường trong tử cung dẫn đến giảm sản thất trái, giảm sản phổi và tăngkháng lực mạch máu phổi.24

1.5 Chẩn đoán1.5.1 Lâm sàng

Để chẩn đoán PPHN cần kết hợp tiền sử, khám lâm sàng và các xét nghiệmnhư X quang phổi, khí máu động mạch và siêu âm tim Các trẻ PPHN thường ghinhận trẻ sơ sinh đủ tháng hoặc non muộn với biến cố sanh ngạt, viêm phổi hít phânsu, hoặc các yếu tố khác như vỡ ối kéo dài, thiểu ối, nhiễm liên cầu nhóm B ở mẹ,mẹ hút thuốc lá và sử dụng thuốc kháng viêm không steroid trước khi sinh.

Về mặt lâm sàng, PPHN thường gặp nhiều nhất ở trẻ sơ sinh đủ tháng, nhưngcũng có thể xảy ra ở trẻ non tháng PPHN thường biểu hiện suy hô hấp sớm trongvòng 6-12 giờ sau khi sinh Khám lâm sàng có cơn tím tiến triển hoặc từng đợt,mức độ suy hô hấp thay đổi, thất phải tăng động và tiếng tim T2 mạnh hoặc táchđôi Âm thổi ở vùng van động mạch phổi hoặc vùng van ba lá hoặc hiếm hơn ởvùng van hai lá có thể nghe được Huyết áp có thể bình thường hoặc có thể có cácdấu hiệu suy tim sung huyết và huyết áp thấp Sự khác biệt > 5-10% giữa độ bãohòa oxy (Saturation of peripheral oxygen-SpO2) trước và sau ống động mạch đượccoi là dấu hiệu của luồng thông phải sang trái qua ống động mạch.

Theo dõi SpO2 trước và sau ống là một chỉ số hữu ích để chẩn đoán luồngthông từ phải sang trái ở ống động mạch Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý làPPHN không thể loại trừ nếu không có sự khác biệt giữa SpO2 trước và sau ống vìluồng thông phải trái có thể ở tầng nhĩ.

1.5.2 Cận lâm sàng1.5.2.1 Siêu âm tim

Nên thực hiện siêu âm tim càng sớm càng tốt ngay nghi ngờ PPHN Đánh giácấu trúc của tim để loại trừ tật tim bẩm sinh, đặc biệt là tim bẩm sinh phụ thuộc ốnghoặc các tật tim bẩm sinh phức tạp Các tật tim sau đây có thể chẩn đoán nhầmPPHN trên lâm sàng: bất thường tĩnh mạch phổi về tim, chuyển vị đại động mạch,tứ chứng Fallot nặng, thiểu sản van ba lá, không lỗ van ba lá, bất thường Ebsteinnghiêm trọng và đôi khi thậm chí cả bệnh tim có tắc nghẽn đường thoát thất trái nhưhẹp eo động mạch chủ, gián đoạn cung động mạch chủ và thiểu sản tim trái.

Đánh giá áp lực động mạch phổi được thực hiện trên siêu âm tim khi có hởvan ba lá và tính toán bằng cách sử dụng phương trình Bernoulli Khi không có hởvan ba lá hoặc hở tối thiểu siêu âm tim lúc này không thể loại trừ PPHN Đánh giááp lực động mạch phổi qua luồng thông ở nhĩ hoặc ống động mạch ít có giá trị Tuynhiên, hướng của luồng thông có thể gợi ý mối liên quan giữa áp lực mạch máuphổi và huyết áp toàn thân Ở 73-91% trẻ mắc PPHN, có thể quan sát thấy một .

.

luồng thông từ phải sang trái hoặc hai chiều Nếu luồng thông nhĩ hoàn toàn từ phảisang trái, cần phải loại trừ bất thường tĩnh mạch phổi về tim trước khi chẩn đoánPPHN.

Đánh giá hình thái vách liên thất giúp ước tính sơ bộ về áp lực động mạchphổi Nếu vách liên thất tròn đều theo thất trái thì áp lực mạch máu phổi nhỏ hơn50% huyết áp tâm thu, nếu vách liên thất phẳng thì áp lực mạch máu phổi bằng 50-100% của huyết áp tâm thu và nếu vách liên thất đấy lệch về phía thất trái thì áp lựcmạch máu phổi tương đương hoặc lớn hơn huyết áp tâm thu Ngoài ra các chỉ sốkhác cũng được khảo sát như kích thước tâm thất phải và động mạch phổi, đánh giákhách quan về chức năng thất phải và thất trái.25

1.5.2.2 X quang ngực

X quang ngực trong PPHN có đặc điểm hình ảnh không đặc hiệu X quangngực đặc biệt hữu ích trong chẩn đoán bệnh lý hô hấp, giúp phân biệt nguyên nhâncủa PPHN như viêm phổi hít phân su, viêm phổi, bệnh màng trong, hoặc thoát vịhoành bẩm sinh Giảm oxy máu không tương xứng với mức độ tổn thương nhu môtrên X quang ngực gợi ý PPHN vô căn hoặc tim bẩm sinh tím.

1.5.3 Phân độ

Phân độ trên siêu âm tim dựa vào áp lực thất phải như sau :

- PPHN nhẹ đến trung bình: áp lực thất phải ước tính là từ ½-¾ huyết áp tâmthu.

- PPHN trung bình đến nặng: áp lực thất phải ước tính lớn hơn ¾ nhưng nhỏhơn huyết áp tâm thu.

- PPHN nặng: áp lực thất phải ước tính lớn hơn huyết áp tâm thu.

Theo Sharma và cộng sự chia PPHN làm 4 mức độ từ nhẹ đến rất nặng trên lâmsàng dựa vào chỉ số oxy hóa (Oxygenation index-OI) ở các trẻ thở máy và được tínhtheo công thức sau26: 𝑂𝐼 =𝐹𝑖𝑂2 × 𝑀𝐴𝑃 × 100

Trong đó:

- FiO2 (Fraction of inspired oxygen) là phân suất oxy trong khí thở vào.

- MAP (Mean airway pressure) là áp lực đường thở trung bình.

- PaO2 (Partial pressure of oxygen in arterial blood) là áp lực riêng phần củaoxy trong máu động mạch.

Đánh giá mức độ PPHN theo OI, theo đó:- PPHN nhẹ: OI ≤ 15

𝑂𝑆𝐼 = 𝐹𝑖𝑂2 × 𝑀𝐴𝑃 × 100𝑆𝑝𝑂2

1.6 Điều trị

1.6.1 Điều trị cơ bản1.6.1.1 Oxy liệu pháp

Oxy là một chất làm giãn mạch phổi mạnh và giai đoạn chuyển tiếp sau sinhcần oxy để làm mạch máu phổi giãn ra Trên thực tế, cung cấp oxy với FiO2 100%thường là bước đầu tiên trong điều trị trẻ sơ sinh PPHN Tuy nhiên, mức FiO2 tốiưu và mức PaO2 mục tiêu trong điều trị PPHN chưa được biết rõ Mặc dù oxy làthuốc giãn mạch phổi tốt để điều trị PPHN, tăng oxy máu quá cao sẽ dẫn đến tăngstress oxy hóa và sự hình thành các gốc oxy hóa tự do làm tăng tình trạng co mạchtrong cơ chế bệnh sinh của PPHN.27 Trong các nghiên cứu PPHN trên cừu, giảmPaO2 dưới 45 đến 50 mmHg dẫn đến tăng kháng lực mạch máu phổi trong cừu non .

.

mới sinh và việc duy trì PaO2 trên 80 mmHg không làm giảm kháng lực mạch máuphổi.28 Một khảo sát gần đây cho thấy PaO2 mục tiêu từ 51 đến 70 mmHg và SpO2từ 91% đến 95% được nhiều bác sĩ sơ sinh áp dụng.29 Tóm lại, các nghiên cứu trênđộng vật cho thấy giảm oxy máu dẫn đến co mạch phổi và oxy máu bình thườnggiúp giảm kháng lực mạch máu phổi, nhưng tăng oxy máu không làm tăng hiệu quảgiãn mạch phổi.

1.6.1.2 Hỗ trợ hô hấp

a) Thông khí không xâm lấn

Trẻ PPHN vô căn có thể được thông khí không xâm lấn qua bao gồm thôngkhí lưu lượng cao qua ống thông mũi, thở áp lực dương liên tục hoặc thông khí áplực dương ngắt quãng qua mũi Nếu giảm oxy máu mà không kèm nhiễm toan hôhấp, NO có thể được sử dụng đồng thời với thông khí không xâm lấn.30 Tuy nhiên,nếu trẻ có biểu hiện suy hô hấp nặng, ngừng thở hoặc toan hô hấp cần phải đặt nộikhí quản.

b) Thông khí xâm lấn

Mục tiêu của hỗ trợ hô hấp trong PPHN là tối ưu hóa sự giãn nở của phổi Chếđộ thông khí tối ưu phụ thuộc vào bản chất của bệnh phổi PPHN vô căn và giảmsản phổi thứ phát được khởi đầu bằng thông khí nhẹ nhàng với áp lực dương cuốithì thở ra ban đầu (Positive end-expiratory pressure-PEEP) là 4 đến 5 cmH2O.31 Ởtrẻ sơ sinh với bệnh nhu mô phổi như viêm phổi hít phân su và bệnh màng trong,việc huy động phổi bằng thở máy rung tần số cao (High frequency Oscillation-HFO) sẽ cải thiện quá trình oxy hóa.32 Có rất ít bằng chứng liên quan đến sự lựachọn ban đầu của thông khí ở trẻ sơ sinh với PPHN Hầu hết các trung tâm bắt đầuvới hệ thống thông khí thông thường sử dụng PEEP thích hợp cài đặt ban đầu 5-7cmH2O để huy động phổi với mức dung tích cặn chức năng thích hợp Thể tích mụctiêu hoặc thể tích bảo vệ nhằm đạt thể tích thở ra 5-6 ml/kg là chế độ thích hợp củathông khí ban đầu để giảm thiểu tổn thương phổi thể tích Nếu toan hô hấp không

b) Vận mạch

Dopamine là loại thuốc thường được sử dụng nhất để điều chỉnh tình trạng hạhuyết áp ở sơ sinh Tuy nhiên, có ít nhất hai báo cáo đã chỉ ra rằng truyền dopaminecó thể dẫn đến tăng kháng lực hệ thống và kháng lực mạch máu phổi thông qua α-adrenoreceptors.37,38 Norepinephrine hiện đang được một số nhà nghiên cứu đề xuấtcho điều trị PPHN do giãn mạch phổi.37,39 Cơ chế là do giải phóng NO thông qua α2và/hoặc β adrenoreceptors.40,41 Tourneux và cộng sự đã đánh giá tác dụng củanorepinephrine ở trẻ sơ sinh mắc PPHN và phát hiện ra rằng norepinephrine có thểlàm giảm đáng kể áp phổi và tăng lưu lượng máu phổi.42 Tuy nhiên cần thêm cácnghiên cứu thử nghiệm lâm sàng để đánh giá tác dụng bất lợi của norepinephrine ởtrẻ sơ sinh.

.

.

1.6.1.4 An thần, giảm đau và giãn cơ

Trong trường hợp trẻ sơ sinh có tình trạng suy hô hấp nặng, thuốc an thần vàgiảm đau nên được sử dụng liên tục với mục đích giảm đau và đồng bộ với máy thởtừ đó làm giảm nhu cầu oxy Midazolam liều từ 10 đến 60 µg/kg/giờ thường đượcchọn để an thần trong khi morphine và fentanyl được sử dụng để giảm đau Hiệnnay ưu tiên sử dụng fentanyl với liều lượng từ 1 đến 5 µg/kg/giờ do khởi phát nhanhhơn và thời gian khởi phát tác dụng ngắn hơn so với morphine.43 Tuy nhiên,fentanyl có thể có tác dụng phụ như co cứng thành ngực khi truyền nhanh, dung nạpthuốc nhanh hoặc tăng thời gian thở máy khi truyền liên tục nên fentanyl cần đượcsử dụng cẩn thận.44

Thuốc giãn cơ sử dụng ở trẻ sơ sinh PPHN để giảm tình trạng tự thở và chốngmáy Thuốc phổ biến được sử dụng ở trẻ sơ sinh là vecuronium hoặccisatracurium.45 Tuy nhiên, các hướng dẫn gần đây đã khuyến nghị tránh giãn cơquá mức ở trẻ sơ sinh thở máy vì những lý do như giảm dung tích cặn chức năng vàoxy hóa máu, nhịp tim nhanh, hoặc tăng nguy cơ xuất huyết trong não thất và khórút nội khí quản.46

1.6.1.5 Điều chỉnh toan hóa máu

Trong quá trình điều trị PPHN, có thể gặp tình trạng như nhiễm toan chuyểnhóa, toan hô hấp hoặc các biến chứng như tổn thương thận cấp Rudolph và Yuanđã báo cáo mức độ PaO2 và ion H+ có thể ảnh hưởng đến phản ứng của mạch máuphổi với PaO2 và các ion H+ cao dẫn đến kháng lực mạch máu phổi tăng.47 Sử dụngnatri bicarbonate điều trị toan trong PPHN thường bằng một trong hai cách: mộtliều lặp lại để điều chỉnh toan chuyển hóa hoặc truyền tĩnh mạch liên tục để giãnmạch phổi Tuy nhiên, trên thực tế natri bicarbonate truyền tĩnh mạch thường khôngđược sử dụng ở những nơi có sẵn ECMO (Extracorporeal membrane oxygenation)và NO do các tác dụng phụ quan trọng như giảm lưu lượng máu não, tăng natri máuvà hạ kali máu.

a) Cơ chế

NO là một phân tử khí không màu không mùi cấu tạo từ hai nguyên tử, đượctạo ra ở các bộ phận khác nhau của cơ thể NO thâm nhập vào màng tế bào, liên kếtvới guanylyl cyclase hòa tan và kích hoạt tạo thành cyclic guanosinemonophosphate (cGMP) cGMP liên kết với protein kinase phụ thuộc cGMP Sauđó, protein kinase được hoạt hóa sẽ gắn vào các kênh ion của màng tế bào và mạnglưới cơ chất có tác dụng làm giảm dòng canxi đến tế bào, tăng thải canxi ra khỏi tếbào, cô lập canxi trong lưới cơ chất, và giảm huy động canxi Tác dụng của nhữngphản ứng này làm cho tế bào cơ ít khử cực hơn do giảm canxi dẫn đến giãn cơ trơnmạch máu.

b) Chỉ định

Chỉ định sử dụng NO trong PPHN hiện nay khi OI từ 15-25 với bằng chứngcó luồng thông ngoài phổi Các thử nghiệm lâm sàng lớn cho thấy thở NO khi OI từ15-25 giảm được nguy cơ diễn tiến suy hô hấp nặng và nhu cầu ECMO so với khởiđầu NO khi OI > 25 như trước đây.48 Không có sự thống nhất nào về ngưỡng OI đểbắt đầu NO và hầu hết các trung tâm thiết lập các tiêu chí theo kinh nghiệm thựchành lâm sàng và sự sẵn có ECMO Khi không có sẵn hệ thống ECMO tại chỗ thìmột số trung tâm sẽ bắt đầu NO khi OI đạt 15 hai lần cách nhau 2-6 giờ Konduri vàcộng sự nhận thấy rằng khởi đầu sớm NO với OI từ 15 đến 25 không làm giảm nhucầu ECMO nhưng giảm nguy cơ tiến triển thành suy hô hấp giảm oxy máu nặng.49Mặc dù được sử dụng rộng rãi và mang lại lợi ích to lớn, liệu pháp NO không thayđổi tỉ lệ tử vong ở trẻ sơ sinh thoát vị hoành bẩm sinh Ngoài ra, có nguy cơ cao áp .

.

phổi dội ngược khi giảm liều NO và các tác dụng phụ có thể gặp ở liều cao Tươngtự như vậy, vai trò của NO đối với PPHN mức độ nhẹ là không rõ ràng.

c) Liều lượng

Các nghiên cứu đầu tiên về điều trị NO ở trẻ sơ sinh đủ tháng báo cáo liều banđầu dao động từ 6-20 ppm đến 80 ppm.50 Tuy nhiên Davidson và cộng sự đã báocáo kết quả của một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy đáp ứng ở trẻ sơsinh đủ tháng suy hô hấp giảm oxy máu với liều 80 ppm không hiệu quả hơn so vớiliều 20 ppm nhưng có liên quan đến các tác dụng phụ.51 Từ các bằng chứng hiện có,liều sử dụng cho cao áp phổi ở trẻ sơ sinh hiện nay là 20 ppm.

Đáp ứng với NO được định nghĩa là sự tăng PaO2 từ 20 mmHg trở lên (quytắc 20-20-20 khi bắt đầu NO) Nếu đáp ứng tốt, NO nên bắt đầu giảm liều sau 30phút nếu giảm được FiO2 dưới 60% và PaO2 có thể duy trì ở mức 60 mmHg hoặccao hơn hoặc SpO2 trước ống > 90% (quy tắc 30-60-90).36 Các hướng dẫn hiện nayvề việc cai NO là giảm NO 5 ppm sau mỗi 4 giờ cho đến khi còn 5 ppm, sau đó tiếptục giảm dần 1 ppm mỗi 2 đến 4 giờ cho đến liều 1 ppm mới ngưng hẳn.52 Tiếp tụcNO ở trẻ sơ sinh không đáp ứng với NO hoặc không cai được NO có thể dẫn đếntình trạng phụ thuộc lâu dài vào NO do ức chế tạo NO nội sinh.

d) Tác dụng phụ

Độc tính của NO bao gồm tạo methemoglobin, tổn thương phổi liên quan đếntăng mức nitơ dioxit trong khi sử dụng và ô nhiễm không khí xung quanh Tuynhiên, NO dường như an toàn khi được sử dụng trong phạm vi liều điều trị đã thiếtlập cho PPHN và với sự theo dõi thích hợp Mức methemoglobin nên được theo dõithường xuyên, vào 2 giờ, 8 giờ sau khi bắt đầu và sau đó mỗi ngày một lần trongsuốt thời gian điều trị NO Thời gian chảy máu kéo dài ở trẻ sơ sinh được điều trịbằng NO do ức chế chức năng của tiểu cầu, tuy nhiên chưa ghi nhận xuất huyết trênlâm sàng ở trẻ sinh đủ tháng hoặc sinh non muộn.

1.6.2.2 Milrinone

Milrinone có nguồn gốc từ amrinone bipyridine sau khi được metyl hóa vàcacboxyl hóa có hiệu lực tăng gấp 15 lần so với chất ban đầu.53 Đây là hợp chấtnonglycoside noncatecholamine bypyridine đặc biệt ức chế phosphodiesterase 3(PDE3), dẫn đến tăng cyclic adenosine monophosphate (cAMP) của tế bào.Milrinone có 3 tác dụng chính là giãn mạch phổi, tăng cường co bóp cơ tim, và tăngcường thư giãn cơ tim (lusitropy).

a) Cơ chế

- Ức chế PDE3 trong tế bào cơ trơn mạch máu cả động mạch và tĩnh mạch dẫnđến tăng nồng độ cAMP, gây giãn mạch bằng cách cải thiện sự hấp thu canxi vàolưới nội chất hạt.

- Tích lũy cAMP trong tế bào cơ tim qua ức chế chọn lọc PDE3 trong tim dẫnđến tăng nồng độ canxi nội bào, tăng lưu trữ và giải phóng canxi từ lưới nội chấttrong quá trình kích thích/co bóp dẫn đến cải thiện khả năng co bóp cơ tim.- Milrinone làm giảm nồng độ canxi trong tế bào cơ tim bằng cách kích hoạt cáckênh canxi phụ thuộc cAMP bơm canxi vào bên trong lưới nội chất hạt Thuốccũng cải thiện sự phân ly actin-myosin bằng cách thúc đẩy sự phân ly canxi từtroponin C trong thời kỳ tâm trương Đây là cơ chế dẫn đến thư giãn cơ tim củamilrinone.54

1.6.2.4 Magnesium sulfate

Ion Mg2+ đối kháng với sự xâm nhập của ion Ca2+ vào cơ trơn tế bào Cơ chếthông qua các tác động lên chuyển hóa của prostaglandin, ức chế giải phóngcatecholamine, kích hoạt adenyl cyclase, và giảm đáp ứng của cơ trơn với thuốc vậnmạch.60 Ở nồng độ cao trong huyết thanh, ion Mg2+ là chất gây giãn cơ và mạchmáu Theo đó, các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng magnesium sulfate có thểngăn ngừa và làm giảm cao áp phổi do giảm oxy.61 Tuy nhiên, magnesium sulfate làthuốc giãn mạch không đặc hiệu, do đó các tác động có lợi trên tuần hoàn phổi cóthể kèm theo giảm huyết áp toàn thân Một số nhóm đã báo cáo tác dụng có lợi của

liều tải 200 mg/kg sau đó truyền liên tục cho 9 trẻ sơ sinh PPHN nặng không đápứng với các liệu pháp giãn mạch thông thường Sau 6 giờ oxy máu cải thiện đáng kểvới SpO2 tăng từ 60,4 ± 29,7% lên 91,8 ± 10,9% và có 7/9 trẻ sơ sinh sống sót sovới tỉ lệ tử vong nếu không điều trị dự kiến gần 100%.62 Magnesium sulfate nênđược xem xét ở những cơ sở có hạn chế về các thuốc giãn mạch phổi vì hiệu quảđiều trị lớn hơn nguy cơ hạ huyết áp toàn thân Liều tải 200 mg/kg magnesiumsulfate trong khoảng thời gian 20 phút, tiếp theo duy trì truyền liên tục liều 20 đến100 mg/kg/giờ.63

1.6.2.5 Bosentan

Bosentan là một chất đối kháng không chọn lọc của các thụ thể endothelin baogồm cả endothelin A và endothelin B Các nghiên cứu của Maneenil64, Mohamed vàIsmail65 đã cho thấy kết quả tích cực ngắn hạn sau khi điều trị bằng bosentan ở trẻPPHN so với giả dược Tuy nhiên, không phải tất cả các nghiên cứu đều cho kết quảtích cực, như báo cáo của Steinhorn và cộng sự không thấy tác dụng tích cực đốivới bosentan ở những trẻ PPHN đã điều trị với NO.7 Tác giả của bài đánh giá nàygợi ý rằng bosentan nên là một liệu pháp bổ trợ chứ không phải là chọn lựa đầu tiêntrong điều trị PPHN vì thời gian đáp ứng lâm sàng khoảng hơn 6 giờ sau khi dùng.Liều lượng khuyến cáo của bosentan là 1 đến 2 mg/kg hai lần hàng ngày, tuân theohướng dẫn dùng thuốc cho trẻ em, do hạn chế nghiên cứu về dược động học ở trẻ sơsinh.7,66

1.6.3 Các điều trị khác1.6.3.1 Surfactant

Lotze và cộng sự đã chứng minh rằng việc sử dụng sớm surfactant khi OIkhoảng từ 15 đến 22 có liên quan đến giảm nhu cầu ECMO trong PPHN trong mộtthử nghiệm đa trung tâm.67 Gần đây hơn, Gonzalez và cộng sự đã thực hiện một thửnghiệm ngẫu nhiên so sánh NO với surfactant kèm NO trong PPHN Surfactant vàNO làm chậm sự tiến triển của suy hô hấp và giảm ECMO/tử vong Trong bệnh nhumô phổi, thông khí không đồng đều dẫn đến các khu vực xẹp phổi xen kẽ với các .

.

khu vực căng quá mức do định luật của LaPlace Phế nang căng quá mức làm đè áp các mạch máu phế nang, làm tăng kháng lực mạch máu phổi Tương tự, xẹp phổi ép các mạch máu ngoài phế nang và tăng kháng lực mạch máu phổi.68 Ngoài ra, bất xứng thông khí tưới máu góp phần làm giảm oxy máu Vì vậy sử dụng NO trong trường hợp phổi thông khí kém dẫn đến sự phân phối không đồng đều của NO đến các phế nang Cho nên sử dụng surfactant làm tăng cường khả năng oxy hóa máu và phân phối đều các thuốc giãn mạch như NO Hiệp hội Hô hấp Nhi khoa châu Âu khuyến nghị hỗ trợ thông khí và/hoặc sử dụng surfactant nếu cần để đạt được oxy tối ưu trong PPHN thông qua việc tránh căng quá mức hoặc xẹp phổi.69 Surfactant cũng được khuyến cáo trong PPHN với tình trạng giảm khuếch tán khí trong phổi do mọi nguyên nhân ngoại trừ thoát vị hoành bẩm sinh

1.6.3.2 Hydrocortisone

Các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng hydrocortisone liều cao ức chế PDE5 và tăng cường oxy hóa máu trong PPHN.70 Một loạt ca được sử dụng liều tải 4 mg/kg tiếp theo là 1 mg/kg/liều mỗi 6 giờ trong trường hợp kháng với liệu pháp thông thường cho thấy sự cải thiện đáng kể trong oxy hóa máu và huyết áp với giảm nhu cầu sử dụng thuốc vận mạch.71 Tuy nhiên, do thiếu các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên nên liệu pháp steroid trong PPHN không được khuyến cáo thường xuyên do các hậu quả tiềm ẩn về phát triển thần kinh lâu dài và mối liên quan với tỉ lệ nhiễm khuẩn cao hơn

1.7 Một số nghiên cứu trên thế giới và Việt Nam 1.7.1 Thế giới

Một phân tích tổng quan hệ thống về hiệu quả sildenafil gồm tổng cộng tám nghiên cứu với 216 trẻ sơ sinh đủ tháng và thiếu tháng mắc PPHN Bằng chứng thuyết phục cho thấy việc sử dụng sildenafil có thể cải thiện tiên lượng của trẻ sơ sinh PPHN so với điều trị cơ bản hoặc giả dược và cải thiện phụ thuộc vào thời gian Sau 24 giờ điều trị, chỉ số OI giảm đều đặn và sildenafil phát huy tác dụng

Một dữ liệu nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên của Malaysia cho thấy rằng liều tải 200 mg/kg magnesium sulfate là cần thiết trong PPHN Nghiên cứu này cho thấy sự cải thiện đáng kể trong quá trình oxy hóa và giảm nhu cầu thở máy hỗ trợ khi magnesium sulfate được sử dụng so với nhóm đối chứng Magnesium sulfate khí dung đã được chứng minh là một can thiệp điều trị hiệu quả ở 28 trẻ sơ sinh đủ tháng với PPHN được báo cáo trong một nghiên cứu được thực hiện ở Ấn Độ vào năm 2020.63

1.7.2 Việt Nam

Các nghiên cứu trong nước chủ yếu đánh giá hiệu quả của NO Một mô tả hồi cứu trên 50 trẻ sơ sinh suy hô hấp nặng nhập khoa hồi sức sơ sinh với bằng chứng PPHN trên lâm sàng và siêu âm của tác giả Cam Ngọc Phượng đã ghi nhận có 22% trẻ bị viêm phổi hít phân su, 22% trẻ nhiễm trùng huyết, 26% trẻ bệnh màng trong

và 24% trẻ cao áp phổi nguyên phát Thời gian thở máy trung bình là 12 ± 3,2 ngày

Chỉ số OI trung bình giảm từ 69,6 ± 6,1 xuống 19 ± 14,2 sau 24 giờ điều trị thở NO Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.

với p = 0,05 Trẻ có pH trước khi thở NO cao hơn và OI thấp hơn đáp ứng với thở

NO tốt hơn (lần lượt p = 0,005 và p = 0,01) Có 30 trẻ (60%) đáp ứng hoàn toàn, 11 trẻ (22%) đáp ứng thoáng qua và 9 (18%) không đáp ứng với điều trị Tỉ lệ sống sót chung là 68% Thời gian thở khí NO trung bình là 24,7 ± 11 giờ

Tác giả Nguyễn Trường Giang báo cáo về hiệu quả thở NO trên trẻ sinh non < 34 tuần có cao áp phổi tại khoa Hồi sức sơ sinh bệnh viện Nhi Đồng 2 trong thời gian 01/2017-08/2020 Kết quả 35 trường hợp trẻ sinh non < 34 tuần được chẩn đoán cao áp phổi tồn tại và nguyên nhân gây cao áp phổi thường gặp nhất ở trẻ sinh non là bệnh màng trong (73,7%) Thời điểm ngưng NO có 57,9% trường hợp đáp ứng thở NO hoàn toàn và 26,3% không đáp ứng Có 15,8% trường hợp xuất hiện biến chứng sớm, gặp nhiều nhất là xuất huyết phổi Tỉ lệ sống còn là 63,2% Thời gian thở NO trung bình là 34 giờ Chi phí thở NO trung bình là 51.287.000 (VNĐ), chiếm 63,8% viện phí Chi phí hiệu quả-sống còn là 128.037.974 (VNĐ) Kết luận của tác giả thở NO là một phương pháp điều trị hiệu quả ở trẻ non tháng có cao áp phổi tồn tại do đó có thể cân nhắc chỉ định này khi trẻ không đáp ứng với các phương pháp điều trị tối ưu khác.14

22

CHƯƠNG-2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu loạt ca theo dõi tiến cứu

2.2 Đối tượng nghiên cứu 2.2.1 Dân số mục tiêu

Tất cả trẻ sơ sinh được chẩn đoán cao áp phổi tồn tại

- Suy hô hấp trong vòng 72 giờ sau sinh

- Có bằng chứng cao áp phổi trên siêu âm tim: có luồng thông phải-trái hoặc hai chiều qua lỗ bầu dục và/hoặc ống động mạch

2.2.3.2 Tiêu chí loại ra

Loại ra khỏi nghiên cứu khi thỏa một trong các tiêu chí sau:

- Tim bẩm sinh phức tạp: chuyển vị đại động mạch, bất thường tĩnh mạch phổi về tim, thiểu sản thất trái, hẹp eo động mạch chủ, bất thường Ebstein

- Bất thường nhiễm sắc thể, đa dị tật

- Cha mẹ trẻ không đồng ý tham gia

2.2.4 Cỡ mẫu

Lấy trọn

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.

2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tại khoa Hồi sức sơ sinh bệnh viện Nhi Đồng 2 Tất cả các trẻ sơ sinh suy hô hấp trong vòng 72 giờ sau sinh nhập khoa có yếu tố gợi ý cao áp phổi như bệnh màng trong sau bơm surfactant, viêm phổi hít phân su, bệnh não thiếu oxy thiếu máu cục bộ, thoát vị hoành bẩm sinh, hoặc lâm sàng biểu hiện cao áp phổi như tím, chênh SpO2 tay phải và chân > 5-10% sẽ được siêu âm tim bằng máy siêu âm Hitachi-Aloka Noblus bởi bác sỹ tim mạch hoặc bác sĩ hồi sức sơ sinh có chứng chỉ siêu âm tim để loại trừ tim bẩm sinh tím Xác định xem có cao áp phổi hay không dựa vào luồng thông qua ống động mạch và lỗ bầu dục là phải trái hoặc 2 chiều, và đo áp lực động mạch phổi tâm thu qua hở van 3 lá nếu có

Những trẻ thỏa tiêu chuẩn chọn vào và không thỏa tiêu chuẩn loại trừ sẽ được lấy đồng thuận của phụ huynh và chọn vào nghiên cứu Những trẻ này sẽ được theo dõi SpO2 tay phải và chân liên tục bằng máy đo SpO2 qua da Nellcor hoặc Nihon

Các trẻ sẽ được đặt ống thông động mạch rốn hoặc động mạch cánh tay đo huyết áp xâm lấn theo dõi liên tục Khí máu động mạch các thời điểm được lấy cùng một vị trí của ống thông động mạch sẵn có và phân tích bằng máy khí máu i-STAT1 tại khoa

Hệ thống khí NO sử dụng là máy NoxBOx mobile kết nối với nhánh thở vào của máy thở Các trẻ này được điều trị cao áp phổi theo phác đồ bệnh viện Nhi Đồng 2 (phụ lục 3)

Các chỉ số nhịp tim, huyết áp, SpO2 trước và sau ống, khí máu động mạch, thông số máy thở sẽ được thu thập lúc chẩn đoán và sau điều trị thuốc giãn mạch phổi 01, 06, 12, 24, 48, 72 giờ Dữ liệu được thu thập và phân tích theo các mục tiêu của nghiên cứu

24

2.4 Sơ đồ nghiên cứu

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ các bước tiến hành nghiên cứu

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.

2.5 Liệt kê và định nghĩa các biến số 2.5.1 Liệt kê các biến số

Bảng 2.1 Liệt kê và định nghĩa biến số

Đo Lường Đặc điểm dịch tễ

Ngoài thành phố Hồ Chí Minh

Định tính Có Không

Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án địa chỉ thành phố Hồ Chí Minh hoặc tỉnh khác

Nữ

Dựa trên cơ quan sinh dục ngoài của bệnh nhi khi thăm khám Nam khi cơ quan sinh dục ngoài là nam và nữ khi cơ quan sinh dục ngoài là nữ

Tuổi thai Định lượng Tuần tròn Xác định ngày đầu kì kinh cuối, siêu âm thai kì 3 tháng đầu

Cân nặng lúc sinh

Định lượng Gram Ghi nhận từ giấy chuyển tuyến của bệnh viện tuyến trước

Định lượng Ghi nhận điểm số APGAR lúc 1 phút và 5 phút từ giấy chuyển tuyến của bệnh viện tuyến trước

Tuổi lúc nhập viện

Định lượng Giờ Thời gian từ lúc sinh ra đến lúc nhập viện

Tuổi lúc nhập khoa

Định lượng Giờ Thời gian từ lúc sinh đến lúc nhập khoa Hồi sức sơ sinh

Tuổi lúc chẩn đoán

Định lượng Giờ Thời gian từ lúc sinh đến lúc được chẩn đoán cao áp phổi

Nguyên nhân Viêm phổi hít

phân su Định tính Có Không

Trẻ suy hô hấp sau sinh có nước ối nhuộm phân su hoặc hút nội khí quản ra phân su X quang ngực có vùng phổi xẹp xen kẽ ứ khí khu trú

Định tính Có

26

hình ảnh luới hạt lan tỏa, khí phế quản đồ

Bệnh não thiếu oxy thiếu máu cục bộ

Định tính Có Không

Định nghĩa ở mục 2.5.2

Thoát vị hoành bẩm sinh

Định tính Có Không

X quang ngực hoặc siêu âm ngực có hình ảnh các quai ruột trong lồng ngực hoặc X quang có cản quang thấy thuốc trong các quai ruột hoặc trong dạ dày trên lồng ngực

Định tính Có Không

sau ống

Định lượng % Độ bão hòa oxy mao mạch, trước ống đo ở tay phải, và sau ống đo ở chân bằng dụng cụ đo SpO2 Nellcor hoặc Nihon

Chênh lệch SpO2

Định tính Có Không

Chênh lệch SpO2 trước và sau ống ≥ 10%

Nhịp tim Định lượng Lần/phút Theo dõi bằng monitor hoặc máy đo SpO2 Nellcor/Nihon

Huyết áp tâm thu, tâm trương, trung bình

Định lượng mmHg Ghi nhận bằng đo huyết áp xâm lấn

Hạ huyết áp Định tính Có Không

Hạ huyết áp khi huyết áp trung bình nhỏ hơn bách phân vị thứ 10 theo tuổi thai và ngày tuổi sau sinh.74

Cận lâm sàng X quang ngực thẳng

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.

Viêm phổi Định tính Có Không

Thâm nhiễm phế nang: những nốt, bóng mờ không đồng nhất, giới hạn không rõ, có tính hợp lưu, có tính hệ thống Ghi nhận từ kết quả của bác sĩ chẩn đoán hình ảnh

Bệnh màng trong

Định tính Có Không

Hình ảnh luới hạt lan tỏa, khí phế quản đồ Ghi nhận từ kết quả của bác sĩ chẩn đoán hình ảnh

Thoát vị hoành Định tính Có Không

Hình ảnh các quai ruột trong lồng ngực trên X quang ngực hoặc siêu âm ngực Nếu có thuốc cản quan khi chụp X quang, thấy thuốc trong các quai ruột hoặc trong dạ dày trên lồng ngực Ghi nhận từ kết quả của bác sĩ chẩn đoán hình ảnh

Siêu âm tim Áp lực động mạch phổi tâm thu

Định lượng mmHg Đo gián tiếp thông qua luồng trào ngược qua van 3 lá trên siêu âm tim

Kích thước ống động mạch/lỗ bầu dục

Định lượng mm Lỗ bầu dục xác định trên mặt cắt dưới sườn, ống động mạch xác định trên mặc cắt cạnh ức cao hoặc trên hõm ức trên siêu âm tim

Luồng thông Phải-Trái hoặc 2 chiều qua ống động mạch hoặc lỗ bầu dục

Định tính Có Không

Xác định chiều dòng máu trên siêu âm tim Doppler qua các mặt cắt dưới sườn với lỗ bầu dục và cạnh ức cao hoặc trên hõm ức với ống động mạch

Khí máu động mạch Toan chuyển

hóa/Hô hấp/Hỗn hợp

Định tính Có Không

Toan hô hấp khi pH < 7,35 và PaCO2 > 45 mmHg Toan chuyển hóa khi pH < 7,35 và HCO3-< 18 mmol/l

nhận từ khí máu động mạch

nhận từ khí máu động mạch

28

BE Định lượng Kiềm dư dịch ngoại bào Ghi nhận từ khí máu động mạch

OI Định lượng Chỉ số oxy hóa máu Tính toán theo công thức 𝑂𝐼 =𝐹𝑖𝑂2 × 𝑀𝐴𝑃 × 100

OSI Định lượng Chỉ số bão hòa oxy hóa máu Tính toán theo công thức

𝑂𝑆𝐼 =𝐹𝑖𝑂2 × 𝑀𝐴𝑃 × 100𝑆𝑝𝑂2

Điều trị Hỗ trợ hô hấp Định tính Thở máy

Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án

Thời gian sử dụng vận mạch

Định lượng Giờ Thời gian từ lúc bắt đầu sử dụng đến khi ngưng thuốc Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án

Chỉ số vận mạch

(Vasoactive inotropic score-VIS)

Định lượng Tính toán theo công thức

VIS=dopamine(µg/kg/phút)+dobutamine(µg/kg/phút)+100×adrenaline(µg/kg/phút)+100×noradrenaline(µg/kg/phút)+10×milrinone(µg/kg/phút)+10000×vasopressin(ui/kg/phút)+50×levosimendan(µg/kg/phút)

Natri

bicarbonate

Định tính Có Không

Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.

Surfactant Định tính Có Không

Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án hoặc giấy chuyển tuyến

Hydrocortisone Định tính Có Không

Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án

Thời gian sử dụng

hydrocortisone

Định lượng Ngày Thời gian từ lúc bắt đầu sử dụng đến khi ngưng thuốc Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án

Thuốc giãn cơ Định tính Có Không

Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án

Bolus dịch Định tính Có Không

Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án

Thể tích dịch bolus

Định lượng ml/kg Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án

Thuốc giãn mạch phổi

Định tính Thở NO Sildenafil Bosentan Milrinone Magnesium sulfate

Chỉ định theo phác đồ bệnh viện Nhi Đồng 2 (phụ lục 3)

Thời gian thở NO

Định lượng Giờ Thời gian từ lúc bắt đầu NO đến khi ngưng NO Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án

Kết quả điều trị Đáp ứng điều

trị

Định tính Có Không

Định nghĩa ở mục 2.5.2

Thời gian thở máy

Định lượng Ngày Thời gian từ lúc thở máy đến cai máy thở Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án

Thời gian nằm viện

Định lượng Ngày Thời gian từ lúc nhập viện đến lúc xuất viện Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án

Tử vong liên quan cao áp phổi

Định tính Có Không

Trẻ tử vong khi không đáp ứng điều trị cao áp phổi Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án

Tử vong liên Định tính Có Trẻ tử vong có viêm phổi tiến triển

30

phổi Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án

Tử vong liên quan nhiễm trùng huyết

Định tính Có Không

Trẻ tử vong có sốc nhiễm trùng sau khi đã đáp ứng điều trị cao áp phổi Ghi nhận từ hồ sơ bệnh án

Bệnh não thiếu oxy thiếu máu cục bộ75,76:

a Có biến cố lúc sinh: sa dây rốn, nhau bong non, bất thường nặng nhịp tim thai b VÀ toan chuyển hóa:

- Khí máu trong vòng 01 giờ sau sinh có pH ≤ 7,0 hoặc base deficit ≥ 16 mmol/L

- Nếu không có khí máu hoặc khí máu có pH từ 7,01 đến 7,15 hoặc base deficit từ 10 đến 15,9 mmol/L thì xét:

+ Có ghi nhận biến cố lúc sinh VÀ

+ Điểm APGAR ≤ 5 lúc 10 phút HOẶC có hồi sức phòng sanh kéo dài trên

10 phút

c VÀ biểu hiện thần kinh: ≥ 1 dấu hiệu

- Bệnh não sơ sinh hoặc

- Co giật lâm sàng hoặc dưới lâm sàng

d Các dấu hiệu khác (±): có thể có bằng chứng của tổn thương các cơ quan gan, thận, rối loạn đông máu

Nhiễm trùng huyết77: biểu hiện lâm sàng đa dạng không đặc hiệu như suy hô hấp, ngưng thở, sốt, hạ thân nhiệt, lừ đừ, bú kém, ọc sữa, chướng bụng, tiêu chảy, giảm trương lực cơ, vàng da, hạ huyết áp, xuất huyết da niêm

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.

Chẩn đoán khi có:

- Triệu chứng lâm sàng và cấy máu dương tính hoặc

- Triệu chứng lâm sàng kèm 2/5 giá trị bất thường dưới đây khi cấy máu âm tính:

+ Bạch cầu ≥ 34000 x 10^9/L hoặc ≤ 5000 x 10^9/L + Tỉ số bạch cầu non/bạch cầu đa nhân trung tính > 0,2 + Tiểu cầu < 100000 x10^9/l

+ CRP > 10mg/l

Đáp ứng điều trị giãn mạch phổi với NO5:

PaO2 sau 01 giờ điều trị:

- Không đáp ứng: tăng dưới 10 mmHg

- Đáp ứng 1 phần: tăng 10-20 mmHg

- Đáp ứng hoàn toàn: tăng trên 20 mmHg

Đáp ứng điều trị với thuốc giãn mạch phổi khác, không phải NO78-80:

- Chỉ số OI lúc 24 giờ điều trị giảm trên 20% so với chỉ số OI ban đầu trước điều trị hoặc

- PaO2 tăng trên 10 mmHg sau 24 giờ điều trị

2.6 Thu thập số liệu và xử lý số liệu 2.6.1 Phương pháp thu thập số liệu

Ghi nhận các dữ liệu từ bệnh sử, thăm khám và thông tin trong hồ sơ bệnh án Các trẻ thỏa tiêu chuẩn chọn vào và không thỏa tiêu chuẩn loại ra được khảo sát đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị theo mẫu bệnh án nghiên cứu

2.6.2 Công cụ thu thập số liệu

Theo phiếu thu thập số liệu soạn sẵn (phụ lục 1)