đặc điểm bệnh nhân hemophialia có tiểu máu tại bệnh viện nhi đồng 1

ĐẶT VẤN ĐỀHemophilia là một rối loạn đông cầm máu bẩm sinh hiếm gặp, được đặc trưngbởi sự thiếu hụt của các yếu tố đông máu: FVIII hemophilia A, FIX hemophiliaB, FXI hemophilia C.Tiểu má

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan bản luận án này là công trình nghiên cứu nghiêm túc và trungthực Tất cả các số liệu và kết quả trong luận án này chƣa từng đƣợc ai công bốtrong bất kỳ công trình nào khác.

Học viên

BS Nguyễn Ngọc Tín

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Đại cương về bệnh hemophilia 4

1.2 Tiểu máu ở bệnh nhân hemophilia 13

1.3 Tóm lược các nghiên cứu liên quan tới tiểu máu ở bệnh nhân hemophilia 16

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

2.1 Thiết kế nghiên cứu 23

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 23

2.3 Đối tượng nghiên cứu 23

2.4 Cỡ mẫu 24

2.5 Biến số nghiên cứu 24

2.6 Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu 36

2.7 Quy trình nghiên cứu 36

2.8 Sơ đồ nghiên cứu 38

2.9 Phân tích số liệu 38

2.10 Vấn đề y đức 39

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40

3.1 Tỉ lệ tiểu máu ở bệnh nhân hemophilia nhập viện 41

3.2 Mô tả và so sánh đặc điểm về dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, nước tiểu ởnhững bệnh nhân hemophilia có tiểu máu và không tiểu máu 42

3.3 Đặc điểm điều trị của các đợt tiểu máu đại thể 55

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 59

4.1 Tỉ lệ tiểu máu ở bệnh nhân hemophilia nhập viện 59

4.2 Mô tả và so sánh đặc điểm về dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, nước tiểu ởnhững bệnh nhân hemophilia có triệu chứng tiểu máu và không tiểu máu 62

4.3 Đặc điểm điều trị của các đợt tiểu máu đại thể 74

4.4 Hạn chế của nghiên cứu 76

KẾT LUẬN 78

KIẾN NGHỊ 80TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

CHỮ VIẾTTẮT

CT scan Computed Tomography Scan Chụp cắt lớp vi tính

CRP C-reactive protein Protein phản ứng C

CI Confidence Interval Khoảng tin cậy

DDAVP Deamino D-arginine

EACA Epsilon aminocaproic acid

eGFR estimated Glomerular

Filtration Rate Độ lọc cầu thận ước đoán

HIV Human immunodeficiency

Virus gây suy giảm miễndịch ở người

HCV Hepatitis C Virus Virus viêm gan C

IVU Intravenous urography X quang hệ tiết niệu bằngđường tĩnh mạch

IU International Unit Đơn vị quốc tế

MRI Magnetic Resonance Imaging Chụp cộng hưởng từ

PT Prothrombin time Thời gian prothrombin

Tc-DMSA Technetium-99m

dimercaptusuccinic acid

99mTc-DTPA Technetium-99m diethylene

triamine pentaacetic acid

WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Nồng độ yếu tố đông máu mục tiêu và thời gian điều trị 12

Bảng 2.1.Liệt kê các biến số nghiên cứu 24

Bảng 2.2 Phân loại tình trạng dinh dưỡng theo WHO 30

Bảng 2.3 Định nghĩa tăng huyết áp và các giai đoạn tăng hyết áp 31

Bảng 2.4 Nồng độ albumin máu bình thường theo tuổi 32

Bảng 2.5 Giá trị C3, C4 bình thường theo tuổi 33

Bảng 2.6 Giá trị độ lọc cầu thận bình thường theo tuổi (trẻ ≤ 2 tuổi) 34

Bảng 2.7 Giá trị độ lọc cầu thận bình thường theo tuổi (trẻ > 2 tuổi) 34

Bảng 2.8 Tiêu chuẩn thiếu máu theo tuổi 35

Bảng 3.1 Tỉ lệ tiểu máu, số đợt tiểu máu và thời gian chẩn đoán 41

Bảng 3.2 Đặc điểm dịch tễ của dân số chung 42

Bảng 3.3 Mối liên quan giữa các đặc điểm dịch tễ với tiểu máu 43

Bảng 3.4 Mối liên quan giữa tuổi, tiền căn tiểu máu với tiểu máu đại thể 44

Bảng 3.5 Đặc điểm lâm sàng của dân số chung và so sánh một vài đặc điểm giữanhóm tiểu máu và không tiểu máu 44

Bảng 3.6 Đặc điểm lâm sàng riêng của bệnh nhân hemophilia có tiểu máu 46

Bảng 3.7 Đặc điểm sinh hóa máu 48

Bảng 3.8 Đặc điểm về chất ức chế và vi sinh 50

Bảng 3.9 Đặc điểm tổng phân tích nước tiểu 10 thông số 52

Bảng 3.10 Đặc điểm sinh hóa nước tiểu 53

Bảng 3.11 Đặc điểm về lượng dịch và thời gian điều trị 55

Bảng 3.12 Đặc điểm về lƣợng yếu tố đông máu thay thế 56Bảng 3.13 So sánh đặc điểm lƣợng dịch giữa nhóm hemophilia A và B 57Bảng 3.14 So sánh đặc điểm thời gian điều trị giữa nhóm hemophilia A và B 58Bảng 4.1 Tỉ lệ tiểu máu trong một số nghiên cứu về hemophilia trên thế giới 60

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Hình dạng hồng cầu bất thường khi soi cặn lắng nước tiểu 15Hình 2.1 Công thức tính eGFR theo Schwartz 33Hình 2.2 Công thức tính chỉ số Rosner 35

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 38

Sơ đồ 3.1 Sơ đồ mô tả kết quả nghiên cứu 40

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm về mức độ thiếu máu 47Biểu đồ 3.2 Đặc điểm bất thường trên hình ảnh học ở bệnh nhân tiểu máu 51Biểu đồ 3.3 Đặc điểm hình dạng hồng cầu bất thường ở bệnh nhân tiểu máu 54

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hemophilia là một rối loạn đông cầm máu bẩm sinh hiếm gặp, được đặc trưngbởi sự thiếu hụt của các yếu tố đông máu: FVIII (hemophilia A), FIX (hemophiliaB), FXI (hemophilia C).

Tiểu máu là một triệu chứng thường gặp trên những bệnh nhân hemophilia.1,2Khoảng 66% đến 90% bệnh nhân hemophilia sẽ có ít nhất một đợt tiểu máu trongđời.3,4

Nguyên nhân tiểu máu ở bệnh nhân hemophilia thường không rõ ràng vàthường được quy cho vấn đề rối loạn đông máu sẵn có ở những bệnh nhân này.5Tiểu máu từng được cho là lành tính và không ảnh hưởng tới chức năng thận trênbệnh nhân hemophilia Tuy nhiên, đã có một nghiên cứu chỉ ra rằng tiểu máu ởbệnh nhân hemophilia không hẳn là một triệu chứng hoàn toàn “vô hại” như nhữngý kiến trước đó.2,6 Các nghiên cứu của Forbes năm 1977 và Dholakia năm 1979 đãghi nhận những bất thường dựa trên hình ảnh học ở những bệnh nhân hemophilia cótiểu máu.7,8 Đến năm 2003, nghiên cứu Kulkarni tại Mỹ ở những bệnh nhânhemophilia người lớn cho thấy tiểu máu có mối liên quan với bệnh thận mạn vàtăng huyết áp.9 Nghiên cứu tại Ai Cập năm 2017 của Ahmed và các cộng sự chỉ ramối liên quan giữa tiểu máu ở những trẻ mắc hemophilia và sự suy giảm độ lọc cầuthận khi đo bằng 22mTc-DTPA.10 Vào năm 2020, Qvigstad đã ghi nhận tiểu máu đạithể là một yếu tố nguy cơ của tăng huyết áp ở những bệnh nhân hemophilia lớn tuổicó tiền căn gia đình mắc tăng huyết áp.11

Với sự tiến bộ của y học, kỳ vọng sống ở những bệnh nhân hemophilia tăng từdưới 30 năm lên hơn 60 năm.12 Tuy nhiên đi kèm với sự tăng tuổi thọ, ngoài việcngười bệnh sẽ mắc phải những bệnh lý liên quan tới hemophilia, họ còn phải đốimặt với nguy cơ mắc bệnh lý tăng huyết áp và bệnh thận mạn cao hơn so với nhữngngười không mắc hemophilia.13-15 Vì vậy, việc tìm ra và kiểm soát những yếu tố cóliên quan tới bệnh thận mạn và tăng huyết áp ở những bệnh nhân hemophilia đangngày càng được quan tâm ở các trung tâm hemophilia trên thế giới Mặc dù kết quảcủa các nghiên cứu trên thế giới hiện tại chưa hoàn toàn thống nhất, nhưng với

những bằng chứng hiện tại, tiểu máu ở những bệnh nhân hemophilia có thể là mộtyếu tố có liên quan tới bệnh thận mạn và tăng huyết áp trên nhóm dân số này.

Các nghiên cứu gần đây cho thấy tiểu máu ở nhóm bệnh nhi hemophilia là mộttriệu chứng không hiếm gặp, tỉ lệ từ 28% tới 45%.16,17 Tuy nhiên hiện tại ở ViệtNam, chúng tôi chưa tìm thấy được nghiên cứu nào về vấn đề tiểu máu ở bệnh nhânhemophilia nói chung cũng như bệnh nhi hemophilia nói riêng, các số liệu chỉ đượcbáo cáo một cách lẻ tẻ trong các nghiên cứu mô tả đặc điểm lâm sàng của nhóm đốitượng này Chính vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “Đặc điểm bệnh nhânhemophilia có tiểu máu tại Bệnh viện Nhi Đồng 1” nhằm mục đích xác định tỉ lệtiểu máu ở những bệnh nhi hemophilia, đồng thời mô tả những đặc điểm dịch tễ,lâm sàng, cận lâm sàng, nước tiểu và điều trị ở những bệnh nhi hemophilia tiểumáu Từ đó cung cấp dữ liệu nền tảng cho những nghiên cứu sâu hơn trong việctheo dõi và điều trị tiểu máu ở bệnh hemophilia.

CÂU HỎI NGHIÊN CỨU

Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, nước tiểu và điều trị ở bệnh nhânhemophilia có tiểu máu nhập viện tại khoa Sốt xuất huyết-Huyết học Bệnh viện NhiĐồng 1 là như thế nào?

MỤC TIÊU

Trên các bệnh nhân hemophilia nhập viện tại khoa Sốt xuất huyết-Huyết họcBệnh viện Nhi Đồng 1 từ ngày 01/01/2022 đến ngày 31/07/2023:

1 Xác định tỉ lệ tiểu máu ở những bệnh nhân hemophilia nhập viện.

2 Mô tả và so sánh đặc điểm về dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, nước tiểu ởnhững bệnh nhân hemophilia có tiểu máu và không tiểu máu.

3 Mô tả đặc điểm điều trị tiểu máu đại thể trong khoảng thời gian nghiên cứu.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đại cương về bệnh hemophilia

Hemophilia là từ dùng để chỉ một rối loạn đông cầm máu di truyền gây ra bởi sựthiếu hụt yếu tố đông máu VIII (hemophilia A) hoặc yếu tố IX (hemophilia B).Hemophilia A và hemophilia B đều do đột biến liên quan tới những gen nằm trênnhiễm sắc thể giới tính X Tên hemophilia được giới thiệu lần đầu tiên ở Đại họcZurich năm 1828 Tại Anh, hemophilia được xem là căn bệnh “hoàng gia”, lý do từnữ hoàng Victoria là người lành mang bệnh, con trai của bà mắc bệnh và tử vong vìxuất huyết não, các con gái của bà mang bệnh giống mẹ và đã truyền bệnh chohoàng gia Tây Ban Nha, Đức và Nga.18 Sự giảm nồng độ yếu tố VIII được phát hiệnlần đầu ở những bệnh nhân hemophilia A vào năm 1947.19 Vào năm 1952, nồng độyếu tố đông máu IX được phát hiện giảm ở những bệnh nhân mắc bệnh Christmas-thuật ngữ đầu tiên được dùng để chỉ bệnh hemophilia B vì đây là họ của bệnh nhânđầu tiên được chẩn đoán mắc căn bệnh này.20

Biện pháp điều trị đầu tiên dành cho các bệnh nhân hemophilia chỉ là điều trị hỗtrợ Tuy nhiên vào những năm 30 của thế kỷ XX, sau những quan sát cho thấy việcsử dụng huyết tương sẽ khiến thời gian đông máu ở những bệnh nhân mắchemophilia trở về bình thường, điều trị bệnh nhân hemophilia đã có những bướctiến lớn với việc truyền máu toàn phần và huyết tương để cải thiện chức năng đôngmáu.21,22 Phát hiện ra kết tủa lạnh22 và huyết tương chứa yếu tố IX23 vào năm 1964đã mở ra một kỷ nguyên mới trong điều trị hemophilia Các chế phẩm tinh khiếthơn được giới thiệu vào năm 1965 và được gọi là yếu tố VIII đậm đặc (chứa cả yếutố VIII và VWF).24,25 Các bước tiến lớn kế tiếp trong liệu pháp điều trị thay thế cácyếu tố đông máu thiếu hụt là kết quả của những nỗ lực trong việc hạn chế tối đanhiễm virus liên quan tới truyền máu vào những năm 1980, bao gồm cải thiện quytrình tuyển chọn những người hiến máu, xử lý nhiệt các chế phẩm và xa hơn nữa làcải tiến quy trình tinh lọc các chế phẩm.26-28

Vào năm 1984 và 1985, các gen mã hóa cho yếu tố VIII và yếu tố IX được phânlập 29-32 và vào năm 1989, yếu tố VIII tái tổ hợp được sử dụng lần đầu tiên trên lâmsàng.33,34 Bên cạnh đó, trong những năm gần đây, các chế phẩm chứa yếu tố IX cóđộ tinh khiết cao và yếu tố IX tái tổ hợp đã được phát triển Với sự ra đời của cácchế phẩm tái tổ hợp, bệnh nhân hemophilia có thể được điều trị dự phòng nguyênphát lẫn thứ phát 35-38 Vì vậy, điều trị dự phòng tiếp tục là hướng tiếp cận ưu tiênđối với những bệnh nhân hemophilia nặng.

“Bức tranh” toàn cảnh về điều trị hemophilia đã thay đổi đáng kể Xuất hiệnnhiều tiến bộ mới trong việc phát triển những sản phẩm tái tổ hợp dựa trên việc kéodài thời gian bán hủy của yếu tố VIII và IX Các thử nghiệm lâm sàng trên ngườilớn và trẻ em đang được tiến hành, do đó trong tương lai, sẽ có nhiều chế phẩm mớiđược đưa vào điều trị ở bệnh nhân hemophilia Thêm vào đó, một bước đột phá lớntrong điều trị hemophilia được báo cáo gần đây, là thành công trong thử nghiệm lâmsàng về liệu pháp gen cho bệnh nhân hemophilia B.39

1.1.1 Dịch tễ học và phân loại

Theo thống kê của Liên đoàn Hemophilia Thế Giới (World Federation ofHemophilia-WFH) tại 115 quốc gia công bố năm 2019, số bệnh nhân hemophilia đãđược chẩn đoán trên thế giới là 195.263 người.40 Tuy nhiên, WFH ước tính số bệnhnhân hemophilia thực tế có thể rơi vào khoảng 1.125.000 người, đại đa số nhữngbệnh nhân này chưa được chẩn đoán.41 Số lượng bệnh nhân hemophilia được chẩnđoán tại Việt Nam theo thống kê của WFH năm 2019 là 3940 người.40 Số lượngbệnh nhân mắc hemophilia A chiếm 80-85% tổng số, nhưng số bệnh nhân mắchemophilia B chỉ chiếm 10-15%.41

Độ nặng của hemophilia được phân loại dựa trên mức nền nồng độ yếu tố VIIIhoặc IX trong máu của bệnh nhân Hemophilia nặng được định nghĩa là nồng độyếu tố đông máu dưới 1 IU/dL (1%) Nồng độ yếu tố đông máu từ 1-5 IU/dL (1-5%) được định nghĩa là hemophilia mức độ trung bình và trên 5 IU/dL (5%) đượcđịnh nghĩa là mức độ nhẹ.42

Hầu hết hemophilia có tính di truyền, tuy nhiên những trường hợp không có tiềncăn gia đình và được cho là do những đột biến mới cũng khá phổ biến Các nghiêncứu cho thấy những trường hợp do nguyên nhân đột biến mới chiếm khoảng 55%các trường hợp mắc hemophilia A nặng và 43% các trường hợp mắc hemophilia Bnặng Đối với các trường hợp mắc hemophilia A và B mức độ trung bình và nhẹ,khoảng 30% trong số đó là do đột biến mới.43

Hemophilia gặp ở tất cả các chủng tộc trên khắp thế giới Một báo cáo từ LiênĐoàn Hemophilia Thế Giới ước tính có khoảng 43% số bệnh nhân hemophilia trênthế giới sống ở Ấn Độ, Bangladesh, Indonesia và Trung Quốc.44

1.1.2 Sinh lý bệnh

Cả yếu tố VIII và IX đều đóng vai trò then chốt trong việc tạo huyết khối Mô tả

kinh điển về quá trình đông máu chỉ ra rằng yếu tố VII cùng với yếu tố mô sẽ trựctiếp kích hoạt yếu tố X, tuy nhiên, những nghiên cứu về sau này lại cho rằng conđường để kích hoạt yếu tố X bằng yếu tố mô và yếu tố VII là thông qua sự kích hoạtyếu tố IX.45,46 Yếu tố IX được kích hoạt sẽ tạo phức hợp cùng với yếu tố VIIIa,canxi và phosphatidylserine để tạo ra yếu tố Xa tham gia vào quá trình hình thànhphức hợp prothrombinase Do đó, về mặt sinh lý học, sự kích hoạt yếu tố X theocon đường yếu tố mô cần cả yếu tố VIII và yếu tố IX để hình thành huyết khối mộtcách bình thường và sự vắng mặt của 2 yếu tố này sẽ làm suy giảm nghiêm trọngkhả năng hình thành huyết khối và fibrin.

Thrombin đóng vai trò cực kỳ quan trọng trong việc kết tập tiểu cầu, quá trìnhhình thành fibrinogen, quá trình co cục máu và sự kích hoạt yếu tố XIII Tuy nhiênở bệnh nhân hemophilia, sự hình thành thrombin bị trì hoãn đáng kể, xuất huyết cóthể xảy ra chỉ sau một chấn thương rất nhỏ hoặc một chấn thương không nhận biếtđược Chảy máu sâu trong cơ và khớp là đặc trưng của hemophilia Tronghemophilia, cục máu đông thường dễ vỡ và việc chảy máu trở lại là một vấn đềthường gặp ở những bệnh nhân không được điều trị đầy đủ Những thuốc nhưaspirin và các loại thuốc kháng viêm non-steroid khác có thể làm thay đổi chức

năng tiểu cầu và xa hơn nữa là làm cản trở quá trình đông cầm máu, do đó nhữngloại thuốc này là chống chỉ định ở những bệnh nhân hemophilia.42

1.1.3 Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và biến chứng của hemophilia1.1.3.1 Triệu chứng lâm sàng

Hemophilia A đặc trưng bằng việc chảy máu tại nhiều cơ quan khác nhau trongcơ thể.

Xuất huyết khớp tái diễn là đặc điểm thường gặp của hemophilia, chiếm khoảng75% các dạng xuất huyết trong thể hemophilia A nặng.47,48 Màng hoạt dịch củakhớp có rất nhiều các mao mạch có thể bị phá hủy bởi các chấn thương cơ học liênquan tới hoạt động thường ngày của các khớp Vị trí khớp xuất huyết thường gặptheo thứ tự: khớp gối, khớp khuỷu, mắt cá, khớp vai, khớp cổ tay và hông Nhữngbệnh nhân hemophilia A nặng sẽ thường xuyên xuất hiện xuất huyết khớp tự nhiên.Bệnh nhân hemophilia thể trung bình thường xuất huyết khớp sau một chấn thương.Bệnh nhân hemophilia thể nhẹ hiếm khi xuất huyết khớp tự nhiên và thường đượcphát hiện sau khi có triệu chứng xuất huyết nhiều sau phẫu thuật, sau chấn thươnghay sau những va chạm mạnh Việc xuất huyết khớp tái diễn sẽ làm phì đại hoạtdịch, viêm và dày màng hoạt dịch, dẫn tới biến dạng khớp do sự teo cơ và co rút mômềm, gây giới hạn vận động khớp.47

U máu mô mềm là một đặc trưng cho hemophilia A Các u máu một khi hìnhthành sẽ ổn định và chậm hấp thu Ở các trường hợp hiếm gặp, những u máu sauphúc mạc xuất phát từ vùng cơ thắt lưng chậu có thể làm chèn ép niệu quản gây suygiảm chức năng thận, hoặc lan xuyên qua cơ hoành vào ngực và thỉnh thoảng có thểlan tới vùng mô mềm quanh cổ gây chèn ép đường thở U máu không được điều trịtriệt để hoặc tái diễn có thể dẫn tới co rút cơ, liệt các dây thần kinh và teo cơ.4

Xuất huyết niêm mạc thường gặp trong hemophilia Chảy máu mũi và ho ra máuthường khởi phát sau chấn thương hoặc phản ứng dị ứng, có thể liên quan tới nhữngsang thương cấu trúc khu trú ở đường hô hấp trên hoặc đường hô hấp dưới Xuấthuyết tiêu hóa có tỉ lệ mới mắc khoảng 1,3% hằng năm và hầu hết liên quan tới tuổigià và các biến chứng của bệnh gan giai đoạn cuối Uống các thuốc kháng viêm để

làm dịu cơn đau vì bệnh khớp do hemophilia là một nguyên nhân thường gặp củaxuất huyết tiêu hóa trên.4

Nhiều bệnh nhân hemophilia thể nặng có thể trải qua một vài đợt tiểu máu tựphát và không kèm các triệu chứng hay than phiền nào khác Màu nước tiểu có thểlà nâu hay đỏ, phụ thuộc vào mức độ tiểu máu.4

Xuất huyết nội sọ là một trong những loại xuất huyết nguy hiểm ở những bệnhnhân hemophilia và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở nhóm đối tượng này.Xuất huyết nội sọ có thể tự phát nhưng thường khởi phát sau chấn thương, đôi khichấn thương rất nhỏ cũng có thể gây xuất huyết.18

1.1.3.2 Biểu hiện cận lâm sàng của hemophilia

Bệnh nhân mắc hemophilia A thể nặng có thời gian đông máu nội sinh (activatedpartial thromboplastin time-aPTT) kéo dài, thời gian đông máu ngoại sinh(prothrombin time-PT) và thời gian thrombin trong giới hạn bình thường Ởhemophilia thể nhẹ, aPTT có thể chỉ kéo dài nhẹ hoặc nằm trong giới hạn bìnhthường trên, đặc biệt nếu nồng độ yếu tố VIII từ 20% trở lên Chẩn đoán xác địnhhemophilia A nên dựa trên định lượng nồng độ yếu tố VIII trong máu.

Tương tự như hemophilia A, bệnh nhân hemophilia B có PT bình thường vàaPTT kéo dài Chẩn đoán xác định hemophilia B dựa vào việc định lượng nồng độyếu tố IX trong máu.4

1.1.3.3 Biến chứng của hemophilia

Xuất hiện chất ức chế là biến chứng trầm trọng nhất trong bệnh hemophilia, tầnsuất mắc phải là 20-30% ở những bệnh nhân hemophilia A thể nặng, 5-10% ởnhững bệnh nhân hemophilia A thể trung bình-nhẹ và 3-5% ở những bệnh nhânhemophilia B Định nghĩa chất ức chế là sự xuất hiện kháng thể IgG trung hoà cácyếu tố đông máu truyền vào, hậu quả là bệnh nhân không còn đáp ứng với điều trịkhiến cho quá trình xuất huyết kéo dài.18 Chất ức chế được xác định bằng phươngpháp Bethesda Một bệnh nhân hemophilia được chẩn đoán là có chất ức chế khihiệu giá kháng thể đo bằng phương pháp Bethesda là lớn hơn 0,6 đơn vị Bethesdađối với yếu tố VIII và từ 0,3 trở lên đối với yếu tố IX Các biện pháp điều trị trong

trường hợp chất ức chế bao gồm: tăng liều điều trị các yếu tố thiếu hụt trong trườnghợp chất ức chế nồng độ thấp (< 5 đơn vị Bethesda), chất ức chế nồng độ cao cầndùng chất bắc cầu như yếu tố VIIa, phức hợp prothrombin, hoặc dùng biện phápdung nạp miễn dịch.41

Một biến chứng khác của hemophilia là giả u (những nang máu trong mô mềmhoặc xương), khá hiếm gặp tuy nhiên lại là biến chứng nguy hiểm Hầu hết giả ukhông đau trừ khi tiến triển nhanh hay có chèn ép thần kinh xảy ra cùng lúc Khi thểtích của khối giả u tăng lên, nang giả u sẽ chèn ép và phá hủy cơ, xương, thần kinhhoặc lan rộng xung quanh các cấu trúc như niệu quản gây suy thận CT scan hoặcMRI có ích trong việc chẩn đoán Điều trị khối giả u là phẫu thuật lấy toàn bộ khốigiả u vì chúng có khả năng hình thành lại nếu không được loại bỏ hoàn toàn.4

 Người bệnh thường là nam giới.

 Chảy máu khớp, cơ, dưới da, niêm mạc lâu cầm, xu hướng tự nhiên, từ nhỏ. Chảy máu kéo dài bất thường sau chấn thương hoặc phẫu thuật.

 Biến dạng khớp, teo cơ do chảy máu nhiều lần ở khớp, cơ.

 Tiền sử gia đình: có người nam giới (thuộc họ mẹ) bị chảy máu lâu cầm.

Xét nghiệm:

 aPTT kéo dài > 10 giây so với chứng.

 Định lượng yếu tố VIII: giảm dưới 40% (hemophilia A). Định lượng yếu tố IX: giảm dưới 40% (hemophilia B).

 Các xét nghiệm: số lượng tiểu cầu, PT, thời gian máu chảy, fibrinogen, địnhlượng yếu tố von Willebrand bình thường.

1.1.5 Điều trị hemophilia1.1.5.1 Nguyên tắc điều trị

Trong điều trị cơn xuất huyết cấp, ngay khi nghi ngờ có chảy máu cần áp dụngRICE để hỗ trợ cầm máu (RICE là chữ viết tắt của các từ tiếng Anh, Rest = nghỉngơi, Ice = chườm đá, Compression = băng ép, Elevation = nâng cao chỗ tổnthương)49 và cần bù yếu tố thiếu hụt càng sớm càng tốt dù chưa xác định chẩn đoánđầy đủ Trong khi bù yếu tố đông máu, cần điều trị cầm máu tại chỗ Tránh dùngcác thuốc ảnh hưởng chức năng tiểu cầu như aspirin hay các thuốc kháng viêm non-steroid.

Để phòng ngừa xuất huyết, nên hội chẩn chuyên khoa huyết học trước khi canthiệp phẫu thuật, cắt bao quy đầu, nhổ răng Việc chủng ngừa ở trẻ mắc hemophiliavẫn nên theo lịch tiêm chủng Để hạn chế xuất huyết trong cơ khi tiêm ngừa thì nênchuyển các vắc xin dạng tiêm bắp sang tiêm sâu dưới da, dùng kim tiêm số nhỏnhất, đè chặt hoặc chườm đá lên chỗ tiêm 5 phút trước và sau tiêm Khi nhổ rănggia đình cần báo nha sĩ và xin ý kiến chuyên gia huyết học.

Các bệnh nhân hemophilia cần được theo dõi định kỳ mỗi 12 tháng để đánh giátoàn diện về cơ, khớp, thông số về đông cầm máu, kiểm tra nhiễm trùng do truyềnmáu (HIV, HCV, HBV), chất ức chế, kiểm tra răng miệng và trạng thái tâm lý xãhội.

Gia đình bệnh nhân hemophilia cần được hướng dẫn cách chăm sóc trẻ tại nhànhằm hạn chế các yếu tố nguy cơ và phát hiện sớm các biểu hiện xuất huyết Nênkhuyến kích trẻ có các sinh hoạt giải trí nhẹ, ngoài trời (đi bộ, đạp xe, bơi lội), tránhcác trò chơi thể thao có hình thức tranh giành, đối địch Tránh va chạm gây tổnthương nhưng cũng không được để bệnh nhân bất động tại chỗ vì sẽ gây dư cân, béophì.18

1.1.5.2 Điều trị hỗ trợ

DDAVP (Deamino D-arginine vasopressin-Desmopressin) là một vasopressin,hormon kháng lợi niệu, có tác dụng làm tăng phóng thích yếu tố VIII từ nội mô gấp2 đến 4 lần Desmopressin được chỉ định dùng trong trường hợp xuất huyết

nhẹ/trung bình ở bệnh nhân hemophilia A thể nhẹ và được sử dụng ở dạng tiêm tĩnhmạch, tiêm dưới da, xịt mũi.

Thuốc chống tiêu sợi huyết gồm các thuốc như EACA và tranexamic acid.Thuốc tiêu sợi huyết được sử dụng trong xuất huyết niêm mạc miệng, mũi hay rongkinh khó cầm và chống chỉ định dùng khi bệnh nhân hemophilia có tiểu máu vì cóthể gây biến chứng huyết khối làm tắc nghẽn niệu quản.

Các gel được tẩm nhuận thrombin có tác dụng cầm máu khu trú được sử dụngtrong xuất huyết mũi, miệng, niêm mạc nông, phẫu thuật nông Nên dùng chế phẩmthrombin có nguồn gốc từ người và tránh thrombin từ động vật vì có thể gây biếnchứng tạo kháng thể chống lại yếu tố V.

Corticoid chỉ định sử dụng trong viêm khớp sau khi đã ngừng chảy máu, liềulượng sử dụng là 1-2 mg/kg cân nặng trong thời gian < 2 tuần.49

Các biện pháp giảm đau bao gồm giảm đau tại chỗ và sử dụng thuốc Giảm đautại chỗ bao gồm phun thuốc hay thoa kem gây tê tại chỗ kết hợp chườm lạnh vàbăng ép khi sưng khớp cấp tính song song với truyền yếu tố.18

Không dùng thuốc ảnh hưởng đến chức năng tiểu cầu, hạn chế tiêm bắp tối đa.

1.1.5.3 Điều trị đặc hiệu

Bổ sung yếu tố VIII/IX đủ để cầm máu cho người bệnh càng sớm càng tốt khi cóchảy máu Nếu nghi ngờ chảy máu cần điều trị ngay.

Yếu tố VIII/IX là chế phẩm sinh học có từ các nguồn sau:

+ Nguồn yếu tố VIII: huyết tương tươi, huyết tương tươi đông lạnh, kết tủa lạnh,

yếu tố VIII cô đặc nguồn gốc huyết tương người, yếu tố VIII cô đặc tái tổ hợp,yếu tố VIII có nguồn gốc từ lợn, yếu tố VIII tác dụng kéo dài.

+ Nguồn yếu tố IX: huyết tương tươi, huyết tương tươi đông lạnh, huyết tương đã

tách tủa, yếu tố IX cô đặc nguồn gốc huyết tương người, yếu tố IX cô đặc tái tổ hợp,yếu tố IX tác dụng kéo dài.

Nồng độ yếu tố VIII/IX cần đạt phụ thuộc vào vị trí chảy máu, mức độ chảy máuvà mục đích điều trị.49

Căn cứ vào vị trí, mức độ chảy máu và mục đích điều trị mà tính liều yếu tốVIII/IX cần bổ sung theo hướng dẫn ở bảng dưới.41

Bảng 1.1 Nồng độ yếu tố đông máu mục tiêu và thời gian điều trị

Hemophilia A Hemophilia BNồng độ

cần đạt(%)

Thời gianduy trì

Nồng độcần đạt

Thời gianduy trì

(ngày)Khớp, chảy máu răng miệng 40-60 1-2a 40-60 1-2a

Cơ (không có tổn thươngthần kinh đi kèm, trừ cơ đáy

Cơ đáy chậuhoặc cơ ở sâucó tổn thươngthần kinh đi

Duy trì 30-60 3-5b 30-60 3-5b

Đầu, thầnkinh trung

Xuất huyếttiêu hóa

Phẫu thuậtlớn

Tại Bệnh viện Nhi Đồng 1, kết tủa lạnh được sử dụng trong trường hợphemophilia thể nhẹ trung bình kèm xuất huyết mức độ nhẹ-trung bình không có chất

ức chế (xuất huyết khớp cổ tay, khuỷu tay, cổ chân, khớp gối, xuất huyết cơ nông,chảy máu mũi, môi, nướu, vết thương nông hay tiểu phẫu) Những trường hợphemophilia A mức độ nặng hoặc có chất ức chế hoặc có triệu chứng xuất huyếtnặng như xuất huyết nội sọ, xuất huyết sau phúc mạc, xuất huyết tiêu hóa, xuấthuyết vùng hầu họng, cơ thắt lưng chậu, khớp háng, hay những bệnh nhân đã đượcđiều trị kết tủa lạnh sau 24 giờ mà vẫn chưa có kiểm soát tình trạng xuất huyết,bệnh nhân sẽ được sử dụng các yếu tố đậm đặc Liều lượng thay đổi tùy theo mụcđích điều trị.50

1.2 Tiểu máu ở bệnh nhân hemophilia

Tiểu máu là một triệu chứng không hiếm gặp ở những bệnh nhân mắchemophilia Là triệu chứng xuất huyết thường gặp thứ hai sau xuất huyết khớp ởbệnh nhân hemophilia.6 Tiểu máu có thể khởi phát sau một chấn thương hoặc xảy ramột cách tự phát mà không đi kèm bất cứ bệnh lý nào liên quan đến đường tiết niệu.51

Nguyên nhân của tiểu máu rất đa dạng, từ các nguyên nhân lành tính tới nhữngnguyên nhân ác tính gây nguy hiểm tới tính mạng, bao gồm ung thư bàng quang,ung thư tế bào thận và ung thư tuyến tiền liệt.52

Tuy nhiên, nguyên nhân tiểu máu ởbệnh nhân hemophilia thường không rõ ràng và có thể được quy cho vấn đề rối loạnđông máu sẵn có của bệnh nhân.5 Vấn đề chảy máu ở đường tiểu có thể là dấu hiệuđầu tiên của một bệnh lý ác tính ở bàng quang, đặc biệt là ở những bệnh nhân lớntuổi.41 Khoảng 66 đến 90% số bệnh nhân hemophilia sẽ trải qua ít nhất một đợt tiểumáu trong đời Đa số những đợt tiểu máu là tự phát và là tiểu máu đơn độc, khôngđi kèm các triệu chứng khác như đau bụng, sốt, tiểu gắt buốt.3

Các số liệu từ cáctrung tâm nhi khoa từ các quốc gia cho thấy tỉ lệ tiểu máu ở trẻ có thể từ 28% tới45% và đa phần các trường hợp tiểu máu ở trẻ em là tiểu máu vi thể.10,16,17 Nướctiểu ở những bệnh nhân hemophilia tiểu máu có thể là nâu hoặc đỏ, tùy thuộc vàomức độ chảy máu Nguồn gốc chảy máu có thể là từ bàng quang hoặc vùng bể thận,thường là từ bể thận của một bên, nhưng cũng có thể xuất phát từ cả hai bên thận.4,53Tiểu máu đã từng được cho là một triệu chứng lành tính và không có ảnh hưởnglâu dài tới chức năng thận ở bệnh nhân hemophilia.54 Tuy nhiên, những nghiên cứu

về sau cho thấy, tiểu máu không hẳn là một triệu chứng hoàn toàn “vô hại” ở bệnhnhân hemophilia Năm 1977, Forbes và Prentice7 đã chỉ ra rằng có sự khác biệtđáng kể trong chức năng thận dựa trên các xét nghiệm hình ảnh học và sinh hóa ởnhững bệnh nhân hemophilia có tiểu máu khi so sánh với dân số chung Các bấtthường có liên quan tới tiểu máu tái diễn Các đặc điểm bất thường về hình ảnh họccũng được mô tả ở 36% trong tổng số 28 bệnh nhân hemophilia theo nghiên cứucủa Dholakia cùng Howarth8 và những đặc điểm này thường gặp hơn ở những bệnhnhân tiểu máu nặng trên lâm sàng Bên cạnh đó, Gomperts và các cộng sự55 cũng đãmô tả một trường hợp một cậu bé 15 tuổi mắc hemophilia thể trung bình có triệuchứng tiểu máu kéo dài bắt đầu từ lúc 5 tuổi, tiến triển tới tiểu protein vào năm 13tuổi và sau đó phải chạy thận nhân tạo và tiến hành ghép thận sau đó Đến năm2003, Kulkarni9 và các cộng sự đã công bố một nghiên cứu lấy dữ liệu hồi cứu từ3422 người đàn ông mắc hemophilia ở Mỹ trong 5 năm từ 1993-1998 đã cho thấy tỉlệ mắc các bệnh thận mạn hoặc cấp ở bệnh nhân hemophilia là 2,9%, đồng thờinghiên cứu cũng cho thấy tiểu máu có mối liên quan mạnh mẽ với bệnh thận mạn.Thêm vào đó, nghiên cứu của Soucie56

trong 3 năm bao gồm 2950 bệnh nhân cũngchỉ ra bệnh nhân hemophilia có nguy cơ tử vong vì bệnh thận cao gấp 50 lần so vớidân số chung Trong một nghiên cứu tại Ai Cập công bố năm 2017 của Ahmed vàcác cộng sự, 10 40 bệnh nhi hemophilia được thực hiện đo chức năng thận bằng22mTc-DTPA, kết quả nghiên cứu cho thấy mối liên quan giữa tiểu máu và sự suygiảm độ lọc cầu thận khi đo bằng 22mTc-DTPA.

Mối liên quan giữa tiểu máu và tăng huyết áp ở bệnh nhân hemophilia hiện cònnhiều bàn cãi Năm 2016, hai nghiên cứu được thực hiện bởi Holme cùng các cộngsự và Sun cùng các cộng sự cho thấy không có mối liên quan giữa tiểu máu và tănghuyết áp ở những bệnh nhân hemophilia.57,58 Nghiên cứu ở trẻ em mắc hemophiliacũng cho thấy không có mối tương quan giữa tiểu máu và tăng huyết áp.16 Tuynhiên, nghiên cứu của Kulkarni cùng các cộng sự năm 2003 đã chỉ ra rằng tiểu máuở những bệnh nhân hemophilia có mối liên hệ với tăng huyết áp.9

Bên cạnh đó, năm2020, Qvigstad cùng các cộng sự đã công bố một nghiên cứu chỉ ra rằng tiểu máu

đại thể là một yếu tố nguy cơ của tăng huyết áp ở những bệnh nhân hemophilia“già” có tiền căn gia đình mắc tăng huyết áp.11

Hình 1.1 Hình dạng hồng cầu bất thường khi soi cặn lắng nước tiểu(Nguồn: Hans Kohler, 1991)59

Các cơ chế được đề xuất để giải thích cho việc gây suy giảm chức năng thận dotiểu máu đại thể bao gồm: độc tính của hemoglobin, heme và ion sắt giải phóng từtế bào hồng cầu gây ra các stress oxy hóa Bên cạnh việc gây độc tế bào, heme có

thể thúc đẩy quá trình gây tổn thương thận bằng việc gây viêm và xơ hóa Nhiều đợttiểu máu đại thể liên quan tới việc làm giảm chức năng thận và tiến triển của bệnhthận mạn Việc điều trị dự phòng cho bệnh nhân hemophilia sẽ làm giảm các đợttiểu máu đại thể.60

Theo khuyến cáo của WFH, tất cả những bệnh nhân tiểu máu cần được xử tríngay lập tức Đối với những bệnh nhân hemophilia có chảy máu từ đường niệu, vịtrí chảy máu nên được xác định và bắt đầu truyền các yếu tố đông máu ngay cho tớikhi bệnh nhân hết tiểu máu Những bệnh nhân này cũng nên được truyền dịch đầyđủ (3 L/m2 diện tích bề mặt cơ thể) và nghỉ ngơi tuyệt đối tại giường cho tới khingưng tiểu máu Đối với những bệnh nhân tiểu máu đi kèm với đau hoặc tiểu máuđại thể kéo dài, việc tầm soát cục máu đông và tắc nghẽn hệ niệu là rất quan trọng.Sử dụng các thuốc tiêu sợi huyết nói chung, hay tranexamic acid nói riêng, là chốngchỉ định trong điều trị tiểu máu ở những bệnh nhân hemophilia vì chúng ngăn cảnsự hủy cục máu đông trong niệu quản, dẫn tới những tắc nghẽn đường tiết niệunghiêm trọng và có khả năng làm mất chức năng thận vĩnh viễn.41 Đối với nhữngbệnh nhân tiểu máu tương đối nhẹ và không đi kèm các triệu chứng khác, bệnh nhâncó thể được điều trị chỉ với việc cung cấp đủ dịch và nghỉ ngơi tuyệt đối tại giườngtrong 48 giờ mà không cần điều trị đặc hiệu.41,51 Giá trị của nghỉ ngơi tuyệt đối tạigiường chưa được chứng minh rõ ràng trong các thử nghiệm lâm sàng và nhữngbệnh nhân chỉ tiểu máu đơn độc mà không kèm các triệu chứng khác có vẻ như khótuân theo khuyến cáo này.5 Bệnh nhân hemophilia tiểu máu cần được truyền yếu tốđông máu thay thế để nâng nồng độ yếu tố VIII tối thiểu 50% và yếu tố IX tối thiểu40%.41 Điều trị với corticosteroid có thể mang lại hiệu quả ở những bệnh nhânhemophilia tiểu máu.42

1.3 Tóm lược các nghiên cứu liên quan tới tiểu máu ở bệnh nhân hemophilia1.3.1 Trên thế giới

Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu ở nhiều nước khác nhau về vấn đề tiểu máuở bệnh nhân hemophilia nói chung và trẻ em mắc hemophilia nói riêng Sau đây làtóm lược một vài nghiên cứu quan trọng.

Năm 1972, P Beck và K.T Evans1 đã thực hiện nghiên cứu trên 26 bệnh nhânnam mắc hemophilia trong độ tuổi từ 17 đến 82 (bao gồm 22 bệnh nhân hemophiliaA và 4 bệnh nhân hemophilia B) Các bệnh nhân được thực hiện tổng phân tíchnước tiểu, cấy nước tiểu, chụp cản quang hệ niệu cũng như xét nghiệm các chỉ sốsinh hóa Kết quả ghi nhận có chỉ có 4/26 bệnh nhân có sự hiện diện của hồng cầutrong nước tiểu, nhưng có tới 15/26 bệnh nhân ghi nhận bất thường khi tiến hànhchụp hình hệ niệu có cản quang (trong đó có 7 bệnh nhân phát hiện thấy bệnh tắcnghẽn đường niệu, 4 bệnh nhân có tình trạng bắt thuốc ngoài đài thận, 1 bệnh nhâncó sỏi thận, 1 bệnh nhân có viêm đài bể thận và 2 bệnh nhân có hematoma trongthận).

Năm 1979, A.M Dholakia và F.H Howarth8

tiến hành thực hiện các phương tiệnchẩn đoán hình ảnh (bao gồm chụp X quang bụng thẳng, IVU và CT scan) trên 28bệnh nhân được chẩn đoán hemophilia B và có ít nhất một đợt tiểu máu Kết quảcho thấy 10 bệnh nhân (36%) có bất thường ở hệ thận-niệu ghi nhận trên IVU, trongđó có 6 bệnh nhân giãn bể thận, 1 bệnh nhân có một bên thận không còn chức năng,2 bệnh nhân ghi nhận huyết khối ở vùng đài bể thận, 2 bệnh nhân có hệ thống ốnggóp nhỏ Những bất thường này đa phần xảy ra ở những bệnh nhân tiểu máu nặngtrên lâm sàng.

Nghiên cứu tiếp theo được công bố vào năm 1982 được thực hiện bởi Small vàcác cộng sự, 57 bệnh nhân hemophilia được thực hiện các xét nghiệm chẩn đoánhình ảnh và sinh hóa để đánh giá chức năng thận, trong đó 27/57 bệnh nhân đã đượcđánh giá chức năng thận trước đó vào năm 1969 Mặc dù 1/3 số bệnh nhân ghi nhậnbất thường trên xét nghiệm hình ảnh học thận, chỉ có 2 bất thường tồn tại từ năm1969 và được quy cho việc chảy máu ở thận Nghiên cứu kết luận tiểu máu khôngliên quan tới sự mất dần chức năng thận và tiểu máu ở những bệnh nhân hemophiliacó thể là lành tính 6

Năm 2003, Kulkarni cùng các cộng sự đã công bố một nghiên cứu với mục đíchkiểm tra các yếu tố liên quan tới bệnh thận mạn và tổn thương thận cấp ở nhữngbệnh nhân hemophilia, sử dụng dữ liệu hồi cứu từ 3422 bệnh nhân nam mắc

hemophilia sống ở 6 bang của Mỹ từ năm 1993 tới 1998 Các trường hợp bệnh thậnđược xác định từ 2075 bệnh nhân hemophilia nhập viện trong khoảng thời gian 6năm, có 60 trường hợp (2,9%) được chẩn đoán mắc tổn thương thận cấp (29/60)hoặc bệnh thận mạn (31/60) Kết quả cho thấy những đợt tiểu máu cần phải nhậpviện có liên quan mạnh mẽ với bệnh thận mạn trong nghiên cứu này, đồng thời kếtquả nghiên cứu cũng cho thấy có mối liên quan giữa tiểu máu và tăng huyết áp trênnhóm dân số nghiên cứu, tỉ lệ tăng huyết áp trên những bệnh nhân hemophilia nhậpviện vì tiểu máu là 10,1% và tỉ lệ tăng huyết áp trên những bệnh nhân hemophilianhập viện vì những nguyên nhân khác là 4,5%.9

Một nghiên cứu được thực hiện ở Slovenia bởi M Benedik-Dolnicar và M.Benedik được công bố vào năm 2007 đánh giá ảnh hưởng của tiểu máu trên chứcnăng thận và tiểu protein ở những bệnh nhân hemophilia Dữ liệu được thu thập từtháng 1 năm 1993 tới tháng 12 năm 2004, trong tổng số 182 bệnh nhân hemophilia(165 hemophilia A và 17 hemophilia B) trong độ tuổi từ 2 đến 57, tiểu máu xảy ra ởtổng cộng 32 bệnh nhân, trong đó có 29 bệnh nhân tham gia nghiên cứu Kết quảnghiên cứu ghi nhận có 3 bệnh nhân giảm độ thanh lọc creatinin, trong đó 1 bệnhnhân mắc bệnh thận đái tháo đường, 1 bệnh nhân mắc loạn dưỡng cơ Duchenne vàmột bệnh nhân không rõ nguyên nhân, có thể là vì chỉ số khối cơ thể cao Tiểuprotein ở mức tối thiểu được phát hiện ở 2 bệnh nhân, nhưng không có bệnh nhânnào có tiểu máu liên quan tới tiểu protein Nghiên cứu đưa ra kết luận tự bản thântiểu máu không là nguyên nhân đưa đến bệnh thận.61

Đến năm 2016, Sun cùng các cộng sự đã thực hiện nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu ở2 trung tâm với mục đích đánh giá tỉ lệ tiểu máu của bệnh nhân hemophilia cũngnhư mối liên quan giữa hemophilia, tăng huyết áp và chức năng thận Có 135 bệnhnhân nam (người lớn) tham gia vào nghiên cứu và những bệnh nhân này được theodõi 2 trung tâm là British Columbia và Trung tâm Điều trị hemophilia tại Đại họcCalifornia San Diego Kết quả cho thấy tỉ lệ tăng huyết áp là 44%, trong số đó có31% được kiểm soát huyết áp tốt Tỉ lệ tiểu máu là 34%, nhưng rối loạn chức năng

thận rất hiếm Nghiên cứu đã đưa ra kết luận, tiểu máu không liên quan tới tănghuyết áp, suy giảm chức năng thận cũng như độ nặng của hemophilia.57

Cũng trong năm 2016, Holme cùng các cộng sự đã công bố một nghiên cứu cắtngang thực hiện ở 16 trung tâm tại châu Âu nhằm mục đích đánh giá tần suất vàmối liên quan giữa tăng huyết áp, tiểu máu và chức năng thận ở bệnh nhânhemophilia Nghiên cứu bao gồm 532 bệnh nhân (467 hemophilia A và 65hemophilia B) trên 40 tuổi Kết quả của nghiên cứu cho thấy có 313 (59%) bệnhnhân hemophilia thể nặng, tỉ lệ tăng huyết áp là 45% (239 bệnh nhân) Trong cácphân tích đa biến, tuổi và chỉ số khối cơ thể liên quan có ý nghĩa thống kê và độclập với tăng huyết áp (OR = 18,1, p < 0,001 ở bệnh nhân lớn tuổi và OR = 25,1, p <0,001 ở những bệnh nhân BMI > 30 kg/m2) Độ lọc cầu thận ước đoán (eGFR) < 70mL/phút (OR = 2,7, p = 0,047) có liên quan có ý nghĩa thống kê với tăng huyết áp,nhưng eGFR trung bình ở những bệnh nhân hemophilia thể nặng cao hơnhemophilia thể nhẹ có ý nghĩa thống kê Kể cả độ nặng của hemophilia cũng nhưtiền căn tiểu máu đều không có liên quan tới tăng huyết áp trong các phân tích đơnbiến cũng như đa biến Nghiên cứu kết luận rằng rối loạn chức năng thận có liênquan tới tăng huyết áp, nhưng tỉ lệ rối loạn chức năng thận không liên quan tới tiểumáu.58

Năm 2017, nghiên cứu của Ahmed Alsaeed Hamed cùng cộng sự nhằm mục đíchđánh giá các bất thường về chức năng và cấu trúc thận trong một nhóm trẻ em AiCập mắc hemophilia A thể trung bình, nặng sử dụng xạ hình 99mTc-DTPA và 99mTc-DMSA Các dữ liệu về bệnh sử, xét nghiệm sinh hóa và xạ hình được thực hiện ở40 trẻ nam (16 trẻ mắc hemophilia nặng và 24 trẻ mắc hemophilia trung bình) thamgia vào nghiên cứu Kết quả cho thấy nồng độ creatinin và BUN máu bình thường ởtất cả các bệnh nhân và độ thanh thải creatinin hiệu chỉnh chỉ giảm ở 2 bệnh nhân.Tuy nhiên kết quả xạ hình DTPA cho thấy có 19 bệnh nhân (47,5%) giảm độ lọccầu thận, 14 bệnh nhân (35%) có bệnh lý tắc nghẽn đường niệu, 15 bệnh nhân(37,5%) có bệnh thận tắc nghẽn, trong khi chỉ có 11 bệnh nhân (27,5%) có kết quảxạ hình DTPA hoàn toàn bình thường Kết quả xạ hình DMSA ghi nhận một bệnh

nhân có phì đại một bên thận Tỉ lệ tiểu máu vi thể và tiểu protein trong nghiên cứulần lượt là 35% và 72,5%, không có bệnh nhân nào xuất hiện tiểu protein ngưỡngthận hư Thông qua nghiên cứu, các tác giả nhận thấy có sự liên quan giữa tiểu máuvà tăng huyết áp với giảm độ lọc cầu thận.10

Đến năm 2019, một nghiên cứu hồi cứu được thực hiện ở những trẻ em mắchemophilia do Kyle A Davis cùng các cộng sự thực hiện tại Ohio, Mỹ nhằm cungcấp những dữ liệu về tỉ lệ tiểu máu ở trẻ em mắc hemophilia và những yếu tố liênquan tới tiểu máu Có 93 trẻ (67 hemophilia A, 26 hemophilia B) từ 2 tuổi trở lênđược đưa vào nghiên cứu, kết quả cho thấy có 42 trẻ tiểu máu (45%) và trong sốnày có 76% được phát hiện thông qua xét nghiệm nước tiểu tầm soát, 52% có tiểumáu tái diễn Tuổi càng lớn và hemophilia A là những yếu tố liên quan tới tăng khảnăng tiểu máu ở trẻ mắc hemophilia.16

Năm 2020, Gurlek Gokcebay đã công bố nghiên cứu nhằm xác định tỉ lệ cũngnhư các yếu tố nguy cơ liên quan tới tiểu máu ở trẻ mắc hemophilia tại Thổ Nhĩ Kỳ.Kết quả cho thấy có 12 trẻ trong tổng số 42 trẻ tham gia nghiên cứu (38 hemophiliaA, 3 hemophilia B) có tiểu máu (28%), đa phần tiểu máu được phát hiện thông quaxét nghiệm nước tiểu tầm soát Trong số những bệnh nhân hemophilia tiểu máu, có1 trường hợp do nhiễm trùng tiểu, 2 trường hợp tiểu máu tái diễn và 1 trường hợpđược chẩn đoán hội chứng Nutcracker Các xét nghiệm chức năng thận và siêu âmhệ niệu đều bình thường ở các bệnh nhân còn lại Tuổi hay độ nặng hemophilia đềukhông liên quan tới tiểu máu.17

Cũng trong năm 2020, một nghiên cứu cắt ngang đa trung tâm trên người lớnmắc hemophilia được thực hiện bởi Qvigstad và cộng sự nhằm xác định liệu tiểumáu đại thể có liên quan tới tăng huyết áp ở những bệnh nhân hemophilia haykhông Nghiên cứu gồm 532 bệnh nhân hemophilia từ 40 tuổi trở lên từ 16 trungtâm ở 13 quốc gia châu Âu và Israel, trong đó có 117 bệnh nhân tăng huyết áp và cótiền căn gia đình mắc tăng huyết áp, 75 bệnh nhân tăng huyết áp nhưng không cótiền căn gia đình mắc tăng huyết áp, 290 bệnh nhân không tăng huyết áp và 50 bệnhnhân không có dữ liệu về huyết áp Kết quả phân tích cho thấy tiểu máu đại thể có

liên quan tới “tăng huyết áp kèm tiền căn gia đình mắc tăng huyết áp”, cả khi phântích đơn biến (OR = 1,84, p = 0,01) lẫn phân tích đa biến (OR = 1,80, p = 0,04).Tiểu máu đại thể không liên quan tới “tăng huyết áp không kèm tiền căn gia đìnhmắc tăng huyết áp” Hơn thế nữa, trong một phân tích hồi quy đa biến cho thấy tỉ sốchênh của “tăng huyết áp kèm tiền căn gia đình mắc tăng huyết áp” tăng với sốlượng các đợt tiểu máu đại thể Nghiên cứu đưa ra kết luận rằng mối liên hệ giữatiểu máu đại thể và tăng huyết áp là có ý nghĩa thống kê đối với những bệnh nhânhemophilia có tiền căn gia đình mắc tăng huyết áp.11

1.3.2 Tại Việt Nam

Hiện tại chúng tôi chưa tìm thấy các nghiên cứu tại Việt Nam về triệu chứng tiểumáu ở bệnh hemophilia Các số liệu về tiểu máu ở những bệnh nhân hemophiliađược báo cáo lẻ tẻ trong các nghiên cứu mô tả đặc điểm của bệnh Nhìn chung, cácsố liệu hiện nay tại Việt Nam còn tương đối hạn chế về số lượng cũng như chấtlượng.

Nghiên cứu của tác giả Trần Diệp Tuấn về lâm sàng bệnh hemophilia tại khoahuyết học bệnh viện Nhi Đồng 1 năm 1992, tỉ lệ tiểu máu được báo cáo là 5,7%.62

Tỉ lệ tiểu máu ở bệnh nhân hemophilia được báo cáo trong nghiên cứu năm 1993của tác giả Trần Văn Bình về tình hình bệnh hemophilia tại thành phố Hồ Chí Minhlà 9,52%.63

Năm 1996, tác giả Phan Kim Phụng với nghiên cứu “Định lượng yếu tố VIII yếutố IX trên máy ST4 trong chẩn đoán hemophilia tại Trung Tâm Truyền Máu HuyếtHọc Thành Phố Hồ Chí Minh” đã báo cáo tỉ lệ tiểu máu là 3,1%.64

Trong nghiên cứu thực hiện năm 2005 của Trần Thị Thúy Minh về đặc điểmbệnh hemophilia ở trẻ em điều trị tại Bệnh Viện Nhi Đồng 1 từ tháng 1 năm 2004đến tháng 12 năm 2004, tỉ lệ tiểu máu trong nghiên cứu chỉ chiếm 1,28% (1 bệnhnhân trong tổng số 78), thấp hơn nhiều so với những báo cáo trước đó.65

Năm 2011, trong nghiên cứu của tác giả Ngô Thị Hồng Đào về “Khảo sát khángđông lưu hành trên bệnh nhân hemophilia tại bệnh viện Nhi Đồng 1”, tổng cộng có147 bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu, trong đó có 4 bệnh nhân (đều là

hemophilia A) ghi nhận triệu chứng tiểu máu, bao gồm 3 bệnh nhân tiểu máu khôngcó kháng đông lưu hành và 1 bệnh nhân tiểu máu có kháng đông lưu hành Nghiêncứu của tác giả cũng cho thấy, chảy máu răng và tiểu máu là hai vị trí duy nhất xuấthuyết đối với những trường hợp có kháng đông lưu hành.66

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Thiết kế nghiên cứu

Cắt ngang mô tả.

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

 Thời gian: từ ngày 01/01/2022 đến ngày 31/07/2023.

 Địa điểm: Khoa Sốt xuất huyết-Huyết học Bệnh viện Nhi Đồng 1.

2.3 Đối tượng nghiên cứu2.3.1 Dân số mục tiêu

Bệnh nhân hemophilia nhập viện điều trị tại khoa Sốt xuất huyết-Huyết học,Bệnh viện Nhi Đồng 1.

2.3.2 Dân số chọn mẫu

Bệnh nhân hemophilia nhập viện và được thực hiện xét nghiệm tổng phân tíchnước tiểu 10 thông số tại Khoa Sốt xuất huyết-Huyết học, Bệnh viện Nhi Đồng 1 từngày 01/01/2022 đến ngày 31/07/2023.

2.3.3 Tiêu chuẩn chọn mẫu

 Bệnh nhân được chẩn đoán xác định hemophilia53:

 Hemophilia A: nồng độ yếu tố VIII dưới 40% mức bình thường (dưới 0,4IU/mL).

 Hemophilia B: nồng độ yếu tố IX dưới 40% mức bình thường (dưới 0,4IU/mL).

 Bệnh nhân được thực hiện xét nghiệm tổng phân tích nước tiểu 10 thông sốtrong thời gian điều trị tại bệnh viện.

 Cha/Mẹ hoặc người chăm sóc đồng ý cho bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu.

2.3.4 Tiêu chuẩn loại trừ

 Bệnh nhân không được thực hiện xét nghiệm tổng phân tích nước tiểu 10 thôngsố.

 Bệnh nhân hemophilia mắc phải: giảm yếu tố VIII hoặc IX, kèm sự xuất hiệncủa chất ức chế và bệnh cảnh lâm sàng phù hợp (chảy máu ở những bệnh nhân

không có tiền căn xuất huyết trước đây, hoặc aPTT kéo dài mới khởi phát khôngkèm chảy máu).67

 Bệnh nhân hoặc người giám hộ không đồng ý tham gia vào nghiên cứu.

 ɛ là sai số biên của ước lượng Chọn sai số ɛ = 0,05.Như vậy, cỡ mẫu N = 87 trường hợp.

 Đối với mục tiêu 3, lấy trọn tất cả những đợt nhập viện có biểu hiện tiểu máu đạithể trong thời gian nghiên cứu.

2.5 Biến số nghiên cứu2.5.1 Liệt kê các biến số

Bảng 2.1.Liệt kê các biến số nghiên cứu

Định tính,thứ hạng

1 Nhẹ: > 5 - < 40%2 Trung bình: 1-5%3 Nặng: < 1%

n (%)

Tình trạng dinhdưỡng

Định tính,danh định

1 Suy dinh dưỡng2 Bình thường3 Thừa cân/Béo phì

Định tính,danh định

1 Xuất huyết khớp2 Xuất huyết cơ3 Xuất huyết da, niêm4 Xuất huyết tiêu hoá5 Xuất huyết nội sọ6 Xuất huyết khác

Định tính,

Nguyên nhân tiểumáu

Định tính,danh định

3 Không tiểu máu

Trung vị (25th-75th)

Thời gian từ lúc đƣợcchẩn đoán

hemophilia tới lầnchẩn đoán tiểu máuđầu tiên trong thờigian nghiên cứu

3 Trung bình4 Nặng

Cấy nước tiểu Định tính Dương tính/Âm tính n (%)

Bất thường hệ tiết niệu trên hìnhảnh học

thận-Định tính,danh định

Kể tên các bất thườngtrên siêu âm ổ bụng/CT scan bụng có cảnquang/MRI bụng cóchất tương phản

n (%)

nhị giá Giảm/Không giảm n (%)

nhị giá Giảm/Không giảm n (%)

Trung vị (25th-75th)

Antistreptolysin O(ASO)

1 Ngưỡng thận hư2 Dưới ngưỡng thậnhư

n (%)

Microalbumin niệu Định tính,nhị giá

1 ACR > 30 mg/g

2 ACR < 30 mg/g n (%)

Tỉ lệ hồng cầu biếndạng

Định tính,nhị giá

1 Tỉ lệ hồng cầu biến

2 Tỉ lệ hồng cầu biếndạng ≥ 30%

Hình dạng hồng cầuniệu

Định tính,danh định

Kể tên các loại hồngcầu biến dạng khi soicặn lắng

n (%)

ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ TIỂU MÁU

Số ngày nằm viện Định lƣợng Ngày Trung bình ± ĐLCTrung vị (25th-75th)

Thời gian từ lúc bắtđầu sử dụng dịchtruyền tới lúc hết tiểumáu đại thể

Trung vị (25th-75th)

Thời gian từ lúc bắtđầu sử dụng yếu tốđông máu thay thếtới lúc hết tiểu máuđại thể

Trung vị (25th-75th)

Tổng thời gian sửdụng dịch truyềntrong lúc nằm viện

Trung vị (25th-75th)

Tổng thời gian sửdụng yếu tố đôngmáu thay thế

Trung vị (25th-75th)

Tổng lƣợng yếu tốđông máu thay thế đãsử dụng trong thờigian nằm viện

Định lƣợng

IU/kg Trung bình ± ĐLCTrung vị (25th-75th)

Lƣợng yếu tố đôngmáu thay thế trung

Định lƣợng

IU/kg/ngày Trung bình ± ĐLCTrung vị (25th-75th)

bình sử dụng mỗingày

Lượng yếu tố đôngmáu thay thế sử dụngcho tới lúc hết tiểumáu đại thể

Định lượng

IU/kg Trung bình ± ĐLCTrung vị (25th-75th)

Tổng lượng dịchtruyền sử dụng trongthời gian nằm viện

Định lượng

L/m2 da Trung bình ± ĐLCTrung vị (25th-75th)

Lượng dịch truyềntrung bình sử dụngmỗi ngày

Định lượng

L/m2 da/ngày Trung bình ± ĐLCTrung vị (25th-75th)

Lượng dịch truyền sửdụng cho đến khi hếttiểu máu đại thể

Định lượng

L/m2 da Trung bình ± ĐLCTrung vị (25th-75th)

2.5.2 Định nghĩa các biến số

2.5.2.1 Các biến số dịch tễ

 Tuổi (năm): là tuổi của bệnh nhân tính đến lần nhập viện đầu tiên trong khoảngthời gian nghiên cứu đối với những bệnh nhân không tiểu máu và ở lần phát hiệntiểu máu trong khoảng thời gian nghiên cứu đối với những bệnh nhân có tiểumáu.

 Tình trạng dinh dưỡng lúc nhập viện theo phân loại của WHO.68,69Bảng 2.2 Phân loại tình trạng dinh dưỡng theo WHO

Suy dinh dưỡng Bình thường Thừa cân/béo phì≤ 60 tháng (CN/CC) Z-score < -2 SD -2 SD ≤ Z-score ≤ 2 SD Z-score > 2 SD

> 60 tháng (BMI) Z-score < -2 SD -2 SD ≤ Z-score ≤ 1 SD Z-score >1 SD

2.5.2.2 Các biến số lâm sàng

 Tiền căn hemophilia gia đình: Anh trai/em trai ruột hoặc cậu/bác/con trai dì họngoại mắc bệnh hemophilia.

 Vị trí xuất huyết kèm theo:

 Xuất huyết khớp: sự chảy máu bên trong khớp, đặc trưng bởi triệu chứngtăng sưng nóng, đỏ, đau tại khớp, hạn chế vận động.

 Xuất huyết cơ: tụ máu trong cơ.

 Xuất huyết da, niêm: bầm da, xuất huyết nướu răng.

 Xuất huyết tiêu hoá: nôn ra máu, tiêu phân đen, tiêu máu đỏ. Xuất huyết nội sọ: xuất huyết dưới màng cứng, xuất huyết nội sọ. Sốt: nhiệt độ đo tại nách ≥ 38o

 Tăng huyết áp: huyết áp của bệnh nhân được người khám đo và ghi nhận trên hồsơ, phân loại trị số huyết áp của bệnh nhân dựa trên hướng dẫn của Viện HànLâm Nhi Khoa Hoa Kỳ (American Academy of Pediatrics-AAP).71 Nếu bệnhnhân được đo huyết áp mỗi ngày trong thời gian nhập viện, chúng tôi chọn ngàymà bệnh nhân có trị số huyết áp cao nhất làm huyết áp của bệnh nhân.

Bảng 2.3 Định nghĩa tăng huyết áp và các giai đoạn tăng hyết áp

Cho trẻ từ 1-12 tuổi Cho trẻ ≥ 13 tuổiHuyết áp

bình thường

HATTr < 80 mmHg

Tiền tănghuyết áp

Tăng huyếtáp độ 2

≥ BPV 95th + 12 mmHg hoặc

≥ 140/90 mmHg (tùy giá trị nào thấp hơn)

≥ 140/90 mmHg