kết quả điều trị hormone tăng trưởng trên bệnh nhi thiếu hormone tăng trưởng và hội chứng turner tại bệnh viện nhi đồng 1

Thiếu hormone tăngtrưởng GH và hội chứng Turner TS là hai trong những nguyên nhân bệnhlý nội tiết thường gặp nhất, gây ra tình trạng chậm tăng trưởng ở trẻ em, dẫnđến thấp lùn khi trưởng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN THỊ BÍCH HUYỀN

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HORMONE TĂNG TRƯỞNG TRÊN BỆNH NHI THIẾU HORMONE TĂNG TRƯỞNG VÀ HỘI CHỨNG TURNER TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN THỊ BÍCH HUYỀN

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HORMONE TĂNG TRƯỞNG TRÊN BỆNH NHI THIẾU HORMONE TĂNG TRƯỞNG VÀ HỘI CHỨNG TURNER TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1

CHUYÊN NGÀNH: NHI – NỘI TIẾT CHUYỂN HÓA

LỜI CAM ĐOAN

Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Kết quả trongnghiên cứu chưa từng được công bố ở các công trình nghiên cứu khoa họcnào khác

Tác giả luận văn

Trần Thị Bích Huyền

MỤC LỤC

Trang

MỞ ĐẦU 1

Chương 1 TỔNG QUAN 4

1.1 Tổng quan về bệnh thiếu hụt growth hormon 4

1.2 Tổng quan về Turner 29

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41

2.1 Thiết kế nghiên cứu 41

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 41

2.3 Đối tượng nghiên cứu 41

2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu 41

2.5 Biến số, chỉ số nghiên cứu 43

2.6 Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu 45

2.7 Quy trình nghiên cứu 49

2.8 Phương pháp phân tích dữ liệu 49

2.9 Đạo đức trong nghiên cứu 50

Chương 3 KẾT QUẢ 51

3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhi trước khi điều trị growth hormon 51

3.2 Xác định sự thay đổi đặc điểm chiều cao của bệnh nhi thiếu growth hormon và Turner trước và sau điều trị growth hormon trong từng giai đoạn58 3.3 Xác định sự thay nồng độ IGF-1 trước và sau điều trị growth hormon trên

bệnh nhi thiếu growth hormon và Turner 70

3.4 Tỉ lệ các tác dụng phụ do điều trị growth hormon 73

3.5 Xác định các yếu tố liên quan với đáp ứng điều trị GH trên bệnh nhi thiếu growth hormon và Turner 74

Chương 4 BÀN LUẬN 82

4.1 Đặc điểm chung của bệnh nhi trước khi điều trị growth hormon 82

4.2 Sự thay đổi đặc điểm chiều cao của bệnh nhi thiếu growth hormon và Turner trước và sau điều trị growth hormon trong từng giai đoạn 90

4.3 Sự thay nồng độ IGF-1 trước và sau điều trị GH trên bệnh nhi thiếu growth hormon và Turner 101

4.4 Tác dụng không mong muốn 103

4.5 Các yếu tố liên quan với đáp ứng điều trị growth hormon trên bệnh nhi thiếu growth hormon và Turner 105

4.6 Một số hạn chế của đề tài 108

KẾT LUẬN 110

KIẾN NGHỊ 111

PHỤ LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ACTH Adrenocorticotrpic hormone Hormon adrenocorticotropin

ADN Acid deoxyribonucleotid Acid deoxyribonucleotid

FDA Food and Drug Administration Cục quản lý thực phẩm và

dược phẩm Hoa KỳFSH Follicle - stimulating hormone Hormon kích thích nang trứng

GH Growth hormone Hormon tăng trưởng

GHD Growth hormone deficiency Thiếu hụt hormon tăng trưởng

GHRH Growth hormone releasing

hormone

Hormon kích thích giải phónghormon tăng trưởng

IGF-1 Insulin like growth factor -1 Yếu tố tăng trưởng giống

Viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt

LH Luteinizing hormone Hormone hoàng thể hóa

MPH Mide parent height Chiều cao di truyền theo ba

mẹ

SD Standard deviation Độ lệch chuẩn

SDS Standanrd deviation score Điểm độ lệch chuẩn

T3 Triiodothyronin

T4 Tetraiodothyronin

TSH Thyroid – stimulating hormone Hormon kích thích tuyến giáp

TS Turner Syndrome Hội chứng Turner

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang

Bảng 1.1 Các thuốc kích thích tiết GH 15

Bảng 1.2 Các bất thường nhiễm sắc thể trong TS 32

Bảng 2.3 Các biến số nghiên cứu 42

Bảng 3.4 Đặc điểm về tuổi, cân nặng, chiều cao, BMI ở bệnh nhi thiếu GH 51

Bảng 3.5 Đặc điểm tuổi xương, IGF-1 của bệnh nhi thiếu GH 52

Bảng 3.6 Nồng độ GH đỉnh sau nghiệm pháp kích thích tiết GH 53

Bảng 3.7 Đặc điểm về MRI não của bệnh nhi thiếu GH 53

Bảng 3.8 Đặc điểm về tuổi, cân nặng, chiều cao, BMI ở bệnh nhi TS 54

Bảng 3.9 Đặc điểm tuổi xương, IGF-1 của bệnh nhi TS 55

Bảng 3.10 Đặc điểm nhiễm sắc thể đồ của bệnh nhi TS 55

Bảng 3.11 Chiều cao và SDS chiều cao ở bệnh nhi thiếu GH 56

Bảng 3.12 Chiều cao và SDS chiều cao ở nhóm bệnh nhi TS 57

Bảng 3.13 So sánh tốc độ tăng chiều cao và ∆SDS chiều cao sau các năm điều trị ở bệnh nhi thiếu GH 59

Bảng 3.14 So sánh tốc độ tăng chiều cao và ∆SDS chiều cao sau các năm điều trị ở bệnh nhi TS 60

Bảng 3.15 So sánh tốc độ tăng chiều cao sau điều trị ở các nhóm tuổi 61

Bảng 3.16 So sánh tốc độ tăng chiều cao giữa nhóm thiếu GH đơn thuần với thiếu GH phối hợp 63

Bảng 3.17 So sánh tốc độ tăng chiều cao giữa nhóm thiếu GH với TS 65 Bảng 3.18 Tốc độ chiều cao và ∆SDS chiều cao sau năm đầu điều trị

ở các nhóm thiếu GH hoàn toàn với thiếu GH 1 phần và thiếu

GH phối hợp 66Bảng 3.19 Thay đổi nồng độ IGF-1 qua các năm điều trị ở bệnh nhi

thiếu GH 67Bảng 3.20 Thay đổi nồng độ IGF1 qua các năm điều trị ở bệnh nhi TS 68Bảng 3.21 Lý do bệnh nhi ngừng điều trị 70Bảng 3.22 Chi phí điều trị bệnh nhi thiếu hụt GH và

TS……… 70Bảng 3.23 Tương quan giữa nồng độ GH đỉnh sau kích thích và hiệu quả

điều trị trong năm đầu tiên 71Bảng 3.24 Tương quan giữa SDS IGF-1 thời điểm chẩn đoán và hiệu quả

điều trị trong năm đầu tiên 72Bảng 3.25 Tương quan giữa tuổi thật, tuổi xương tại thời điểm bắt đầu điều

trị và hiệu quả điều trị trong năm đầu tiên 72Bảng 3.26 Tương quan giữa SDS cân nặng, SDS chiều cao tại thời điểm bắt

đầu điều trị và hiệu quả điều trị trong năm đầu tiên 73Bảng 3.27 Tương quan giữa SDS BMI và MPH tại thời điểm bắt đầu điều

trị và hiệu quả điều trị trong năm đầu tiên 74Bảng 3.28 Các yếu tố dự đoán tốc độ tăng chiều cao và ∆SDS chiều cao

trong năm đầu điều trị GH 74Bảng 3.29 Tương quan giữa SDS IGF-1 tại thời điểm chẩn đoán và hiệu quả

điều trị trong năm đầu tiên 76Bảng 3.30 Tương quan giữa tuổi thật, tuổi xương thời điểm bắt đầu điều trị

và hiệu quả điều trị trong năm đầu tiên 76Bảng 3.31 Tương quan giữa liều GH điều trị với hiệu quả điều trị trong năm

đầu tiên 77

DANH MỤC CÁC HÌNH

Trang

Hình 1.1: Cấu trúc hormone GH 5

Hình 1.2: Cơ chế điều hòa bài tiết GH 7

Hình 1.3: Bộ NST 45X 28

Hình 1.4 Bệnh nhi TS 30

Hình 2.5 Đo chiều dài và chiều cao của trẻ 45

Hình 2.6: Quy trình nghiên cứu 48

bệnh nhi TS 58Biểu đồ 3.4 Tốc độ tăng SDS chiều cao sau điều trị giữa các nhóm tuổi ở

bệnh nhi thiếu GH 62Biểu đồ 3.5 Tốc độ tăng SDS chiều cao sau điều trị giữa các nhóm tuổi của

bệnh nhi TS 63Biểu đồ 3.6 Thay đổi SDS IGF-1 qua các năm điều trị ở nhóm thiếu GH 69Biểu đồ 3.7 Thay đổi SDS IGF-1 qua các năm điều trị ở nhóm TS 69

MỞ ĐẦU

Chậm tăng trưởng chiều cao ở trẻ em là một trong những vấn đề ngàycàng được quan tâm trong những năm gần đây Chiều cao quá thấp ảnh hưởngnhiều đến tâm lý của trẻ, cũng như gây khó khăn trong một số hoạt độngthường ngày, và trong công việc khi trẻ trưởng thành1,2,3

Thiếu hormone tăngtrưởng (GH) và hội chứng Turner (TS) là hai trong những nguyên nhân bệnh

lý nội tiết thường gặp nhất, gây ra tình trạng chậm tăng trưởng ở trẻ em, dẫnđến thấp lùn khi trưởng thành

Thiếu GH là tình trạng tuyến yên không sản xuất đủ GH, có thể xảy rađơn thuần hoặc phối hợp với sự thiếu hụt các hormone khác của tuyến yên

Tỷ lệ trẻ thiếu hụt GH ở các nước thay đổi từ 1/3500 đến 1/4000 trẻ và haygặp ở trẻ trai4 Nguyên nhân thiếu GH thường khó xác định, theo một nghiêncứu cho thấy 41% không tìm được nguyên nhân, 20% bệnh nhi do bẩm sinh

và 35% trường hợp mắc phải5 Trong đó, nhóm nguyên nhân bẩm sinh chủyếu liên quan các đột biến gen Thiếu hụt GH được chẩn đoán xác định dựavào nghiệm pháp kích thích tiết GH

TS là hội chứng do mất một phần hay toàn bộ nhiễm sắc thể (NST) giớitính thứ hai ở nữ, với tần suất 1/2000 trẻ gái TS được chẩn đoán bằng cáchxét nghiệm nhiễm sắc thể đồ khi nghi ngờ, hoặc có thể chẩn đoán trước sinhbằng cách xét nghiệm máu mẹ, siêu âm thai, xác định nhiễm sắc thể đồ thainhi từ nước ối, nhau thai

Thiếu GH và TS đều dẫn đến tình trạng chậm tăng trưởng và thấp lùnkhi trưởng thành nếu không được chẩn đoán và điều trị sớm Đối với trẻ thiếuhụt GH, chiều cao khi trưởng thành ở trẻ nam chỉ đạt 134-146cm, ở trẻ nữ là128-134cm nếu không được điều trị6 Trong khi đó, chiều cao khi trưởngthành ở trẻ TS sẽ thấp hơn khoảng 20cm so với phụ nữ bình thường7 Trẻ em

là đối tượng chưa trưởng thành, dễ bị tổn thương, đang trong giai đoạn pháttriển và tăng trưởng cao nhất nhưng lại có chiều cao quá thấp sẽ dễ mặc cảm,

tự ti, bị cô lập với bạn bè đồng trang lứa, cũng như gây ra những hạn chế chocác sinh hoạt và công việc đòi hỏi về chiều cao, từ đó dẫn đến nhiều vấn đềtâm lý, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống1,2,3 Ngoài ra, tình trạng thiếu GHkéo dài đến tuổi trưởng thành, cũng làm tăng nguy cơ bệnh lý tim mạch và tửvong Các nghiên cứu cho thấy cần thiết chẩn đoán và điều trị bổ sung GHsớm ở những trẻ thiếu GH và TS, điều này góp phần cải thiện tình trạng chậmtăng trưởng chiều cao, nâng cao chất lượng sống, giúp trẻ hòa nhập cộngđồng8

Tuy nhiên, chi phí điều trị bổ sung GH khá cao, nên nhiều trẻ thiếu GH

và TS vẫn chưa tiếp cận được phương pháp điều trị này, đặc biệt là ở cácnước đang phát triển, trong đó có Việt Nam

Ở Việt Nam, việc cải thiện chiều cao của các trẻ thấp lùn ngày càngđược các cơ quan nhà nước quan tâm nhiều hơn, vì vậy thuốc GH hiện đã cótrong danh mục thuốc bảo hiểm y tế, do đó số trẻ thiếu hụt GH và TS đượcđiều trị với GH ngày càng tăng Tuy vậy, hiện chưa có nhiều công trình báocáo trong nước về kết quả điều trị GH cho trẻ bị TS và thiếu GH Xuất phát từ

những vấn đề trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Kết quả điều trị hormone GH trên bệnh nhi thiếu GH và TS tại bệnh viện Nhi đồng 1”,

nhằm mong muốn góp phần đem lại một cái nhìn tổng quát về hiệu quả điềutrị GH cho bệnh nhi TS và thiếu hụt GH

Câu hỏi nghiên cứu: hiệu quả của hormone GH trong việc điều trị bệnhnhi thiếu GH và TS như thế nào?

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Trên các bệnh nhi thiếu GH và TS điều trị tại BV Nhi đồng 1 từ tháng 1/2017 đến tháng 12/2022, chúng tôi:

1 Xác định sự thay đổi đặc điểm chiều cao của bệnh nhi thiếu GH

và TS trước và sau điều trị GH trong từng giai đoạn 1 năm, 2năm, 3 năm và 5 năm

2 Xác định sự thay đổi kết quả xét nghiệm cận lâm sàng trước vàsau điều trị GH trên bệnh nhi thiếu GH và TS

3 Xác định tỉ lệ các tác dụng phụ và chi phí điều trị trungbình/tháng cho 2 nhóm bệnh nhi thiếu GH và TS

4 Xác định các yếu tố liên quan với tốc độ tăng chiều cao sau nămđầu điều trị ở bệnh nhi thiếu GH và TS

Nghiên cứu tại Hoa Kỳ cho thấy sự phân

bố giới tính của bệnh nhi thiếu hụt GH là 73% nam và 27% là nữ11

- Tuổi

Phần lớn các trường hợp thiếu GH biểu hiện sau sinh nhưng việc chẩnđoán thường muộn Chẩn đoán thiếu GH thường có hai đỉnh: đỉnh thứ nhất làlúc 5 tuổi, trẻ em bắt đầu đi học và trẻ nhận thấy chiều cao thấp khi so sánhvới trẻ cùng tuổi; đỉnh thứ 2 với nữ là 10 - 13 tuổi, nam là 12 - 16 tuổi, đây làtuổi liên quan đến chậm dậy thì do thiếu hụt GH11

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh thiếu hụt GH

GH là hormone chính điều khiển sự tăng trưởng được bài tiết ở thùytrước tuyến yên Có hai gen GH trên nhiễm sắc thể 17q23.3 GH tuyến yên,một polypeptit chuỗi đơn bao gồm 191 axit amin với trọng lượng phân tử

22kDa, có nguồn gốc từ gen GH1 Một dạng đồng phân nhỏ hơn với trọnglương phân tử 20kDa, thiếu axit amin 32–46 được tạo ra bằng cách nối thaythế và chiếm 10–20% GH tuần hoàn Gen GH2 mã hóa cho biến thể 20kDacủa GH được biểu hiện trong mô nhau thai, không phải từ tuyến yên.9,12

Làm phát triển hầu hết các mô có trong cơ thể, vừa làm tăng kích thước

tế bào, vừa làm tăng quá trình phân chia tế bào do đó làm tăng trọng lượng cơthể, làm tăng kích thước các phủ tạng

Kích thích mô sụn và xương phát triển bằng việc tăng lắng đọng protein

ở các tế bào sụn và tế bào xương, tăng tốc độ sinh sản và chuyển hóa các tếbào sụn thành các tế bào xương qua 2 cơ chế9,12

:

 Cơ chế làm dài xương: GH làm phát triển sụn ở đầu xương dài,làm tăng phát triển mô sụn, để hình thành mô xương mới, do đó

thân xương dài ra và tự nó dần dần cốt hóa cho đến tuổi vị thànhniên thì mô sụn ở đầu xương không còn nữa Như vậy GH kíchthích cả sự phát triển mô sụn đầu xương dài và chiều dài xương,khi đầu xương hợp nhất với thân xương thì GH không còn khảnăng làm dài xương.

 Cơ chế làm dày xương: GH kích thích mạnh tế bào tạo xương nằmtrên bề mặt xương, làm xương tiếp tục dày ra, đặc biệt là màngxương Tác dụng này được thể hiện ngay cả khi cơ thể đã trưởngthành, đặc biệt đối với các xương dẹt như xương hàm, xương sọ

và những xương nhỏ như xương bàn tay, xương bàn chân

Khi thiếu hụt GH, sụn không phát triển ở tất cả các phần cơ thể, do đó cơthể có biểu hiện lùn cân đối Ngoài ra do không làm dày xương ở vùngxương dẹt, làm giảm sản vùng mặt giữa nên một số trẻ có mặt bầu, trán

dô, cằm lẹm, giảm sản xương gò má và mũi gãy.9,12

+ Vai trò chuyển hóa

GH hoạt động như một hormone chuyển hóa chính ở người trưởng thànhbằng cách tối ưu hóa thành phần cơ thể và chức năng thể chất cũng như điềuchỉnh chuyển hóa năng lượng và chất nền Các hoạt động chuyển hóa của GHcũng tương tác chặt chẽ với các hoạt động của insulin trong việc kiểm soátchuyển hóa chất béo, glucose và protein trong trạng thái đói và no

GH thúc đẩy quá trình chuyển hóa chất béo bằng cách tăng cường quátrình phân giải lipid và quá trình oxy hóa axit béo Chức năng này đặc biệtquan trọng trong trạng thái nhịn ăn khi sự bài tiết GH được tăng cường, dẫnđến việc phân chia việc sử dụng nhiên liệu hình thành chất béo.9,12

GH có tác động trực tiếp đến chuyển hóa glucose hoặc bằng cách đốikháng với insulin GH tăng cường hấp thu và sử dụng glucose trong tế bào,ngăn chặn quá trình oxy hóa và sử dụng glucose trong khi tăng cường sản

xuất glucose ở gan, thay thế cho việc sử dụng glucose không oxy hóa, chứcnăng này bảo vệ chống lại tình trạng hạ đường huyết.

Đồng hóa protein là một đặc tính đặc trưng của GH làm giảm tổng hợpurê và bài tiết urê Một số tác động của GH không qua trung gian IGF-1.Nghiên cứu ở người cho thấy GH làm giảm quá trình oxy hóa protein và kíchthích tổng hợp protein.9,12

Điều hòa bài tiết GH

Hình 1.2: Cơ chế điều hòa bài tiết GH

“Nguồn: P.G Murray, P.E Clayton, 2020” 12

Sự bài tiết GH từ tuyến yên được điều chỉnh bởi hormone giải phóng GH(GHRH) ở vùng dưới đồi GHRH kích thích tiết GH cũng như điều hòa sựbiểu hiện của gen GH1

Sự bài tiết GH diễn ra theo từng đợt và có nhịp điệu trong ngày vớikhoảng 2/3 lượng GH hàng ngày được tiết ra vào ban đêm và được kích hoạt

Ngày đêm

Gan

Tuyến yên

Tiết GH Tĩnh mạch cửa

khi bắt đầu giấc ngủ sóng chậm Nồng độ GH cao trong tuần hoàn thai nhi,đạt đỉnh khoảng 150µg/L trong thời kỳ mang thai Nồng độ ở trẻ sơ sinh thấphơn (khoảng 30µg/L), lượng GH giảm xuống mức ổn định trong thời thơ ấu,tăng khi bắt đầu dậy thì và đạt đỉnh ở mức gấp đôi đến gấp ba lần ở tuổi dậythì muộn Lượng GH giảm theo cấp số nhân ở cả hai giới khi ở tuổi trưởngthành, giảm xuống còn 1/4 giá trị đạt được ở tuổi dậy thì muộn Trung bình,lượng GH hàng ngày ở trạng thái tiền dậy thì là 200-600µg/ngày, tăng lên1000-1800µg/ngày vào thời kỳ dậy thì Ở tuổi trưởng thành, tốc độ sản xuất

từ khoảng 200-600µg/ngày, phụ nữ cao hơn ở nam giới Sự thừa mỡ chiếmmột thành phần quan trọng của việc giảm sản lượng GH khi độ tuổi tănglên.9,12

Ở người, trung bình từ 8 đến 13 đỉnh trong 24 giờ, biên độ đỉnh đạt tối

đa khi ngủ Người ta dùng nhiều phương pháp khác nhau để đo nồng độ đỉnhtiết của GH trong vòng 24 giờ Biên độ đỉnh về đêm của GH từ 2 đến15ng/ml, biên độ này có thể tăng lên đến 20ng/ml Số lượng đỉnh được tìmthấy phụ thuộc vào độ nhạy các phương pháp Sự bài tiết GH cũng phụ thuộcnhiều yếu tố như giấc ngủ, ăn uống, hoạt động thể lực, giới, tuổi

Ngoài ra GH được điều hòa bài tiết gián tiếp bởi Ghrelin, một peptidhormone được bài tiết chủ yếu ở dạ dày, và hoạt động thông qua thụ thể của

GH để kích thích sự giải phóng GH và bài tiết insulin, ACTH và prolactintheo cơ chế điều hòa ngược dương tính

GH được điều hòa bài tiết gián tiếp theo cơ chế điều hòa ngược âm tínhthông qua hormone Somatomedin C được tiết ra chủ yếu ở gan và các tổchức Somatostatin hoạt động thông qua một họ gồm năm thụ thểsomatostatin riêng biệt (SSTR1‐ 5) SSTRs 1, 3 và 5 được biểu hiện ở thùytrước tuyến yên và sự hoạt hóa của các thụ thể này sẽ ức chế bài tiết GH bằngcách ức chế bài tiết GHRH và bài tiết Ghrelin Trong khi GHRH kích thích

quá trình khử cực màng bằng cách mở kênh natri (dẫn đến tiết hormone), sựhoạt hóa các thụ thể somatostatin dẫn đến mở kênh kali và tăng phân cựcmàng.9,12

Ngoài sự kiểm soát của somatostatin và ghrelin, sự tiết GH được kíchthích bởi hạ đường huyết và hoạt động gắng sức và ức chế bởi IGF-1 Nồng

độ IGF-1 huyết thanh là một chỉ số quan trọng đánh giá hoạt động của GH

1.1.3 Nguyên nhân thiếu hụt GH

1.1.3.1 Bẩm sinh

Bất thường bẩm sinh tuyến yên:

Trong một nghiên cứu cho thấy bất thường tuyến yên được tìm thấy ở80% trường hợp thiếu hụt GH bẩm sinh và 93% trường hợp thiếu đa hormonetuyến yên Ở những bệnh nhi có mức GH đỉnh < 3ng/mL, 90% có kết quảMRI bất thường so với 39% những người có mức GH > 3ng/mL Trong mộtnghiên cứu khác, 90% bệnh nhi thiếu hụt GH có bất thường ở cuống tuyếnyên Do đó, các bất thường trên MRI thường gặp ở trẻ bị thiếu hụt GH bẩmsinh và thiếu đa hormone tuyến yên có liên quan chặt chẽ với mức độ nghiêmtrọng của thiếu hụt GH Những bệnh nhi có bất thường về cấu trúc sẽ cần theodõi suốt đời cho đến khi trưởng thành do nguy cơ phát triển các triệu chứngsuy giảm hormone tuyến yên khác.9,12

Không phát triển thân tuyến yên là bất thường hình thái thường gặp,chiếm 80% thiếu hụt GH bẩm sinh, thường kết hợp với gián đoạn thân tuyếnyên, giảm sản thùy trước tuyến yên, lạc chỗ thùy sau tuyến yên hoặc khôngthấy gì13,14

Loạn sản vách thị giác: nguyên nhân này chiếm 5% các trường hợp thiếuhụt GH bẩm sinh, tương ứng với giảm sản dây thần kinh thị giác Giảm sản hoặckhông phát triển thể chai hoặc tiểu não cũng có thể kết hợp Loạn sản vách thịgiác thường dẫn đến mù một phần hoặc toàn bộ

Ngoài ra còn những bất thường hình thái khác: như bất sản tuyến yên,não úng thủy hoặc bất sản thể chai.9,12

Các đột biến của gen thụ thể GH1: di truyền theo kiểu lặn trên NST

thường Có tới 30% bệnh nhi thiếu hụt GH bẩm sinh có cha mẹ hoặc anh chị

em bị ảnh hưởng Mendel đã được báo cáo có bốn dạng đột biến gene GH9:

IA: di truyền lặn, NST thường, thiếu hụt GH hoàn toànIB: di truyền lặn, NST thường, nồng độ không có hoặc thấpII: di truyền trội, NST thường, nồng độ GH thấp

III: di truyền liên kết giới tính X, nồng độ GH thấpTrong một nghiên cứu năm 2001 thì tỷ lệ có bất thường về gen trongnhóm thiếu hụt GH bẩm sinh là 5% đến 30%14 Nghiên cứu năm 2013 trên

164 bệnh nhi thiếu hụt GH lứa tuổi trẻ em và thanh thiếu niên tại Serbia, tỷ lệthiếu hụt GH bẩm sinh chiếm 11,6%.9,12

- Những bất thường của gen GHRH

Các đột biến trên gen mã hóa GHRH chưa được tìm thấy 15

, tuy nhiêncác đột biến gen mã hóa cho GHRHR đã được phát hiện trên những đứa trẻ cóquan hệ huyết thống 13,16,17, các đột biến gen GH1 hay nhiều đột biến trongquá trình phiên mã như PROP-1, Pit-1, HESX-1, SOX-3, SOX-2, OTX-2,LHX-3, LHX-4, POU1F1… gây ra bất thường phát triển tuyến yên và ảnhhưởng tới các hormone khác của tuyến yên Tại Việt Nam chưa làm được cácxét nghiệm chẩn đoán các đột biến này

1.1.3.2 Mắc phải

Các tổn thương liên quan đến vùng dưới đồi hoặc tuyến yên có thể làmxuất hiện thiếu hụt GH đơn độc hoặc thiếu hụt phối hợp các hormone tuyếnyên khác Chấn thương khi sinh như sinh đột ngột, các can thiệp hỗ trợ nhưforceps…có liên quan thường xuyên đến các tổn thương tuyến yên hay vùng

dưới đồi sau đó Trẻ thiếu hụt GH cũng được báo cáo trong các trường hợp

mẹ lớn tuổi

Chiếu xạ vùng dưới đồi-tuyến yên

Chiếu xạ vùng dưới đồi-tuyến yên để điều trị các khối u thần kinh trungương hoặc bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính có thể dẫn đến thiếuhụt GH bắt đầu khoảng 12 đến 18 tháng sau Độ nhạy đối với bức xạ hệ thầnkinh trung ương là khác nhau giữa các trẻ, đa số trẻ em sẽ trải qua các mức độrối loạn vùng dưới đồi – tuyến yên trong vòng 5 năm với liều 30Gy10 Thiếuhụt GH cũng có thể xảy ra với liều 18 đến 24Gy18 Tiết GH nhạy cảm nhất vớichiếu xạ, theo sau là TSH, gonadotropin và cuối cùng là ACTH có thể liênquan đến vị trí duy nhất của noron GHRH trên bề mặt vùng dưới đồi19

Tất cảtrẻ em phải được theo dõi cẩn thận về sự giảm tăng trưởng sau khi chiếu xạ vìđiều này có thể xảy ra nhiều năm sau đó Dữ liệu gần đây cho thấy hóa trị chobệnh bạch cầu lymphocytic cấp tính mà không chiếu xạ cũng có thể dẫn đếnthiếu GH, vì vậy việc theo dõi sự phát triển thiếu GH sau khi điều trị ung thư

là cần thiết10

Chấn thương thần kinh trung ương

Chấn thương thần kinh trung ương được coi là nguyên nhân gây suytuyến yên ở người lớn Các nghiên cứu cắt ngang ở trẻ em cho thấy tỷ lệ suytuyến yên sau chấn thương đầu có thể cao hoặc thấp nhưng các nghiên cứutiền cứu cho thấy nguy cơ ở trẻ em thấp hơn ở người lớn.10

Sinh bệnh học của tổn thương tuyến yên trong chấn thương sọ não chưađược biết rõ ràng, nhưng nó được cho là kết quả trực tiếp hoặc gián tiếp dotổn thương mạch máu nuôi dưỡng dẫn đến thiếu máu cục bộ và nhồi máu,quan sát giải phẫu khám nghiệm tử thi sau chấn thương sọ não, các tổnthương tuyến yên bao gồm: hoại tử thùy trước tuyến yên, xơ hóa tuyến yên,

xuất huyết, nhồi máu hay hoại tử cuống tuyến yên, trong đó hormone hay bịthiếu hụt nhất trong các bệnh nhi chấn thương sọ não có tổn thương tuyến yên

là GH và gonadotropin20,21

Sự thiếu hụt các hormone có thể phát hiện từ ngày đầu tiên đến vài tuầnsau chấn thương sọ não, cũng có thể xảy ra sau khoảng thời gian dài kể từ khi

bị chấn thương

U thần kinh trung ương

Các khối u thần kinh trung ương là một trong những nguyên nhân dẫnđến thiếu hụt GH đơn thuần hay kết hợp với thiếu hụt các hormone tuyến yênkhác Các khối u não xâm lấn đường giữa như u tế bào mầm, u màng não, uthần kinh đệm, u nang dạng keo của não thất ba, u màng não thất…Thiếu hụt

GH hoặc thiếu hụt hormone tuyến yên kết hợp cũng có thể xảy ra khi có sựxâm lấn của khối u tới đầu hoặc cổ như ung thư biểu mô sọ hầu, u lympho…Bệnh mô bào Langerhan: bệnh mô bào Langerhan chủ yếu gặp ở trẻ emnhưng cũng có thể gặp ở người lớn và mọi lứa tuổi Bệnh đặc trưng bởi sự sảnxuất quá nhiều các tế bào giống tế bào Langerhan hoặc tế bào biểu mô, các tếbào này khi quá nhiều sẽ tích tụ các vùng khác nhau của cơ thể gây ra các uhạt, mô bào Langerhan xâm lấn vào vùng dưới đồi tuyến yên ở 15 – 35%bệnh nhi với sự xuất hiện thiếu hụt ít nhất 1 hormone tuyến yên sau đó22.Thâm nhiễm và tổn thương viêm: các tổn thương viêm do vi khuẩn,virus, nấm hay ký sinh trùng có thể dẫn đến hậu quả rối loạn chức năng vùngdưới đồi tuyến yên23

Trong bệnh thalasemia, ảnh hưởng độc hại của sắt lắngđọng trong hệ thống lưới nội mô, tim và tất cả cơ quan đích của hệ thống nộitiết, trong đó có cả tuyến yên

1.1.3.3 Không rõ nguyên nhân

Không tìm thấy những bất thường về giải phẫu vùng dưới đồi tuyến yêncũng như những bất thường gen Đây là nhóm nguyên nhân thường gặp nhất

ở trẻ thiếu hụt GH.

1.1.4 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

1.1.4.1 Đặc điểm lâm sàng

Giai đoạn sơ sinh

Biểu hiện ở thời kỳ sơ sinh là hạ đường huyết, tăng bilirubin gián tiếpkéo dài và dương vật nhỏ Các chỉ số nhân trắc lúc sinh thường nằm tronggiới hạn bình thường, mặc dù có thể giảm khoảng 10% thường xảy ra vàocuối thai kỳ Tốc độ tăng trưởng bị giảm trong năm đầu đời, nhưng kiểu hình

sẽ phát triển sau 1 tuổi ở trẻ thiếu hụt GH nhẹ.12

Thiếu hụt GH nặng ở trẻ sơ sinh dẫn đến hạ đường huyết chiếm 80% cáctrường hợp Do đó, trẻ có biểu hiện hạ đường huyết trong giai đoạn sơ sinhcần nghĩ đến nguyên nhân thiếu hụt GH

Một số biểu hiện lâm sàng gợi ý thiếu hụt các hormone khác của tuyếnyên: vàng da kéo dài, tinh hoàn ẩn 2 bên

Giai đoạn trẻ nhỏ

Các biểu hiện sớm nhất là tốc độ tăng chiều cao chậm, sau đó là giảm độlệch chuẩn chiều cao so với chiều cao trung bình của cha mẹ Độ lệch chuẩnchiều cao của trẻ cuối cùng sẽ giảm xuống dưới ‐ 2SD, thời gian tùy thuộcvào mức độ nặng của thiếu GH

Phần lớn trẻ đến khám với lý do tốc độ tăng trưởng chiều cao chậm Sựthay đổi chiều cao diễn ra từ từ hoặc đột ngột, và thường dẫn đến chiều caothấp dưới -2SD

Thiếu hụt GH bẩm sinh thường được chẩn đoán ở giai đoạn giữa 3-6tuổi, vì các dấu hiệu giai đoạn sơ sinh thường kín đáo, thậm chí không rõ Cácđặc điểm của trẻ thiếu GH như: thiểu sản đường giữa mặt, giảm trương lực,giọng nói thanh, ngoại hình non nớt, chậm mọc răng, tóc thưa mỏng, chậmphát triển móng tay và u mỡ kết mạc

Thiếu hụt GH cũng có liên quan đến vấn đề nhận thức, những trẻ thiếuhụt GH không được điều trị, IQ, tốc độ xử lý và hiểu lời nói bị giảm Ở trẻ em

và người lớn, các khiếm khuyết về nhận thức thần kinh trong thiếu hụt GHđược cải thiện bằng liệu pháp GH.12

và tác động của GHBP đến hiệu suất xét nghiệm Hệ số biến thiên của phép

đo GH giữa các lần thử nghiệm cao tới 25%, có nghĩa là một mẫu có nồng

độ trung bình là 7μg/L có thể được báo cáo bằng các xét nghiệm khác nhauvới phạm vi từ 5 đến 10μg/L

Trong tuần đầu tiên ở trẻ sơ sinh, một mẫu đo GH <7μg/L ngẫu nhiêngiúp phân biệt trẻ sơ sinh khỏe mạnh với trẻ sơ sinh bị thiếu hụt GH Ngoàithời kỳ sơ sinh, việc đo nồng độ GH huyết thanh ngẫu nhiên không có giá trịtrong chẩn đoán thiếu hụt GH vì sự tiết GH thường theo nhịp Điều này cónghĩa là cần phải có các kích thích sinh lý/dược lý để kích thích bài tiết GH.Các hướng dẫn đồng thuận khuyến nghị rằng đánh giá trục GH/IGF bằng xétnghiệm kích thích GH dược lý sau khi loại trừ suy giáp, cùng với việc đolường các yếu tố phụ thuộc GH như IGF-1 và IGFBP-3 Nên làm hai xétnghiệm kích thích GH, ngoại trừ những trường hợp có tiền sử bệnh lý hệthần kinh trung ương, chiếu xạ hoặc khiếm khuyết di truyền được biết là gây

ra thiếu hụt GH hoặc thiếu đa hormone tuyến yên

Vì những nguyên nhân trên chẩn đoán thiếu hụt GH thường kết hợp giữađánh giá lâm sàng, chỉ số nhân trắc và nghiệm pháp động kích thích tiết GH.

+ Nghiệm pháp động kích thích tiết GH

Các kích thích sinh lý bao gồm nhịn ăn, ngủ, và tập thể dục, trong khicác kích thích dược lý bao gồm levodopa, clonidine, glucagon, propranolol,arginine, và insulin.9

Các xét nghiệm kích thích thường được chia thành:

 Xét nghiệm sàng lọc: vận động gắng sức, nhịn ăn, levodopa,clonidine) có đặc điểm là dễ làm, độc tính thấp, nguy cơ thấp tuynhiên độ đặc hiệu thấp

 Xét nghiệm xác định: arginine, insulin, glucagon có độ đặc hiệucao hơn

Do đó, đồng thuận về chẩn đoán giảm tiết GH cần được khẳng định với

2 nghiệm pháp kích thích khác nhau24

Ở một bệnh nhi đã biết rõ bệnh học về hệ thần kinh trung ương, thiếu hụthormone khác của tuyến yên hoặc bất thường gen chỉ cần một nghiệm pháp làđược

Thiếu GH khi hai nghiệm pháp kích thích đều có nồng độ đỉnh GH

<10ng/ml

Bảng 1.1 Các thuốc kich thích tiết GH 9

Để thay thế cho các xét nghiệm kích thích dược lý, một số đơn vị sửdụng việc theo dõi tiết GH trong 12 hoặc 24 giờ, bệnh nhi được yêu cầu nhậpviện và lấy mẫu máu 20 phút một lần trong khoảng thời gian được chỉ định.Phương pháp này tốn kém và mất thời gian Mặc dù độ tái lập của xét nghiệmnày cao hơn so với các xét nghiệm kích thích dược lý, nhưng nó kém nhạyhơn và chủ yếu nên được sử dụng để chẩn đoán hiếm gặp rối loạn chức năngthần kinh bài tiết GH hoặc chống chỉ định các xét nghiệm kích thích dược lý.Rối loạn chức năng thần kinh bài tiết GH được định nghĩa là tình trạngtiết GH bất thường trong 24 giờ (giảm số lượng xung GH và giảm biên độxung) với sự hiện diện của nồng độ IGF-1 thấp, chậm phát triển tuổi xương ítnhất 2 năm và xét nghiệm kích thích GH bình thường Tình trạng này thườngthấy nhất sau xạ trị sọ não liều thấp (< 24Gy), vì liều cao hơn làm giảm tiết

GH, suy tuyến giáp, đái tháo đường, suy thận Tương tự như vậy, nhữngngười chậm phát triển thể chất ở tuổi vị thành niên có giá trị IGF-1 thấp, tuổixương bình thường, có thể giảm đáp ứng GH tạm thời.12

Một số chế phẩm tham chiếu cũng đã được sử dụng để hiệu chỉnh các xétnghiệm IGF-1 Các hướng dẫn đồng thuận hiện khuyến nghị sử dụng tiêu

chuẩn mới của WHO IRP 02/254 Độ biến thiên của IGF-1 là ± 35% Mộtphân tích tổng hợp các nghiên cứu sử dụng IGF-1 hoặc IGFBP-3 để chẩnđoán xác định thiếu hụt GH bằng một phép đo IGF-1 đơn lẻ có độ nhạy trungbình 69% và độ đặc hiệu là 69% Trong thực hành lâm sàng, nồng độ IGF-1thấp hoặc bình thường thấp được tìm thấy ở bệnh nhi thiếu hụt GH; trong khigiá trị IGF-1> -1SD là dấu hiệu cho thấy sự bài tiết GH bình thường12.

IGFBP-3 ban đầu được cho là tốt hơn IGF-1 vì nó ít bị ảnh hưởng bởitình trạng dinh dưỡng nhưng nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng nó không manglại lợi ích gì so với việc đo IGF-1 Tuy nhiên, đây là một xét nghiệm hữu ích

ở trẻ sơ sinh, vì nồng độ IGFBP-3 tổng thể cao hơn cho phép phân biệt tốthơn giữa mức bình thường với nồng độ thấp Trong phân tích tổng hợp, độnhạy đối với IGFBP-3 là 49% (khoảng tin cậy 95% là 45–52%) và độ đặchiệu là 79% (khoảng tin cậy 95% là 76–82%)12

Kết quả từ các nghiên cứu kết hợp IGF-1 và IGFBP-3 rất khác nhau, một

số nghiên cứu cho thấy có cải thiện độ chính xác chẩn đoán Tuy nhiên, một

số nghiên cứu khác lại cho kết quả độ nhạy thấp (15% trong một nghiên cứu).Kết hợp giữa tốc độ tăng chiều cao với đo IGF-1 đã được đánh giá có độ đặchiệu lên đến 96% và độ nhạy là 95%, nhưng những kết quả này cần đượcnhân rộng trong các nghiên cứu sâu hơn Một cách tiếp cận khác là đánh giá

tỷ lệ IGF-1/ IGFBP-3 được báo cáo là có độ nhạy cao hơn so với đo IGF-1hoặc IGFBP-3 đơn thuần nhưng độ đặc hiệu giảm12

Trong thực hành, việc chẩn đoán thiếu hụt GH luôn cần sự kết hợp testkích thích GH và định lượng IGF-1 và IGFBP-3 để nâng cao độ chính xác.Tuy nhiên, tại Việt Nam chưa đo được IGFBP-3

- Xét nghiệm tìm nguyên nhân

+ Cộng hưởng từ (MRI) vùng dưới đồi – tuyến yên

Sự hiện diện của bất thường trong khu vực tuyến yên vùng dưới đồi cungcấp bằng chứng hỗ trợ mạnh mẽ để chẩn đoán thiếu hụt GH như: tuyến yênsau lạc chỗ, giảm sản tuyến yên trước và cuống tuyến yên mỏng hoặc giánđoạn Các bất thường khác bao gồm các khối u như u sọ hoặc u mầm, loạnsản thị giác đơn, giảm sản thể vàng, cuống tuyến yên dày lên (thấy ở tế bàoLangerhan và tế bào mầm) Hamartoma vùng dưới đồi có thể gặp trong hộichứng Pallister – Hall Không có khứu giác hoặc các bất thường về mắt đượcthấy ở những bệnh nhi có khuyết tật di truyền về não trước hoặc sự phát triểncủa mắt Thiếu hụt GH có thể liên quan đến sự vắng mặt của động mạch cảnhtrong, u nang màng nhện, dị dạng Arnold-Chiari và bệnh rỗng ống tủy

+ Đột biến gene

Thiếu hụt GH đơn độc: Các đột biến về GH1, GHRHR và RNPC3 Việc xác định đột biến di truyền đặc biệt hữu ích trong việc hỗ trợ chẩn đoántrong các trường hợp thiếu hụt GH đơn độc với MRI tuyến yên bình thường

Có nhiều gene khác liên quan đến thiếu hụt GH cùng với các khiếmkhuyết khác của tuyến yên (POU1F1, PROP1, LHX3, LHX4, HESX1, OTX2,SOX2, SOX3, GLI2, GLI3, FGFR1, FGF8 và PROKR2)

Với sự sẵn có ngày càng tăng về mặt công nghệ di truyền như giải trình

tự toàn bộ exome và toàn bộ gene, việc sàng lọc các đột biến để cung cấpchẩn đoán thiếu hụt GH có khả năng tăng lên

+ Xét nghiệm sinh hóa

Các xét nghiệm cận lâm sàng cần được làm để sàng lọc các bệnh hệthống, suy dinh dưỡng, nhiễm trùng, rối loạn chức năng tuyến giáp, nhiễm sắcthể đồ ở nữ để loại trừ TS

Ngoài ra cần làm xét nghiệm các hormone khác của tuyến yên nhưhormone tuyến giáp (T3, T4, TSH), tuyến thượng thận (cortisol), tuyến sinh dục(testosterone, estradiol, FSH, LH) để xác định bệnh nhi bị thiếu hụt GH đơnthuần hay suy toàn bộ tuyến yên

1.1.5 Chẩn đoán xác định thiếu hụt GH

Năm 2003, theo hướng dẫn của Hội các nhà nội tiết lâm sàng Hoa Kỳchẩn đoán xác định thiếu hụt GH khi có các đặc điểm lâm sàng, tốc độ tăngtrưởng và cận lâm sàng như sau26

:

- Lâm sàng:

+ Chiều cao < -2SD so với quần thể bình thường (đã loại trừ nhữngnguyên nhân gây chậm tăng trưởng khác như: suy giáp trạng bẩm sinh, bệnhmạn tính, TS)

+ Tiền sử gợi ý thiếu hụt GH

 Trong thời kỳ sơ sinh: vàng da kéo dài, hạ đường huyết sơ sinh,dương vật nhỏ, chấn thương sản khoa

 Chiếu xạ vùng sọ

 Chấn thương đầu hoặc nhiễm trùng thần kinh trung ương

 Bố mẹ kết hôn cùng huyết thống hoặc gia đình có người bị bệnh

 Bất thường đường giữa vùng sọ mặt

- Tiêu chuẩn tăng trưởng

+ Trẻ có tầm vóc thấp nặng, chiều cao dưới -3SD

+ Chiều cao dưới -1,5SD so với chiều cao di truyền theo bố mẹ

+ Chiều cao dưới -2SD và tốc độ tăng trưởng chiều cao dưới -1SD trongvòng 1 năm hoặc độ lệch chuẩn chiều cao giảm trên 0,5SD trong vòng 1 năm

ở trẻ trên 2 tuổi

+ Trong trường hợp không có tầm vóc thấp, tốc độ tăng trưởng chiều caodưới -2SD trong vòng 1 năm hoặc dưới -1,5SD trong 2 năm

+ Các dấu hiệu lâm sàng gợi ý có tổn thương não

+ Các dấu hiệu lâm sàng thiếu hụt các hormone khác của tuyến yên

+ Đối với trẻ sơ sinh, triệu chứng lâm sàng gợi ý là hạ đường huyết,vàng da kéo dài, dương vật nhỏ

- Cận lâm sàng

+ Nghiệm pháp kích thích GH khác nhau trong 2 lần với nồng độ GHhuyết tương đỉnh <10ng/ml (nghiệm pháp kích thích được làm với arginine,clonidine, glucagon, insulin hoặc Levodopa)

+ Nồng độ IGF-1 và/hoặc IGFBP-3 dưới -2SD so với quần thể bìnhthường theo tuổi và giới

+ Xquang tuổi xương: tuổi xương chậm hơn so với tuổi thực

Năm 2016, Ủy ban Thuốc, Điều trị, và Đạo đức của Hiệp hội Nội tiếtNhi khoa đã cập nhật các hướng dẫn trong việc sử dụng GH tái tổ hợp trênbệnh nhi27

Khuyến cáo chẩn đoán thiếu hụt GH với nghiệm pháp kích thích haykhông có nghiệm pháp kích thích tiết GH:

+ Chẩn đoán thiếu hụt GH mà không cần xét nghiệm kích thích tiết GH

ở những bệnh nhi:

 Có tất cả ba tiêu chí sau: chậm tăng trưởng, khiếm khuyết vùngdưới đồi tuyến yên như các dị tật bẩm sinh: lạc chỗ thùy sau tuyếnyên, thiểu sản tuyến yên với sự bất thường phần cuống tuyến yên, khối

u hay chiếu xạ và thiếu ít nhất một hormone tuyến yên khác

 Bệnh nhi sơ sinh có tình trạng hạ đường huyết, có nồng độ GHtrong huyết thanh ≤ 5 g/l và có thiếu hụt ít nhất một hormone tuyếnyên khác và/hoặc một trong những hình ảnh điển hình: lạc chỗ thùysau tuyến yên, thiểu sản tuyến yên với sự bất thường của cuống tuyếnyên.

Không dựa vào nghiệm pháp kích thích tiết GH như tiêu chuẩn vàngchẩn đoán thiếu hụt GH Giá trị GH trong nghiệm pháp kích thích rất thấp ởnhững bệnh nhi thiếu hụt GH nặng và trên những bệnh nhi này, điều trị GHmang lại hiệu quả cao Tuy nhiên ngưỡng GH chưa được biết chắc chắn GHđáp ứng với nghiệm pháp kích thích giảm ở người béo phì, các giá trị đỉnh

GH giảm khi chỉ số BMI tăng lên, sự thay đổi liên quan giữa nghiệm phápkích thích GH và béo phì chưa được biết rõ Ngoài ra khuyến cáo cần dùnghormone sinh dục trước khi thực hiện nghiệm pháp kích thích GH ở nhữngbệnh nhi chưa dậy thì ở nam tuổi và nữ ≥ 10 tuổi với chiều cao tiênđoán trong khoảng -2SD nhằm tránh việc dùng GH không cần thiết ở bệnhnhi chậm dậy thì và tăng trưởng

Không khuyến cáo việc sử dụng nồng độ GH trong huyết thanh bìnhthường để chẩn đoán thiếu hụt GH dù có triệu chứng lâm sàng hay không.Hiệp hội Nghiên cứu Hormone Tăng trưởng đã cố gắng đưa ra các tiêuchí chẩn đoán thiếu GH ở trẻ nhỏ Các tiêu chí này kết hợp đặc điểm lâm sàngkhác nhau liên quan đến thiếu hụt GH, mức độ thấp lùn, mức độ và thời giangiảm tốc độ tăng trưởng để xác định các cá thể có thể bị thiếu GH Một thửnghiệm điều trị kéo dài từ 3 đến 6 tháng đối với liệu pháp GH có thể cần thiết

để xác định đáp ứng tăng trưởng; nếu chiều cao tăng hơn 2cm/năm, chứng tỏtrẻ có đáp ứng và sẽ được hưởng lợi từ điều trị GH, bất kể các xét nghiệm banđầu như thế nào10

1.1.6 Điều trị thiếu GH

1.1.6.1 GH tái tổ hợp

GH tái tổ hợp bằng công nghệ ADN có cấu trúc hóa học giống như GHngười, đoạn cuối được gắn thêm methionin Mục đích điều trị nhằm đạt đượctốc độ tăng trưởng bình thường giúp bình thường hóa chiều cao cho trẻ Ngoài

ra, giúp tránh những hậu quả chuyển hóa của thiếu hụt GH nặng

Cơ sở lý luận là hợp lý, nhưng mức IGF-1 mục tiêu đã không đượcthiết lập để tối ưu hóa sự cân bằng giữa mức tăng chiều cao lúctrưởng thành với rủi ro tiềm ẩn và chi phí

 Liều điều trị GH ban đầu là 0,16-0,24mg/kg/tuần 35µg/kg/ngày), liều tiếp theo phụ thuộc từng bệnh nhi Có một số bệnhnhi cần liều cao hơn Khuyến cáo nên thực hiện xét nghiệm định lượngIGF-1 như một công cụ để theo dõi sự tuân thủ điều trị cũng như đánhgiá sự thay đổi sản xuất IGF-1 đối với thay đổi liều GH Giảm liều GHnếu nồng độ IGF-1 huyết thanh tăng lên so với tham chiếu bình thườngtheo tuổi Trong giai đoạn dậy thì, khuyến cáo không nên tăng liều GHlên 0,7mg/kg/tuần

(22- Không nên tiếp tục điều trị GH ở trẻ em khi tốc độ tăng trưởng thấphơn 2-2,5cm/năm Quyết định dừng điều trị GH khi chưa thỏa mãn điềukiện trên phụ thuộc vào từng bệnh nhi

1.1.6.3 Dừng điều trị

Dừng điều trị khi:27

- Tốc độ tăng trưởng theo tuổi < 2-2,5 cm/năm

- Tuổi xương: 14-15 đối với trẻ gái và 16-17 đối với trẻ trai

1.1.6.4 Tác dụng không mong muốn

Sự an toàn khi điều trị và các tác dụng phụ của liệu pháp GH đã đượctheo dõi và xem xét rộng rãi đối với trẻ thiếu hụt GH (thể đơn độc hay phốihợp thiếu hụt các hormone tuyến yên khác) và cả lùn vô căn Thông tin sẵn có

từ các nghiên cứu giám sát được duy trì bởi các nhà sản xuất GH (KIGS vàNCGS), cho thấy tần suất thấp <3% trẻ em được điều trị các tác dụng phụ.Quy mô và thời gian của các nghiên cứu sau khi đưa ra thị trường cung cấp sựđảm bảo rằng các tác dụng phụ khi điều trị thường xuyên hoặc có hậu quảnguy hiểm sẽ không bị bỏ sót Tuy nhiên, không phải toàn bộ tác dụng bất lợicủa GH tiềm tàng được làm rõ một cách toàn diện và chính xác sau nhữngnghiên cứu trên do: (1) việc giám sát phụ thuộc vào các báo cáo của các bác sĩđiều trị về sự xuất hiện và không chắc chắn liên quan đến điều trị GH; (2) sựthay đổi theo thời gian liều GH trên bệnh nhi và/hoặc sự thay đổi trên chínhbệnh nhi có thể làm thay đổi các rủi ro đối với các ảnh hưởng mà các công tykhuyến cáo trước đó; (3) tác dụng bất lợi chỉ trở nên rõ ràng hơn sau khi điềutrị và (4) thiếu một quần thể dân cư được kiểm soát hợp lý để so sánh Do dó,tất cả các rủi ro liên quan đến chẩn đoán và điều trị cần được đánh giá riêng

lẻ.27

Các tác dụng không mong muốn bao gồm: tăng áp lực nội sọ, đaukhớp/trật khớp háng, tiến triển vẹo cột sống Việc này cần được kiểm soátbằng việc theo dõi sát, thu thập thông tin mỗi lần thăm khám, trong trườnghợp cần thiết, theo dõi vẫn được thực hiện kể cả khi dừng điều trị

- Tăng áp lực nội sọ lành tính:

Đã được báo cáo ở ít nhất 26 bệnh nhi được điều trị bằng GH, khoảngmột nửa trong số đó có thiếu hụt GH9 Cơ chế hoạt động của không rõ ràng,

có thể nó tạo ra những thay đổi trong động lực học của dịch não tủy Xảy ravới tỷ lệ 28/100000 trong những năm điều trị, tỷ lệ cao hơn gặp ở những bệnhnhi có bệnh thận mạn, TS Thường xuất hiện trong quá trình bắt đầu điều trịhoặc tăng liều điều trị; ngược lại khi ngưng điều trị GH, các triệu chứng sẽgiảm Các triệu chứng gợi ý: đau đầu dữ dội, nhìn đôi hay nhìn mờ và nônvọt Điều trị bằng cách chỉnh GH ở liều thấp hơn.27

- Trật khớp đầu xương đùi: được báo cáo gặp với tỷ lệ 73/100000 trẻ

điều trị và tỉ lệ ít hơn trên bệnh nhi thiếu hụt GH đơn độc và bệnh nhi tầm vócthấp vô căn so với những trẻ bị thiếu hụt GH do các khối u nội sọ, u sọ hầuhay sau cấy ghép tế bào gốc Thời gian trung bình từ khi bắt đầu điều trị GHđến khi xuất hiện triệu chứng này từ 0,4-2,5 năm Để kiểm soát, cần thiết phảigiám sát các triệu chứng gợi ý như đau hông và/hoặc đau gối, sự thay đổitrong tư thế, dáng đi lại Trật khớp đầu xương đùi được chẩn đoán trên lâmsàng và khẳng định trên phim chụp Xquang; thường cần sự can thiệp củachỉnh hình để đưa khớp về đúng vị trí giải phẫu.27

- Sự xuất hiện và tiến triển của vẹo cột sống

Sự tiến triển của vẹo cột sống trong quá trình điều trị bằng GH xuất hiện do

sự tăng trưởng nhanh chứ không phải do tác dụng phụ trực tiếp của GH Chứngvẹo cột sống được quan sát thấy ở 0,2% trẻ em bị tầm vóc thấp vô căn hoặcthiếu GH đơn độc Kiểm soát bằng thăm khám định kỳ.27

- Tăng glucose máu, đái tháo đường:

Tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường type 1 không tăng lên khi điều trị bằng

GH Tuy nhiên, quá trình chuyển hóa carbohydrate bị thay đổi trong quá trìnhđiều trị GH ở trẻ thiếu GH vô căn (tức là phục hồi độ nhạy insulin bìnhthường) hoặc lùn vô căn (giảm độ nhạy insulin và tăng tiết insulin để duy trì

nồng độ glucose huyết bình thường) Do đó, trẻ em đái tháo đường type 1 sẽcần liều insulin cao hơn nếu được điều trị đồng thời với GH Ở trẻ em bị suygiảm sự tiết hoặc nhạy cảm với insulin, GH có thể gây ra tình trạng khôngdung nạp glucose và biểu hiện tăng đường huyết trong giai đoạn tiền tiểuđường của bệnh đái tháo đường type 1 Trên bệnh nhi đái tháo đường type 2,các báo cáo chỉ ra cả sự gia tăng lẫn không tăng tỷ lệ so với mong đợi củaquần thể dân cư Cho đến nay, các dữ liệu thu được gợi ý: (1) giảm mức độnhạy cảm với insulin đồng thời với liệu pháp GH và trở lại bình thường khidừng điều trị GH; (2) không có sự bất lợi rõ ràng ảnh hưởng đến chuyển hóaglucose trong và sau điều trị; (3) xét nghiệm theo dõi và chẩn đoán đái tháođường như glucose máu, HbA1c cần được thực hiện ở những bệnh nhi điều trị

GH có nguy cơ cao.27

Người nhận GH có liên quan đến nguy cơ hình thành các khối tân sản.Tuy nhiên trên trẻ em không có nguy cơ, các thông tin về tác dụng khôngmong muốn này vẫn đang được nghiên cứu

- GH có thể làm giảm nồng độ nồng độ fT4 và cortisol

Tác dụng sinh lý của GH đối với chuyển hóa glucocorticoid (tức là làmgiảm chuyển đổi 11β-HSD1 ở gan của cortisone không hoạt động thànhcortisol hoạt động và tăng dị hóa cortisol qua trung gian CYP3A4) làm tăng longại về mặt lý thuyết rằng điều trị GH có thể làm biểu hiện suy tuyến thượngthận Nhưng dữ liệu gần đây cho thấy tỷ lệ suy thượng thận ở những ngườiđược điều trị GH tương đương với dân số chung, cho thấy mối liên quan giữasuy tuyến thượng thận và điều trị GH hơn là quan hệ nhân quả Tương tự, GH

có thể làm giảm nồng độ T4 tự do trong huyết thanh, làm tăng quá trình phóngthích iod từ T4 để trở thành T3.27

- Ung thư hóa

Đối với những bệnh nhi bị thiếu hụt hormone tăng trưởng mắc phải do

bệnh lý ác tính, có nguy cơ xuất hiện khối u thứ hai; đối với nguy cơ cáckhuyến cáo nên bắt đầu điều trị GH sau khi hoàn thành điều trị khối u hoặckhi không có bằng chứng phát triển của khối u đang diễn ra, thời gian chờ đợikhuyến cáo là “12 tháng” Tuy nhiên số liệu này có thể thay đổi trên từngbệnh nhi.27

Bệnh nhi thiếu hụt GH mắc phải thì khả năng khối u tái phát là rất quantrọng Phân tích rộng rãi dữ liệu trên 1300 trẻ em Mỹ được điều trị bệnh áctính thần kinh trung ương trước khi điều trị GH đã không cho thấy tăng bất kỳnguy cơ nào Tuy nhiên, một nghiên cứu cho thấy rằng những người điều trị

GH bị u não có nguy cơ mắc bệnh ác tính thứ hai cao hơn một chút9

Trong một số trường hợp hiếm, thiếu hụt GH xảy ra trên trẻ có bệnh lýkèm theo làm tăng nguy cơ mắc các bệnh lý ác tính như hội chứng Down, hộichứng Bloom, thiếu máu Fanconi, thiếu máu Diamond – Blackfan tuy nhiênkhông có nhiều bằng chứng về GH ảnh hưởng đến khả năng ung thư trên cácnhóm đối tượng này

- Tác dụng tại chỗ tiêm

Phản ứng tại chỗ tiêm: phản ứng tại chỗ tiêm như đỏ da, loạn dưỡng danơi tiêm Các tác dụng này thường thoáng qua và rất ít gặp Dự phòng bằngcách thay đổi chỗ tiêm thường xuyên.27

1.1.6.5 Theo dõi điều trị

Theo dõi mỗi 3-6 tháng Hiệu quả của điều trị GH được đánh giá dựavào sự tăng trưởng chiều cao và sự gia tăng tốc độ tăng trưởng chiều caohằng năm tính theo độ lệch chuẩn

Định lượng IGF-1và IFGBP-3 mỗi 6 tháng một lần Hai tham số nàytăng trong quá trình điều trị nhưng giá trị của chúng không tương quan chặtchẽ tới đáp ứng về chiều cao Khuyến cáo đưa ra tỷ lệ IGF-1 không vượt quángưỡng +2 đến +2,5SD.9

1.1.7 Một số yếu tố ảnh hưởng kết quả điều trị

Trong 2 năm đầu điều trị, tốc độ tăng trưởng tăng gấp hai đến bốn lần sovới tốc độ tăng trưởng trước khi điều trị và tăng 1- 2SD về chiều cao Điềunày được mong đợi ở phần lớn bệnh nhi thiếu hụt GH9

Các yếu tố quyết địnhcho điều này là tuổi khi chẩn đoán và mức độ nặng của thiếu hụt GH

Điều quan trọng là phải tối đa hóa chiều cao với liệu pháp GH trước khibắt đầu dậy thì Nếu điều này không đạt được, có thể xem xét điều chỉnh liều

GH trong tuổi dậy thì Tốc độ tăng trưởng thường giảm giảm đi sau năm đầutiên điều trị GH, nhưng nó sẽ tiếp tục bằng hoặc lớn hơn tốc độ tăng chiều caobình thường theo tuổi trong suốt quá trình điều trị Trong các tình huống kémđáp ứng với GH, các khả năng sau phải được xem xét: tuân thủ kém, sử dụng

GH không đúng cách, kỹ thuật tiêm không đúng, suy giáp cận lâm sàng, bệnhmãn tính, điều trị bằng glucocorticoid, tiền sử chiếu xạ cột sống, xuất hiện cáckháng thể kháng GH, và chẩn đoán không chính xác Đáp ứng tăng trưởng tối

đa với GH có thể đạt được bằng cách chẩn đoán sớm và bắt đầu điều trị cũngnhư chú ý cẩn thận đến việc tuân thủ và hỗ trợ tâm lý cho bệnh nhi.9

1.1.8 Sự tuân thủ điều trị

Điều trị thiếu hụt GH lâu dài đòi hỏi sự tuân thủ điều trị nghiêm ngặt.Trước đây, phác đồ điều trị là tiêm GH tái tổ hợp dưới da hằng ngày vào buổitối Cùng với sự phát triển của các bút tiêm thế hệ mới giảm lo sợ cho bệnhnhi cũng như làm giảm đau tại chỗ khi tiêm góp phần nâng cao đáng kể sựtuân thủ điều trị của bệnh nhi

1.1.9 Mức độ thiếu hụt GH

Mặc dù các khuyến đưa ra mức chẩn đoán thiếu hụt GH dựa vào nồng độđỉnh GH trong nghiệm pháp kích thích là < 10ng/ml Tuy nhiên các nghiêncứu đã chỉ ra rằng có sự chênh lệch trong tốc độ tăng trưởng chiều cao giữa 2nhóm: nhóm có nồng độ đỉnh GH < 5ng/ml và nhóm GH đỉnh từ 5 đến

≤10ng/ml với hiệu số độ chênh lệch tốc độ tăng trưởng là > 1,5SD trong nămđầu sau điều trị27 Điều này góp phần nói lên mức độ thiếu hụt GH tại thờiđiểm chẩn đoán đóng vai trò tiên lượng hiệu quả điều trị.9

1.2 Tổng quan về TS

TS là một rối loạn nhiễm sắc thể gặp ở nữ với kiểu hình có một nhiễmsắc thể X nguyên vẹn và sự vắng mặt hoàn toàn hoặc một phần của nhiễm sắcthể giới tính thứ hai

Đơn NST X (45X) có mặt trong khoảng 1/300 ca sẩy thai tự nhiên so với1/5000 ca sinh sống9 TS được báo cáo ở tất cả các chủng tộc và các quốc gia

với tỷ lệ lưu hành tương tự.9