đặc điểm covid 19 ở bệnh nhân nhiễm hiv

Tuy nhiên, vẫn ghi nhận một số trường hợp diễntiến nặng và tử vong liên quan COVID-19 ở dân số nguy cơ cao bao gồmngười cao tuổi, béo phì, tăng huyết áp, đái tháo đường, bệnh lý tim mạch

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kếtquả nghiên cứu đƣợc trình bày trong luận văn là trung thực, khách quan vàchƣa từng công bố ở bất kỳ nơi nào.

Tác giả luận văn

Võ Thị Hồng Nhi

1.2 Đặc điểm vi rút học của SARS-CoV-2 5

1.3 Đặc điểm sinh bệnh học của COVID-19 10

1.4 Đặc điểm lâm sàng COVID-19 17

1.5 Các kĩ thuật chẩn đoán COVID-19 21

1.6 Chẩn đoán COVID-19 23

1.7 Điều trị COVID-19 23

1.8 Vắc xin phòng COVID-19 26

1.9 Đặc điểm COVID-19 ở bệnh nhân nhiễm HIV 27

1.10 Tình hình nghiên cứu COVID-19 ở bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS 31

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1 Thiết kế nghiên cứu 35

2.2 Đối tượng nghiên cứu 35

2.3 Thời gian, địa điểm nghiên cứu 35

2.4 Cỡ mẫu 36

2.5 Định nghĩa biến số 36

2.6 Kỹ thuật đo lường các biến số chính 42

2.7 Quy trình thực hiện nghiên cứu 44

2.8 Phương pháp phân tích dữ liệu 46

2.9 Đạo đức trong nghiên cứu 46

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 47

3.1 Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu 47

3.2 Đặc điểm lâm sàng của mẫu nghiên cứu 52

3.3 Đặc điểm cận lâm sàng của mẫu nghiên cứu 55

3.4 Kết cục điều trị và các yếu tố liên quan tử vong 61

PHỤ LỤC

Phụ lục 1 Phiếu thu thập số liệu

Phụ lục 2 Phiếu đồng thuận tham gia nghiên cứu

Phụ lục 3 Các yếu tố nguy cơ gia tăng COVID-19 nặngPhụ lục 4 Phân loại mức độ bệnh COVID-19

Phụ lục 5 Giai đoạn lâm sàng bệnh HIV ở người lớn và vị thành niên

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

ACE2 Angiotensin converting enzyme 2

ELISA Enzyme-linked immunosorbent assay

G-CSF Granulocyte-colony stimulating factor

TMPRSS2 Transmembrane serine protease 2

VMN Viêm màng não

DANH MỤC CÁC TỪ ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT

Tên viết tắt Tên tiếng Anh Tên tiếng Việt

Hội chứng suy giảmmiễn dịch mắc phải

ARDS Acute respiratory distresssyndrome

Hội chứng suy hô hấp cấptiến triển

Hiệp hội đái tháo đường HoaKì

COVID-19 Coronavirus disease 2019 Viêm đường hô hấp cấp tínhdo chủng vi rút corona mới

Cục quản lý Thực phẩm vàDược phẩm Hoa Kỳ

HFNC High flow nasal cannula Kỹ thuật thở oxy dòng caoqua canuyn mũi

amplification tests

Xét nghiệm khuếch đại axitnucleic

Tên viết tắt Tên tiếng Anh Tên tiếng Việt

RT-PCR Reverse-transcriptionpolymerase chain reaction

Phản ứng chuỗi polymerasephiên mã ngược

SARS-CoV-Severe acute respiratory

syndrome corona virus 2 Vi rút corona chủng mớiTNF Tumor necrosis factor Yếu tố hoại tử u

UTR Untranslated regions Vùng không được dịch mãVEGF Vascular endothelial

growth factor

Yếu tố tăng trưởng nội mômạch máu

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 3.1: Đặc điểm dân số của mẫu nghiên cứu 47

Bảng 3.2: Phân bố tỉ lệ BMI của mẫu nghiên cứu 47

Bảng 3.3: Đặc điểm bệnh lý nền của mẫu nghiên cứu 48

Bảng 3.4: Phân bố giai đoạn lâm sàng nhiễm HIV của mẫu nghiên cứu 49

Bảng 3.5: Phân bố tỉ lệ nhiễm trùng cơ hội tại thời điểm nhập viện của mẫunghiên cứu 49

Bảng 3.6: Tình trạng tiêm vắc xin COVID-19 của mẫu nghiên cứu 50

Bảng 3.7: Đặc điểm hành vi nguy cơ nhiễm HIV của mẫu nghiên cứu 50

Bảng 3.8: Đặc điểm chẩn đoán HIV và điều trị ARV của mẫu nghiên cứu 51

Bảng 3.9: Tiền căn nhiễm trùng cơ hội của mẫu nghiên cứu 52

Bảng 3.10: Triệu chứng lâm sàng tại thời điểm nhập viện của mẫu nghiên cứu 53

Bảng 3.11: Đặc điểm xét nghiệm huyết học tại thời điểm nhập viện của mẫunghiên cứu 55

Bảng 3.12: Đặc điểm xét nghiệm sinh hóa và miễn dịch tại thời điểm nhậpviện của mẫu nghiên cứu 56

Bảng 3.13: Phân bố tỉ lệ CD4 của mẫu nghiên cứu 57

Bảng 3.14: Đặc điểm tổn thương phổi trên X-quang ngực thẳng tại thời điểmnhập viện của mẫu nghiên cứu 57

Bảng 3.15: So sánh các đặc điểm lâm sàng và tình trạng nhiễm HIV giữanhóm bệnh nhân có PCR SARS-CoV-2 dương tính và âm tính từ ngày14 sau nhập viện 60Bảng 3.16: So sánh các đặc điểm dịch tễ giữa nhóm bệnh nhân sống và tử vong 62

Bảng 3.17: So sánh các đặc điểm lâm sàng giữa nhóm sống và tử vong 63Bảng 3.18: So sánh yếu tố xét nghiệm giữa nhóm bệnh nhân sống và tử vong 64Bảng 3.19: Phân tích đa biến các yếu tố liên quan đến tử vong 65Bảng 4.1: Đặc điểm công thức máu trong các nghiên cứu 73Bảng 4.2: Tỉ lệ tử vong của COVID-19 trong các nghiên cứu 81

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Phân bố tỉ lệ nhập viện và điều trị tuyến trước 52Biểu đồ 3.2: Phân bố độ nặng COVID-19 tại thời điểm nhập viện của mẫunghiên cứu 54Biểu đồ 3.3: Diễn tiến PCR SARS-CoV-2 phết hầu họng của mẫu nghiên cứu 58Biểu đồ 3.4: Tỉ lệ PCR SARS-CoV-2 dương tính theo thời gian nhập viện 59Biểu đồ 3.5: Phân bố kết cục điều trị của mẫu nghiên cứu 61

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1: Cấu trúc hạt vi rút SARS-CoV-2 5

Hình 1.2: Cấu trúc bộ gen của SARS-CoV-2 6

Hình 1.3: Chu trình tăng sinh của SARS-CoV-2 9

Hình 1.4: Biểu hiện lâm sàng ở phổi của COVID-19 12

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1: Mô hình nghiên cứu 44Sơ đồ 2.2: Sơ đồ thực hiện nghiên cứu 45

MỞ ĐẦU

COVID-19 bùng phát tại Vũ Hán, Trung Quốc vào cuối năm 2019 vàđã gây ra đại dịch toàn cầu Tổ chức Y tế thế giới (TCYTTG) ghi nhận hơn770 triệu trường hợp mắc COVID-19 và hơn 6,9 triệu trường hợp tử vong liênquan đến COVID-19 trên thế giới vào cuối tháng 8 năm 2023.1

Nhờ vào hiệuquả của tiêm ngừa, đa số bệnh nhân mắc COVID-19 có biểu hiện lâm sàngnhẹ hoặc không triệu chứng Tuy nhiên, vẫn ghi nhận một số trường hợp diễntiến nặng và tử vong liên quan COVID-19 ở dân số nguy cơ cao bao gồmngười cao tuổi, béo phì, tăng huyết áp, đái tháo đường, bệnh lý tim mạch vàcác bệnh lý suy giảm miễn dịch.2,3

Nhiễm HIV đặc trưng bởi tình trạng viêm mạn tính với rối loạn chứcnăng miễn dịch ở các mức độ khác nhau, ngay cả khi được điều trị bằng thuốckháng retro vi rút.4 Tình trạng đồng nhiễm SARS-CoV-2 và HIV có thể làmthay đổi các cơ chế đáp ứng miễn dịch của cơ thể dẫn đến diễn tiến lâm sàngphức tạp Nhiều giả thuyết đưa ra về cơ chế tác động qua lại ở bệnh nhânđồng nhiễm HIV và COVID-19 Theo Kurra N và cộng sự (cs) (2022),5

tìnhtrạng suy giảm số lượng tế bào lympho do SARS-CoV-2 có thể làm gia tăngnguy cơ nhiễm trùng bệnh viện và nhiễm trùng cơ hội Mặt khác, tình trạngviêm mạn tính ở bệnh nhân nhiễm HIV có thể làm nặng hơn cơn bão cytokinekhi đồng nhiễm SARS-CoV-2 Theo Hadi và cs (2020),8

tỉ lệ tử vong ở nhómbệnh nhân COVID-19 đồng nhiễm HIV cao hơn nhóm không nhiễm HIV vớiOR là 1,55 (KTC 95%: 1,01 – 2,39) Thêm vào đó, một phân tích gộp củaPaddy Ssentongo và cs (2021)11 cũng cho thấy bệnh nhân nhiễm HIV có nguycơ nhiễm SARS-CoV-2 cao hơn nhóm không nhiễm HIV với RR là 1,24(KTC 95%: 1,05 – 1,46) cũng như gia tăng nguy cơ tử vong với RR là 1,78(KTC 95%: 1,20 – 2,60) Hầu hết các tác giả đều cho rằng sự gia tăng nồng

độ các dấu ấn viêm và tình trạng rối loạn miễn dịch có liên quan mạnh đến kếtcục xấu ở bệnh nhân nhiễm HIV mắc COVID-19.6 Tuy nhiên, nghiên cứu củaWei Guo và cs (2020)7 cho thấy tình trạng ức chế miễn dịch và số lượng tếbào CD4 thấp làm giảm nguy cơ xuất hiện cơn bão cytokine ở bệnh nhânđồng nhiễm HIV và COVID-19 Đồng thời, điều trị ARV ở bệnh nhân nhiễmHIV có thể kiểm soát một phần SARS-CoV-2 và có thể làm giảm độ nặng củabệnh.8,9

Việt Nam ghi nhận trường hợp mắc COVID-19 đầu tiên vào tháng 1năm 2020.10

Theo TCYTTG, Việt Nam ghi nhận 11.622.912 ca nhiễmCOVID-19 với 43.206 ca tử vong.11 Mặt khác, tình trạng nhiễm HIV vẫn cònlà vấn đề sức khoẻ quan trọng tại Việt Nam Dù vậy, các nghiên cứu vềCOVID-19 ở nhóm dân số này vẫn còn hạn chế Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới làmột trong các cơ sở điều trị các bệnh nhân COVID-19 nặng và nguy kịch lớnnhất cả nước, trong đó, có nhiều trường hợp nhiễm HIV tiến triển Vậy đặcđiểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và kết cục điều trị COVID-19 ở bệnhnhân nhiễm HIV/AIDS tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới như thế nào? Nhữngyếu tố nào có liên quan đến tử vong ở bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS đồngnhiễm COVID-19? Do đó, chúng tôi thực hiện đề tài ―Đặc điểm COVID-19 ởbệnh nhân nhiễm HIV/AIDS tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới‖ nhằm cung cấpcác dữ liệu quan trọng trong thực hành lâm sàng trước bối cảnh nguy cơ bùngphát dịch bệnh tiềm ẩn trong tương lai.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng COVID-19 ở bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS.2 Mô tả đặc điểm cận lâm sàng COVID-19 ở bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS.3 Mô tả kết cục điều trị và xác định một số yếu tố liên quan đến tử vong ở

bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS mắc COVID-19.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU1.1 Đặc điểm dịch tễ COVID-19

Vào tháng 12 năm 2019, một chùm ca bệnh với 44 bệnh nhân viêmphổi được ghi nhận tại Vũ Hán, Trung Quốc SARS-CoV-2 – vi rút coronachủng mới được xác nhận là tác nhân gây bệnh Ngày 13/01/2020, dịch đã lâylan ra ngoài Trung Quốc với ca bệnh đầu tiên được xác định ở Thái Lan.Ngày 24/01/2020, Pháp đã thông báo về ba trường hợp nhiễm SARS-CoV-2,đây là những trường hợp bệnh đầu tiên ở khu vực Châu Âu Ngày 11/03/2020,TCYTTG tuyên bố COVID-19 (Coronavirus disease 2019 - Viêm đường hôhấp cấp tính do chủng vi rút corona mới) là đại dịch toàn cầu.12 Tính đến27/08/2023 đã có hơn 770 triệu trường hợp mắc COVID-19 và hơn 6,9 triệutrường hợp tử vong trên toàn thế giới.1

Việt Nam ghi nhận ca bệnh đầu tiên vào ngày 23/01/2020.10 Trườnghợp xác nhận nhiễm bệnh đầu tiên là một nam bệnh nhân đi từ Vũ Hán đãnhập vào bệnh viện Chợ Rẫy, thành phố Hồ Chí Minh Tháng 3/2020, bắt đầuxuất hiện các ca bệnh lây lan trong cộng đồng Ngày 20/03/2020, Bộ Y tếcông bố 2 bệnh nhân COVID-19 với tiền sử dịch tễ không rõ nguồn lây ViệtNam đã trải qua 4 làn sóng dịch ở 63 tỉnh thành trên cả nước Đến06/09/2023, Việt Nam ghi nhận 11.622.912 ca nhiễm COVID-19 với 43.206ca tử vong.11

Kể từ khi bắt đầu đại dịch HIV/AIDS đến nay, đã có 85,6 triệu ngườinhiễm HIV (Human immunodeficiency virus - vi rút gây suy giảm miễn dịchở người) trên toàn thế giới Ở năm 2022, có khoảng 39 triệu người nhiễmHIV; trong đó, 1,3 triệu người mới nhiễm HIV trong năm 2022 Có 630.000người tử vong vì các bệnh liên quan đến AIDS trong năm 2022.13

Tại ViệtNam, có khoảng 250.000 người lớn nhiễm HIV ở năm 2022, trong đó có

6.000 người mới nhiễm Có 4.000 bệnh nhân tử vong vì các bệnh lý liên quanđến AIDS trong năm 2022.14

Theo dữ liệu phân tích tổng hợp, tỉ lệ ngườinhiễm HIV trong các trường hợp COVID-19 ước tính là 2%.15,16 Xét theotừng châu lục, tỉ lệ này ở châu Âu, Bắc Mỹ, châu Phi, châu Á lần lượt là0,5%, 1,2%, 11% và 1% Tỉ lệ tử vong trong nhóm bệnh nhân nhập viện làkhoảng 24% và không thay đổi trong năm 2021 khi chủng Alpha, Beta vàDelta lưu hành Đến năm 2022, với ưu thế chủng Omicron lưu hành, tỉ lệ tửvong giảm còn 19,8%, tuy nhiên vẫn cao hơn nhóm bệnh nhân không nhiễmHIV (8%).15

1.2 Đặc điểm vi rút học của SARS-CoV-2

1.2.1 Cấu trúc hạt vi rút và bộ gen SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 là vi rút hình cầu có màng bọc đường kính 60 – 140 nm,chứa axit ribonucleic (ribonucleic acid – RNA) sợi đơn cực dương, với cácgai có chiều dài 9 – 12 nm (Hình 1.1).17 Nó thuộc chi betacoronavirus, baogồm MERS-CoV và SARS-CoV.

Hình 1.1: Cấu trúc hạt vi rút SARS-CoV-2

Protein nucleocapsid (N)Protein màng bọc

Protein gai

Protein màng (M)

Bộ gen ssRNA

“Nguồn: Massimo Pizzato và cs, 2022”17

Các hạt vi rút được tạo thành từ các protein cấu trúc bao gồm proteingai (spike - S), protein màng bọc (envelope - E), màng (membrane - M) vànucleocapsid (N) Protein N có chiều dài 419 axit amin là protein cấu trúc duynhất nằm bên trong virion, liên kết với RNA bộ gen của vi rút thông qua cáctương tác tĩnh điện Các protein cấu trúc khác chèn trên màng bọc ưa lipid củavi rút Các protein E tạo thành kênh ion và tham gia vào quá trình lắp ráp virút Protein M có vai trò quan trọng trong quá trình kết hợp các thành phầnvào virion Protein S liên kết với thụ thể tế bào vật chủ và thúc đẩy sự hòamàng vi rút và tế bào vật chủ.

Hình 1.2: Cấu trúc bộ gen của SARS-CoV-2

“Nguồn: Massimo Pizzato và cs, 2022”17

Protein phụBộ gen SARS-CoV-2

sNsp: non-structural protein (protein không cấu trúc)UTR: untranslated region (vùng không được dịch mã)

ORF: Open reading frame (khung đọc mở)

Bộ gen của SARS-CoV-2 có kích thước khoảng 30 kb và mã hóa 14khung đọc mở (open reading frame – ORF) (Hình 1.2) Các bộ gen được baoquanh bởi các vùng không được dịch mã (untranslated region – UTR) 5′ và 3′.Ở đầu 5', bộ gen có hai ORF lớn (ORF1a và ORF1b) chiếm 2/3 bộ gen và mãhóa 16 protein không cấu trúc (non-structural protein - Nsps) 1–16 9 proteinphụ (ORF3a, 3b, 6, 7a, 7b, 8, 9a, 9b và 10) mặc dù được coi là không cần

thiết cho sự nhân lên của vi rút in vitro, có chức năng điều hòa trao đổi chất

của tế bào vật chủ và miễn dịch chống vi rút.

1.2.2 Các biến thể của SARS-CoV-2

Giống như các vi rút khác, SARS-CoV-2 thay đổi theo thời gian Hầuhết các thay đổi không ảnh hưởng hoặc chỉ ảnh hưởng ít đến đặc tính của virút Tuy nhiên, một số thay đổi có thể đến mức độ lây lan, mức độ nghiêmtrọng của bệnh, xét nghiệm chẩn đoán, điều trị và hiệu quả của vắc xin.SARS-CoV-2 được phân chia thành các biến thể chính bao gồm18: biến thểđang được theo dõi (variant under monitoring), biến thể đáng quan tâm(variant of interest), biến thể đáng lo ngại (variant of concern).

Biến thể đang được theo dõi

Biến thể SARS-CoV-2 có những thay đổi về mặt di truyền được xem làcó thể ảnh hưởng đến đặc điểm của vi rút và có tín hiệu ban đầu về lợi thếtăng trưởng so với các biến thể lưu hành khác, tuy nhiên bằng chứng về kiểuhình hoặc tác động dịch tễ vẫn chưa rõ ràng, cần tăng cường giám sát và đánhgiá lại cho đến khi bằng chứng mới.

Biến thể đáng quan tâm

Biến thể SARS-CoV-2 có những thay đổi về mặt di truyền được dựđoán hoặc đã biết là có ảnh hưởng đến đặc điểm của vi rút như khả năng lâytruyền, độc lực, trốn thoát kháng thể, mức độ nhạy cảm với phương pháp điềutrị và chẩn đoán; và được xác định là có lợi thế tăng trưởng so với các biếnthể lưu hành khác ở nhiều khu vực của TCYTTG với tỉ lệ lưu hành ngày càngtăng cùng với số ca bệnh, hoặc có các tác động dịch tễ rõ ràng cho thấy nguycơ mới nổi đối với sức khỏe cộng đồng toàn cầu.

Biến thể đáng lo ngại

Biến thể SARS-CoV-2 đáp ứng định nghĩa về biến thể đáng quan tâm,thông qua đánh giá nguy cơ của TCYTTG và đáp ứng ít nhất một tiêu chí saukhi so sánh với các biến thể khác:

 Thay đổi về mức độ nghiêm trọng của bệnh theo hướng có hại

 Thay đổi về dịch tễ học gây ra tác động đáng kể đến hệ thống y tế trongviệc chăm sóc cho bệnh nhân mắc COVID-19 hoặc các bệnh khác và cầncó các biện pháp can thiệp lớn về y tế công cộng

 Giảm đáng kể hiệu quả của các loại vắc xin sẵn có

Một số biến thể đáng lo ngại đã xuất hiện trên thế giới bao gồm: Alpha(dòng B.1.1.7), Beta (dòng B.1.351), Gamma (dòng P.1), Delta (dòngB.1.617.2), Omicron (dòng B.1.1.529).

1.2.3 Chu trình tăng sinh của SARS-CoV-2

Chu trình tăng sinh của SARS-CoV-2 bao gồm 5 bước: gắn kết, xâmlấn, sinh tổng hợp, trưởng thành và phóng thích Một khi vi rút gắn với thụ thể

của tế bào vật chủ (gắn kết), chúng xâm nhập thông qua quá trình nhập bàohay hòa màng (xâm lấn) Khi các thành phần của vi rút được phóng thích vào

trong tế bào vật chủ, RNA của vi rút sẽ tích hợp vào nhân tế bào để nhân lên.

mRNA của vi rút được sử dụng để tạo ra các protein (sinh tổng hợp) Sau đó,các protein này được lắp ráp để tạo ra hạt vi rút (trưởng thành) và phóngthích.

Hình 1.3: Chu trình tăng sinh của SARS-CoV-2

Protein S bao gồm một glycoprotein xuyên màng nhô ra bề mặt vi rút,xác định tính đa dạng của vi rút và ái tính với vật chủ Protein S bao gồm 2tiểu đơn vị chức năng: tiểu đơn vị S1 giúp gắn kết vi rút với thụ thể tế bào vậtchủ và tiểu đơn vị S2 giúp hòa màng tế bào vi rút với tế bào vật chủ ACE2(angiotensin converting enzyme 2) được xác định là thụ thể chức năng củaSARS-CoV-2, các protein S của SARS-CoV-2 liên kết với ACE2 ACE2 biểuhiện nhiều ở phổi, tim, hồi tràng, thận và bàng quang Ở phổi, ACE2 biểuhiện nhiều ở tế bào biểu mô Sau khi SARS-CoV-2 liên kết với protein củavật chủ, protein S trải qua quá trình phân cắt và biến đổi cấu trúc nhờ enzyme

Gắn kết

Gắn kết

LắpDịch mã

Sao chép

TMPRSS2 (Transmembrane serine protease 2) để khởi động tiến trình hòamàng Sau hòa màng, phức hợp ribonucleoprotein của vi rút xâm nhập tế bàochất và phóng thích bộ gen RNA để tổng hợp các enzyme phiên mã ngược,bao gồm pp1a và pp1ab (từ các đoạn gen ORF1a và ORF1b), rồi cắt chúngthành những protein chức năng nhỏ hơn Đoạn gen RNA của vi rút được nhânlên trong lưới nội bào hạt, cùng lúc đó tổng hợp 4 protein cấu trúc S, N, M, E.Protein N sau khi được phóng thích kết hợp với RNA vi rút mới tạo thành,trong khi protein S, M, E được đưa vào vỏ vi rút và đóng gói nhờ bộ máyGolgi Các hạt vi rút mới tạo thành được đưa ra khỏi tế bào vật chủ thông quaquá trình xuất bào.19

1.3 Đặc điểm sinh bệnh học của COVID-19

Sau khi SARS-CoV-2 lây nhiễm vào các tế bào biểu mô của đường hôhấp trên, các vi rút mới tạo ra từ các tế bào nhiễm bệnh sẽ di chuyển đếnđường hô hấp dưới, lây nhiễm vào tế bào biểu mô phế quản, phế nang và cácđại thực bào phế nang Nhờ miễn dịch bẩm sinh, các tế bào nhiễm vi rút chếttheo chương trình và bị thực bào bởi các tế bào trình diện kháng nguyên(antigen presenting cells – APC) như tế bào đuôi gai (dendritic cell – DC) vàđại thực bào Các tế bào trình diện kháng nguyên di chuyển đến các hạch bạchhuyết để trình diện kháng nguyên vi rút cho tế bào T Cả tế bào TCD4 vàTCD8 đều đóng vai trò quan trọng trong quá trình chống lại vi rút Tế bàoTCD4 kích hoạt tế bào B sản xuất kháng thể đặc hiệu, trong khi tế bào TCD8có thể trực tiếp tiêu diệt các tế bào nhiễm vi rút.20 Trong trường hợp mắcCOVID-19 nặng, thâm nhiễm tế bào đơn nhân, chủ yếu là tế bào lympho,nhìn thấy trên mẫu sinh thiết nhu mô phổi Hơn nữa, sự bong tróc các tế bàovà phù phổi với sự hình thành màng hyaline góp phần gây nên hội chứng suyhô hấp cấp tiến triển (acute respiratory distress syndrome - ARDS) ACE2chuyển hóa angiotensin I và angiotensin II lần lượt thành angiotensin-(1-9) và

angiotensin-(1-7) có vai trò quan trọng trong sinh lý bình thường của cơ thể.Quá trình xâm nhập và nhân lên của vi rút tiêu thụ lượng lớn thụ thể ACE2trên bề mặt tế bào, ảnh hưởng đến hệ điều hòa renin-angiotensin-aldosterone,góp phần gây ra bệnh cảnh nặng của nhiễm SARS-CoV-2.21

1.3.1 Tổn thương tại các cơ quan do SARS-CoV-21.3.1.1 Tổn thương tại phổi do SARS-CoV-2

Miễn dịch bẩm sinh của phổi chống lại SARS-CoV-2 bao gồm biểu môphổi, đại thực bào phổi và tế bào đuôi gai Đáp ứng đầu tiên chống lại vi rútđược tạo điều kiện bởi tế bào đuôi gai và đại thực bào Đáp ứng miễn dịchthích nghi liên quan hoạt hóa tế bào T.

Nồng độ cao các cytokine tiền viêm như interleukin (IL)-6, IL10, yếutố hoại tử u α (TNF-α), protein hóa hướng động bạch cầu (BC) đơn nhân 1(monocyte chemoattractant protein 1 - MCP1), yếu tố kích thích BC hạt(granulocyte-colony stimulating factor - G-CSF) và protein viêm đại thực bào(macrophage inflammatory protein - MIP) 1α cũng được phát hiện tronghuyết tương của người bệnh Nồng độ IL-6 càng cao thì tình trạng lâm sàngcàng nặng và tiên lượng càng xấu.22,23 Hóa hướng động và sự xâm nhập củaBC trung tính vào các tế bào biểu mô bị nhiễm bệnh gây ra tổn thương phổi.Ngoài ra, kích hoạt miễn dịch thích nghi thu hút tế bào T gây độc tế bào cũnggóp phần gây tổn thương phổi Bệnh nhân mắc COVID-19 có tỉ lệ cao BCđơn nhân CD14+ và CD16+ cũng sản xuất IL-6, do đó gây ra phản ứng viêmtoàn thân Vì vậy, khi mắc COVID-19 nặng, sản xuất và giải phóng ồ ạt cáccytokine gây viêm là mấu chốt của cơn bão cytokine.24 Điều này có thể dẫnđến phản ứng miễn dịch quá mức, dẫn đến hội chứng suy hô hấp cấp tiến triểnvà rối loạn chức năng đa cơ quan SARS-CoV-2 cũng tấn công trực tiếp tếbào nội mô mạch máu Các phản ứng viêm kích thích gây tổn thương tế bào

nội mô, tổn thương lớp glycocalyx, bộc lộ lớp collagen, phóng thích yếu tố IIItổ chức hoạt hóa quá trình đông máu gây ra tình trạng tăng đông dẫn đếnhuyết khối vi mạch phổi, làm giảm quá trình trao đổi khí.

Hình 1.4: Biểu hiện lâm sàng ở phổi của COVID-19

“Nguồn: Tsatsakis A và cs, 2020”24

1.3.1.2 Tổn thương tại hệ tim mạch do SARS-CoV-2

Mặc dù sinh lý bệnh của tổn thương tim mạch do SARS-CoV-2 mớiđược hiểu biết một phần, các cơ chế liên quan được ghi nhận bao gồm24

: Nhiễm trùng nặng liên quan với đáp ứng viêm quá mức, gây ra phóng

thích lượng lớn các cytokine Giống như các bệnh có liên quan đáp ứngviêm toàn thân như nhiễm trùng huyết, những cytokine này có thể dấnđến rối loạn chức năng tế bào cơ tim.

 SARS-CoV-2 có thể gây viêm cơ tim bằng cách thu hút các tế bào củahệ thống miễn dịch vào cơ tim Thụ thể tế bào chính của SARS-CoV-2 là

-Tổn thương mô-Hoại tử

-Giảm oxy máu nặng

Viêm phổi-Khó thở

-Ho khan/ ho đàm-Sốt

Cơn bão Cytokine

Phế nang

ACE2, biểu hiện nhiều ở phổi và mô tim Vi rút corona còn có khả nănglây nhiễm vào cơ tim, các nghiên cứu trước đây đã chứng minh rằngRNA của SARS-CoV được tìm thấy trong cơ tim của 35% bệnh nhân tửvong.25,26

 Nhiễm SARS-CoV-2 cũng có thể ảnh hưởng đến các mạch máu nhỏthông qua thụ thể ACE2, dẫn đến hiện tượng thiếu máu cục bộ, tổnthương mô cơ tim , rối loạn chức năng tâm thất cũng như rối loạn nhịptim.

1.3.1.3 Tổn thương tại hệ tiêu hóa do SARS-CoV-2

Lý do tại sao chỉ một tỉ lệ nhất định bệnh nhân COVID-19 có triệuchứng tiêu hóa vẫn chưa được hiểu rõ Một số giải thích có thể liên quan đếnsự biểu hiện của thụ thể ACE2 trong tế bào biểu mô đường tiêu hóa và nhiễmtrùng đến các tế bào ruột dẫn đến kém hấp thu và tiêu chảy Vi rút xâm nhậpvào tế bào dẫn đến viêm tế bào biểu mô, làm giảm hấp thu, mất cân bằng bàitiết ở ruột và hoạt hóa hệ thống thần kinh ở ruột Ngoài ra, dùng kháng sinh,thay đổi hệ vi sinh vật ở ruột, hay huyết khối tắc mạch mạc treo cũng là mộtsố nguyên nhân.

Cơ chế tổn thương gan liên quan COVID-19 có thể do sự biểu hiện thụthể ACE2 nhiều ở tế bào đường mật Tuy nhiên, tăng nồng độ alkalinephosphatase (ALP) và gamma-glutamyl transferase (GGT) ít gặp hơn tăngnồng độ aminotransferases Sự gia tăng đáng kể nồng độ IL-6, IL -10, IL-2 vàIFN-γ có thể gây tổn thương mô trong đó có suy gan Hơn nữa, tình trạnggiảm BC lympho và tăng nồng độ protein phản ứng C (CRP) ở bệnh nhânmắc COVID-19 cũng liên quan đến cơn bão cytokine và tổn thương gan.27Bệnh nhân có viêm gan vi rút từ trước dễ bị tổn thương gan nặng hơn, có thểdo sự tăng nhân lên của vi rút liên quan đến nhiễm SARS-CoV-2.

1.3.1.4 Tổn thương tại hệ thần kinh do SARS-CoV-2

Các biểu hiện thần kinh rất đa dạng như đau đầu, bệnh lý đa dây thầnkinh, giảm vị giác và các rối loạn hệ thần kinh trung ương như bệnh não,viêm não và bệnh lý mạch máu não cấp tính.

SARS-CoV-2 có thể xâm nhập trực tiếp hệ thần kinh trung ương mặcdù cơ chế vẫn chưa được hiểu rõ Sự xâm nhập và nhân lên của SARS-CoV-2được tạo điều kiện nhờ sự hiện diện của thụ thể ACE2 Mức độ biểu hiện thụthể ACE2 ở hệ thần kinh có thể liên quan đến biểu hiện thần kinh khi nhiễmSARS-CoV-2 Tương tác giữa các thụ thể ACE2 trong tế bào nội mô não vớihạt vi rút thông qua protein S dẫn đến lây nhiễm các tế bào nội mô và lan tỏatrong tế bào thần kinh sau khi tổn thương tế bào nội mô.

Tổn thương tế bào thần kinh gián tiếp chủ yếu do tình trạng thiếu oxy.Chuyển hóa yếm khí trong tế bào thần kinh tạo ra nhiều chất chuyển hóa độchại dẫn đến giãn mạch, thiếu máu cục bộ, phù não Các tế bào thần kinh đệmcó thể tiết ra các yếu tố gây viêm, bao gồm IL-6, IL-12, IL-15 và TNF-α.SARS-CoV-2 có thể xâm nhập các tế bào miễn dịch và phản ứng qua trunggian miễn dịch có thể đóng vai trò quan trọng trong biểu hiện thần kinh củaCOVID-19.28

1.3.1.5 Tổn thương tại thận do SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 có thể ảnh hưởng trực tiếp lên thận, với các mảnh vỡ củavi rút được phát hiện trong máu và nước tiểu SARS-CoV-2 sử dụng thụ thểACE2 để xâm lấn tế bào, trong khi biểu hiện thụ thể ACE2 ở thận cao gấp100 lần ở phổi Vì vậy, ngoài lây nhiễm vào các tế bào biểu mô phổi, vi rútcòn có thể lây nhiễm vào các tế bào biểu mô ống thận Suy thận có thể donhiễm trùng trực tiếp và phá hủy các tế bào thận có trình diện ACE2.

Rối loạn chức năng thận vừa là hậu quả vừa thúc đẩy quá trình viêm tạiphổi Một mặt, phản ứng viêm sau tổn thương phổi có thể tổn thương thận;một mặt, sự tổn thương và chết của các tế bào biểu mô ống thận cũng có thểgây tổn thương phổi và các cơ quan khác Rối loạn chức năng thận có thể làkết quả của phản ứng miễn dịch quá mức, được gọi là cơn bão cytokine Tổnthương kết hợp phổi – thận có thể tự khuếch đại và không thể đảo ngược, dẫnđến suy đa cơ quan và tử vong Thận có thể bị ảnh hưởng bởi sự lắng đọngcủa phức hợp miễn dịch kháng nguyên – kháng thể hoặc bởi đáp ứng miễndịch đặc hiệu liên quan vi rút (tế bào lympho T hoặc kháng thể) Nhiễm trùnghuyết nặng với tình trạng thiếu oxy mô, sốc và tiêu cơ vân dẫn đến tổn thươngthận cấp.

Bốn nhóm nguyên nhân gây tổn thương thận đã được đưa ra: Do tổn thương trực tiếp tế bào cầu thận, ống thận do vi rút. Do cơn bão cytokine, rối loạn huyết động trong thận. Do huyết khối – tắc mạch thận.

 Do các nguyên nhân thường gặp trong ICU: thiếu dịch trong lòng mạch,quá liều thuốc do không điều chỉnh theo mức lọc cầu thận, thở máy vớiPEEP cao, tương tác giữa các cơ quan (tim – thận, phổi – thận, gan –thận)

1.3.2 Cơ chế đáp ứng miễn dịch của cơn bão cytokine

Cơn bão cytokine là hội chứng viêm toàn thân đe dọa tính mạng liênquan đến tình trạng tăng nồng độ cytokine trong tuần hoàn và tăng hoạt các tếbào miễn dịch, có thể được kích hoạt do ung thư, bệnh tự miễn, liệu pháp điềutrị, các tác nhân gây bệnh và các bệnh lý đơn gen.29

Ở bệnh nhân có cơn bão cytokine liên quan COVID-19, nồng độcytokine huyết thanh tăng cao, bao gồm IL-1β, IL-6, IP-10, TNF, interferon

(IFN) -γ, MIP 1α, MIP 1β, và yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (vascularendothelial growth factor – VEGF) Nồng độ IL-6 càng cao liên quan vớisống còn càng ngắn Tế bào TCD4, TCD8 được hoạt hóa và nguyên bào tăngtrong COVID-19 Tăng nồng độ cytokine trong tuần hoàn, hoạt hóa các tế bàomiễn dịch, tăng nồng độ D-dimer và CRP, giảm nồng độ albumin máu, rốiloạn chức năng thận cũng được quan sát trong cơn bão cytokine liên quanCOVID-19.

Sau khi xâm nhập vào các tế bào biểu mô đường hô hấp, SARS-CoV-2gây ra đáp ứng miễn dịch với sự sản xuất các cytokine gây viêm và IFN Cácphản ứng miễn dịch tiền viêm của tế bào Th1 gây bệnh và BC đơn nhânCD14 và CD16 qua trung gian các thụ thể miễn dịch gắn màng và con đườngtín hiệu xuôi dòng Tiếp theo là sự xâm nhập đại thực bào và neutrophils vàomô phổi, dẫn đến cơn bão cytokine Đặc biệt, SARS-CoV-2 có thể nhanhchóng kích hoạt tế bào Th1 gây bệnh tiết ra các cytokine tiền viêm như GM-CSF (granulocyte‐ macrophage colony‐ stimulating factor) và IL-6 GM-CSFtiếp tục kích hoạt các BC đơn nhân CD14, CD16 để tạo ra số lượng lớn IL-6,TNF-α và các cytokine khác Các thụ thể miễn dịch gắn kết màng góp phầngây mất cân bằng đáp ứng viêm và cảm ứng IFN-γ yếu là yếu tố khuếch đạiquá trình sản xuất cytokine Cơn bão cytokine ở COVID-19 được đặc trưngbởi nồng độ cao IL-6 và TNF-α Hirano và Murakami30 đề xuất cơ chế tiềmtàng của cơn bão cytokine gây ra bởi con đường angiotensin 2 (AngII).SARS-CoV-2 kích hoạt yếu tố nhân-κB (nuclear factor‐ κB - NF-κB), gắnthụ thể ACE2 trên bề mặt tế bào, dẫn đến giảm biểu hiện ACE2 và làm tăngAngII Ngoài việc kích hoạt NF-κB, trục thụ thể AngII-angiotensin tuýp 1cũng tạo ra TNF-α và IL-6Ra dạng hòa tan (sIL-6Ra) thông qua disintegrin vàmetallicoprotease 17 (ADAM17) IL-6 liên kết với sIL-6R thông qua gp130tạo thành phức hợp IL-6-sIL-6R, phức hợp này có thể kích hoạt STAT3

(signal transducer and activator of transcription 3) trong các tế bào khôngmiễn dịch Cả NF-κB và STAT3 đều có khả năng kích hoạt khuếch đại IL-6để tạo ra các cytokine và chemokine tiền viêm khác nhau, bao gồm VEGF,MCP-1, IL-8 và IL-6 Nhìn chung, các phản ứng miễn dịch không được kiểmsoát với SARS-CoV-2 có thể gây nên cơn bão cytokine.31

1.4 Đặc điểm lâm sàng COVID-191.4.1 Giai đoạn ủ bệnh

Thời gian ủ bệnh thường trong vòng 14 ngày, hầu hết các trường hợpxảy ra trong vòng 5 ngày sau tiếp xúc Thời gian ủ bệnh của biến thể OmicronB.1.1.159 có vẻ ngắn hơn, với triệu chứng đầu tiên xuất hiện vào khoảng 3ngày Tuy nhiên, việc xác định thời gian ủ bệnh có thể không chính xác và cóthể khác nhau tùy theo phương pháp đánh giá mức độ phơi nhiễm và các tínhtoán để ước tính.

1.4.2 Giai đoạn khởi phát

Trong những trường hợp COVID-19 có triệu chứng, ho, đau cơ và đauđầu là triệu chứng thường gặp nhất Các triệu chứng đường hô hấp trên cũngthường gặp khi nhiễm biến thể Delta và Omicron Viêm phổi là biểu hiệnbệnh nặng thường gặp nhất, đặc trưng với sốt, ho, khó thở, thâm nhiễm 2 phếtrường trên X-quang Sốt không phải là dấu hiệu phổ biến khi khởi phát bệnh,ngay cả ở những bệnh nhân nhập viện Trong một nghiên cứu trên 5700 bệnhnhân nhập viện vì COVID-19, chỉ 31% trường hợp có nhiệt độ >38°C khinhập viện.32 Các bất thường về khứu giác và vị giác được báo cáo với tỉ lệ daođộng trong nhiều nghiên cứu.33

Các triệu chứng về tiêu hóa (tiêu chảy, buồnnôn/nôn, đau bụng) không được ghi nhận ở phần lớn các bệnh nhân Phát bandạng dát sẩn, mày đay, mụn nước hay ―ngón chân COVID‖ đã được mô tả.Các dấu hiệu khác như viêm kết mạc, thay đổi chu kì kinh cũng được báo cáo.

1.4.3 Giai đoạn toàn phát

Một số bệnh nhân có triệu chứng ban đầu không nặng có thể diễn tiếnnặng sau 1 tuần Khoảng 80% các trường hợp COVID-19 có biểu hiện nhẹhoặc không triệu chứng, trong khi 20% có triệu chứng nặng cần nhập viện, vàkhoảng 5% cần nhập ICU Biểu hiện viêm phổi với khó thở, giảm oxy máuxuất hiện 5-7 ngày sau khi có triệu chứng đầu tiên Thời gian viêm phổi trungbình liên quan COVID-19 nặng là 3-6 tuần.

1.4.3.1 Hô hấp

Bệnh nhân ho nhiều hơn, đau ngực, suy hô hấp, thường không có ranphổi Khoảng 5-10% bệnh nhân có biểu hiện giảm oxy máu thầm lặng Nhữngtrường hợp này, bệnh nhân không có cảm giác khó thở nhưng SpO2 giảm rấtdễ bị bỏ qua Một số bệnh nhân có thể có ho ra máu, tràn khí màng phổi hoặctràn dịch màng phổi.

ARDS là biến chứng chính ở những bệnh nhân nặng và có thể biểu hiệnngay sau khi bắt đầu khó thở Một đặc tính quan trọng là tổn thương thuộcnhiều giai đoạn khác nhau xảy ra cạnh nhau trên cùng một thùy phổi, giảthuyết rằng SARS-CoV-2 không xâm nhập các tế bào biểu mô phổi cùng lúcmà có xu hướng lan dần trong nhu mô phổi, cuối cùng dẫn đến suy hô hấp.

1.4.3.2 Tuần hoàn

Biến chứng tim mạch bao gồm rối loạn nhịp, viêm cơ tim, hội chứngvành cấp, suy tim, biến chứng huyết khối và thuyên tắc tĩnh mạch Các triệuchứng thường không đặc hiệu như đau ngực, mệt mỏi, ho, khó thở Ngườibệnh có thể có sốc tim với biểu hiện mạch nhanh, huyết áp tụt, đầu chi lạnh,gan to, tĩnh mạch cổ nổi, rối loạn nhịp chậm hoặc nhịp nhanh.

Ở người bệnh không có bệnh lý mạch vành, biến chứng tim mạch cóthể do: (1) cơn bão cytokine dẫn đến vi huyết khối tắc mạch, (2) viêm cơ timdo nhiễm vi rút trực tiếp, (3) tình trạng thiếu oxy, tụt huyết áp kéo dài gây tổnthương tế bào cơ tim dẫn đến suy tim, rối loạn nhịp tim và (4) tổn thương vimạch tại phổi gây huyết khối tắc mạch phổi Ở người bệnh có bệnh lý mạchvành, bệnh nhân có nguy cơ xuất hiện hội chứng vành cấp do (1) tăng nhu cầuhoạt động của cơ tim và (2) các cytokine có thể làm các mảng xơ vữa bị bongra gây tắc mạch vành tương tự như người bệnh bị suy tim mất bù khi bị nhiễmtrùng nặng Một số bệnh nhân có biểu hiện tâm phế cấp do tắc động mạchphổi nhiều dẫn đến tăng shunt và suy tim phải cấp.

1.4.3.3 Thận

Người bệnh có thể có biểu hiện tiểu ít hoặc tiểu nhiều, nước tiểu cóprotein, tiểu máu vi thể hoặc đại thể Các biểu hiện của hội chứng ure huyếtcao ít gặp, nhưng thường nặng trên người bệnh đã có bệnh thận Tổn thươngthận cấp xuất hiện ở 5 – 7% bệnh nhân COVID-19 chung và lên đến 29 –35% nhập ICU,34 đặc biệt ở bệnh nhân có bệnh thận từ trước như ở bệnh nhântăng huyết áp, đái tháo đường.

1.4.3.4 Thần kinh

Bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng thay đổi như rối loạn ý thức, liệt nửangười hoặc rối loạn cảm giác, thất ngôn, mất thị lực, bán manh, góc manh, liệtdây thần kinh sọ, rối loạn cơ tròn, giảm hoặc mất khứu giác Một số bệnhnhân có biện hiện viêm não – màng não, thoái hóa não, viêm đa rễ và dâythần kinh, bệnh não do COVID-19.

1.4.3.5 Tiêu hóa

Tỉ lệ xuất hiện tiêu chảy từ 2 - 50% trong những người bệnh 19 Tiêu chảy phân lỏng cũng có khi phân toàn nước 7 - 8 lần/ngày và thường

COVID-xuất hiện vào ngày thứ tư của khởi phát bệnh Một số bệnh nhân có tăng mengan, vàng da, suy gan.

1.4.3.6 Một số biểu hiện khác

Tăng đường huyết ở bệnh nhân có đái tháo đường từ trước hoặc tăngđường huyết liên quan đến sử dụng corticoid Một số biểu hiện huyết học nhưtăng đông, rối loạn đông máu liên quan nhiễm trùng, đông máu nội mạch lantỏa, hội chứng thực bào máu, bệnh vi mạch huyết khối, giảm tiểu cầu doheparin Có thể gặp huyết khối gây tắc động mạch hoặc tĩnh mạch chi hai bên.Biểu hiện da với ngứa, đau, bỏng rát da với các hình thái bao gồm ban dạngmề đay, hồng ban, mụn nước, mụn mủ, ban đỏ đa hình ở tay chân và niêmmạc, viêm kết mạc.

1.4.4 Hồi phục và di chứng

Thời gian hồi phục rất khác nhau, phụ thuộc vào độ tuổi, tình trạngchủng ngừa, bệnh nền và mức độ nghiêm trọng của bệnh Đối với trường hợpbệnh nhẹ và trung bình, sau 7 – 10 ngày, người bệnh hết sốt, toàn trạng khálên, tổn thương phổi tự hồi phục Tuy nhiên, người bệnh có thể gặp mệt mỏikéo dài Trong khi những bệnh nhân với triệu chứng nặng với thời gian hồiphục lâu hơn, người bệnh có biểu hiện lâm sàng kéo dài, hồi phục từ 2 – 3tuần, mệt mỏi có thể kéo dài hàng tháng Những trường hợp nguy kịch có thểphải nằm hồi sức nhiều tháng, có thể tiến triển xơ phổi, ảnh hưởng tâm lý, yếucơ kéo dài Các triệu chứng dai dẳng phổ biến bao gồm mệt mỏi, các vấn đềvề trí nhớ, khó thở, đau ngực, ho và suy giảm nhận thức Những di chứng vềtim mạch và hô hấp cũng được ghi nhận.

1.4.5 Yếu tố nguy cơ diễn tiến nặng

Bệnh cảnh lâm sàng nặng chủ yếu xảy ra ở người lớn tuổi hoặc mắcmột số bệnh nền, mặc dù có thể gặp ở người khỏe mạnh ở mọi lứa tuổi Cácyếu tố nguy cơ mắc COVID-19 nặng đã được báo cáo3:

 Tuổi ≥65 năm

 Bệnh thận mạn, đặc biệt bệnh nhân cần lọc máu, bệnh lý phổi mạn tính,bệnh lý gan mạn, bệnh lý tim mạch, bệnh lý mạch máu não, đái tháođường

 Các vấn đề về sức khỏe tâm thần Béo phì

 Khiếm khuyết miễn dịch nguyên phát, sử dụng corticosteroids hoặcthuốc ức chế miễn dịch khác, nhiễm HIV

 Ghép tạng đặc hoặc ghép tế bào gốc dòng tạo máu Ung thư, đặc biệt ung thư tế bào tạo máu

 Khác: hội chứng Down, hút thuốc lá, mang thai

1.5 Các kĩ thuật chẩn đoán COVID-191.5.1 Xét nghiệm khuếch đại axit nucleic

Xét nghiệm khuếch đại axit nucleic (Nucleic acid amplification tests NAATs) phát hiện RNA của SARS-CoV-2, trong đó, phản ứng chuỗipolymerase phiên mã ngược (reverse-transcription polymerase chain reaction(RT-PCR)) là phương pháp phổ biến nhất Nhiều xét nghiệm RT-PCR đượcsử dụng, khuếch đại và phát hiện các vùng khác nhau trên bộ gen của SARS-CoV-2, bao gồm gen N, E, S và vùng ở khung đọc mở đầu tiên, gen RdRp.Xét nghiệm mẫu gộp (xét nghiệm nhiều mẫu của nhiều bệnh nhân cùng nhauvà chỉ kiểm tra lại mẫu riêng nếu mẫu gộp dương tính) giúp cải thiện khả

-năng xét nghiệm trong thời kì đại dịch Tuy nhiên, cách tiếp cận này khônggiúp tiết kiệm thời gian và nguồn lực ở những nơi có tỉ lệ lưu hành cao vì phảixét nghiệm lại thường xuyên đối với các mẫu gộp dương.

Xét nghiệm NAATs dương tính đối với SARS-CoV-2 xác nhận chẩnđoán COVID-19 Đối với phần lớn trường hợp, chỉ một xét nghiệm NAATsâm tính duy nhất là đủ để loại trừ chẩn đoán COVID-19 Tuy nhiên, âm tínhgiả cũng được ghi nhận Chu kì ngưỡng (cycle threshold – Ct) là số chu kìtrong xét nghiệm RT-PCR cần thiết để khuếch đại RNA vi rút đạt đến mức cóthể phát hiện được Do đó, giá trị Ct có thể chỉ ra mức RNA của vi rút tươngđối trong mẫu bệnh phẩm (giá trị Ct thấp hơn với nồng độ vi rút cao hơn).

1.5.2 Xét nghiệm huyết thanh học

1.5.2.1 Xét nghiệm dựa vào kháng nguyên

Các xét nghiệm dựa vào kháng nguyên phát hiện protein N hoặcprotein S của SARS-CoV-2 thông qua kĩ thuật LFA (lateral flow assay) hoặcELISA (enzyme-linked immunosorbent assay).35 Xét nghiệm có thể đượcthực hiện nhanh chóng và tại nhà Nhìn chung, các xét nghiệm dựa vào khángnguyên có độ nhạy thấp hơn, tuy nhiên, chúng hữu ích khi NAATs không sẵncó hoặc thời gian xử lý NAATs không thuận tiện về mặt lâm sàng Độ nhạycao hơn ở những người có triệu chứng khi so với những người không có triệuchứng và cao hơn trong tuần đầu tiên khởi phát triệu chứng Độ nhạy của xétnghiệm cũng cải thiện khi nồng độ RNA của vi rút cao hơn Nghiên cứu trêncũng ghi nhận độ nhạy trung bình là 94% - 97% đối với giá trị Ct ≤25, 69%đối với giá trị Ct từ 25 đến 30, và 19% với giá trị Ct >30.36

1.5.2.2 Xét nghiệm dựa vào kháng thể

Các xét nghiệm huyết thanh học phát hiện kháng thể đối với CoV-2 trong máu giúp xác định bệnh nhân đã từng nhiễm SARS-CoV-2 trước

SARS-đây hoặc đang nhiễm bệnh từ tuần thứ 3 trở đi Vì khả năng dương tính trongnhững tuần đầu tiên thấp nên xét nghiệm ít có giá trị để chẩn đoán trong bốicảnh bệnh cấp tính IDSA khuyến cáo sử dụng xét nghiệm phát hiện khángthể IgG hoặc kháng thể toàn phần vì độ chính xác cao hơn.37

1.6 Chẩn đoán COVID-191.6.1 Chẩn đoán

 Là người có kết quả xét nghiệm dương tính SARS-CoV-2 bằng phươngpháp phát hiện vật liệu di truyền của vi rút (Realtime RT-PCR) hoặc Là người có triệu chứng lâm sàng và có kết quả xét nghiệm kháng

nguyên dương tính với SARS-CoV-2.

1.6.2 Phân loại độ nặng của bệnh

Dựa theo ―Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị COVID-19 của Bộ Y tếnăm 2023‖34

(Phụ lục 4) các bệnh nhân COVID-19 được phân loại dựa theomức độ nặng như sau:

 Không triệu chứng Mức độ nhẹ

 Mức độ trung bình Mức độ nặng Mức độ nguy kịch

1.7 Điều trị COVID-19

1.7.1 Thuốc kháng vi rút

Remdesivir là một thuốc có tác dụng trực tiếp lên RNA polymerase củaSARS-CoV-2.38 Remdesivir được chứng minh có hiệu quả rút ngắn thời gianbệnh ở người lớn mắc bệnh mức độ trung bình-nặng so với giả dược.39 Tuynhiên, thử nghiệm SOLIDARITY cho thấy remdesivir không cải thiện tỉ lệ tử

vong, tỉ lệ thở máy xâm lấn và thời gian nằm viện nói chung Vì vậy, thuốcđược ưu tiên sử dụng cho những bệnh nhân mức độ trung bình-nặng hoặc cónguy cơ cao diễn tiến nặng.40

Molnupiravir là tiền chất ribonucleoside phân tử nhỏ của hydroxycytidine với hoạt tính kháng SARS-CoV-2 N-hydroxycytidine đượcvận chuyển vào tế bào, phosphoryl hóa thành N-hydroxycytidine triphosphatevà tích hợp vào RNA của vi rút Dựa trên nghiên cứu pha 1 đến pha 3 củathuốc, molnupiravir cho hiệu quả giảm tỉ lệ nhập viện và tử vong ở bệnh nhânngười lớn mức độ nhẹ có nguy cơ cao diễn tiến nặng, nhất là khi khởi độngđiều trị sớm.41

Thử nghiệm MOVe-OUT cho thấy molnupiravir giảm 30% kếtcục nhập viện và tử vong khi so với giả dược.38

Nirmatrelvir là một thuốc kháng vi rút phân tử nhỏ nhắm vào chymotrypsin– like cysteine protease của SARS-CoV-2, ức chế sự biến đổipolyprotein của vi rút thành các đơn vị chức năng Ritonavir là chất ức chếCYP3A4, giúp tăng sinh khả dụng của nirmatrelvir Nirmatrelvir/ritonavir đãđược chấp thuận như một phương pháp điều trị ở nhóm bệnh nhân có nguy cơcao để ngăn ngừa diễn tiến COVID-19 xấu hơn dựa trên kết quả của thửnghiệm EPIC-HR.42

3-1.7.2 Corticosteroid

Sử dụng dexamethasone trong COVID-19 chủ yếu dựa trên kết quả củathử nghiệm RECOVERY.43 Nhóm bệnh nhân sử dụng dexamethasone có tỉ lệtử vong thấp hơn nhóm được điều trị chuẩn (22,9% so với 25,7%) Đáng chúý, dexamethasone không làm giảm tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân không thở oxy.Lợi ích của dexamethasone được chứng minh trong nhiều nghiên cứu và đượctóm tắt trong phân tích tổng hợp REACT của TCYTTG Kết quả cho thấy

dexamethasone và hydrocortisone làm giảm tỉ lệ tử vong 33%, trong khi tácdụng của methylprednisolone là 10%.44

1.7.3 Liệu pháp ức chế miễn dịch

Tocilizumab và các kháng thể đơn dòng kháng thụ thể IL-6 tái tổ hợpức chế IL6 gắn kết vào thụ thể màng và thụ thể hòa tan Nghiên cứuRECOVERY ghi nhận tocilizumab có tác dụng giảm 16% nguy cơ thở máyxâm lấn và giảm tỉ lệ tử vong trong vòng 28 ngày (RR: 0,85; KTC 95%: 0,76– 0,94) Một liều duy nhất tocilizumab 400 mg có khả năng cải thiện chứcnăng phổi trên 91% bệnh nhân và làm giảm thời gian nằm viện, theo kết quảtừ một thử nghiệm đơn trung tâm.45 Tocilizumab không gây ra tương tácthuốc đáng kể với ARV, ngoài việc tăng độc tính về huyết học khi kết hợp vớizidovudine.

Baricitinib là một chất ức chế Janus kinase (JAK) 1 và 2 chọn lọc lầnđầu tiên được nghiên cứu dưới dạng điều trị COVID-19 trong thử nghiệmACTT-2.46 Nghiên cứu COV-BARRIER cho thấy điều trị baricitinib làmgiảm đáng kể tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân trong 28 ngày khi so với giảdược (39% so với 58%, HR: 0,54, KTC 95%: 0,31 – 0,96).47

Baricitinib cónguy cơ tăng độc tính huyết học khi sử dụng chung với zidovudin Giống nhưnhững thuốc ức chế miễn dịch khác, baricitinib tăng nguy cơ nhiễm trùng cơhội (NTCH).

1.7.4 Liệu pháp kháng đông

Dựa trên cơ chế bệnh sinh tăng đông máu và tạo vi huyết khối củaSARS-CoV-2, liệu pháp kháng đông ra đời và chứng minh được hiệu quả trênbệnh COVID-19 mức độ nặng trở lên Trong một nghiên cứu bệnh chứngthực hiện bởi Ning Tang và cs,48 sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp cóliên quan đến giảm tỉ lệ tử vong 28 ngày có ý nghĩa khi so sánh với nhóm sử

dụng heparin dưới da (40% so với 64,2%, p <0,05) Tác dụng kháng viêm củaheparin trọng lượng phân tử thấp thông qua khả năng ngăn cản hình thànhNET và giảm hoạt tính của cytokine cũng có thể góp phần vào lợi thế củathuốc so với heparin.49

mRNA-1273 (Moderna): vắc xin từ mRNA mã hóa cho protein S củaSARS-CoV-2 Kết quả từ thử nghiệm lâm sàng pha 3 của vắc xin: tiêm 2 mũivắc xin cách nhau ít nhất 28 ngày cho hiệu quả 94,1% ngăn ngừa nhiễm bệnh,và 98% khả năng bảo vệ khỏi bệnh cảnh nặng COVID-19.51

ChAdOx1 (AZD222 – Oxford/AstraZeneca): vắc xin từ adenovirusAd5 mất hoạt tính nhân bản làm vector mang thông tin di truyền mã hóa choprotein S của SARS-CoV-2 Hiệu quả được báo cáo của vắc xin là 81,3% saukhi tiêm 2 mũi cách nhau ít nhất 4 tuần.52

Sinovac/sinopharm: vắc xin từ SARS-CoV-2 bất hoạt Qua pha 3 củathử nghiệm lâm sàng, hiệu quả ghi nhận trong ngăn ngừa COVID-19 là 78%,tuy nhiên chỉ còn 50,4% khi tính cả những trường hợp COVID-19 nhẹ Khángthể tạo ra từ vắc xin cũng giảm nhanh chóng so với kháng thể tạo ra trong quátrình hồi phục sau nhiễm bệnh.53

1.9 Đặc điểm COVID-19 ở bệnh nhân nhiễm HIV

1.9.1 Đáp ứng miễn dịch của bệnh nhân nhiễm HIV với SARS-CoV-2

Sau khi lây nhiễm vào các tế bào miễn dịch, HIV tiêu huỷ hoặc làm suyyếu chức năng của hệ miễn dịch, biểu hiện bằng giảm số lượng và chất lượngcủa tế bào lympho TCD4 Khi số lượng tế bào TCD4 giảm dưới 200 tếbào/mm3, bệnh nhân sẽ chuyển sang giai đoạn AIDS (Acquiredimmunodeficiency syndrome – Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải), làgiai đoạn tiến triển nhất của bệnh Lúc này, bệnh nhân dễ mắc các bệnhNTCH và ung thư Diễn tiến sang giai đoạn AIDS phụ thuộc vào sự tác độngcủa vi rút, cơ thể vật chủ và yếu tố môi trường, hấu hết là trong vòng 10 nămsau khi nhiễm HIV Điều trị bằng thuốc kháng retrovirus (ARV) có thể làmchậm tiến trình của bệnh và kéo dài tuổi thọ của người bị nhiễm HIV.

Diễn tiến lâm sàng mắc COVID-19 thuận lợi có liên quan với đáp ứnginterferon và sự sản xuất kháng thể trung hòa kịp thời và miễn dịch đặc hiệuqua trung gian tế bào Ngược lại, đáp ứng miễn dịch kém hoặc chậm trễ tạođiều kiện để vi rút lan tỏa và có liên quan với tình tạng tăng viêm hay cơn bãocytokine, dẫn đến viêm phổi nặng, suy hô hấp và tử vong Tuy nhiên, vần cònnhiều điều cần tìm hiểu về khả năng miễn dịch với SARS-CoV-2 Ở nhữngbệnh nhân mắc COVID-19 nghiêm trọng, đáp ứng interferon dai dẳng kết hợpIL-1 và sự sản xuất TNF trong BC đơn nhân ở phổi cũng làm trầm trọng thêmcơn bão cytokine Dó đó, ảnh hưởng của tình trạng suy giảm miễn dịch ởbệnh nhân nhiễm HIV có thể là trở ngại với đáp ứng miễn dịch thích hợp vớiCOVID-19 hoặc có thể mang lại khả năng bảo vệ chống lại biểu hiện bệnhnghiêm trọng.

Interferon là rào cản đầu tiên của cơ thể với SARS-CoV-2 Để đáp lại,SARS-CoV-2 đã phát triển một số cơ chế để chống lại đáp ứng interferon Do