hoàng thị minh phân tích kết quả triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện hữu nghị

Phân tích đặc điểm sử dụng vancomycin trên bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị trước khi triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu giai đoạn từ 01/6/2022 đến 31/5/

TỔNG QUAN

Tổng quan về vancomycin và vai trò trong điều trị

Vancomycin được hấp thu rất kém qua đường tiêu hóa với sinh khả dụng đường uống < 5% Dạng uống thường được sử dụng ở bệnh nhân viêm đại tràng giả mạc do Clostridioides difficile Vancomycin gây kích ứng mô nên không được tiêm bắp, đau, ấn đau và hoại tử xảy ra nếu tiêm bắp hoặc tiêm ra ngoài mạch Do đó, vancomycin thường được chỉ định truyền tĩnh mạch trong điều trị nhiễm khuẩn toàn thân Ở người trưởng thành chức năng thận bình thường, ngay sau khi truyền tĩnh mạch 1g vancomycin trong 60 phút, nồng độ vancomycin tối đa trong máu đạt khoảng 63 μg/ml Tại thời điểm 8 giờ, 11 giờ sau khi kết thúc truyền nồng độ thuốc trong máu lần lượt là 23 μg/ml và 8 μg/ml [12]

Vancomycin liên kết protein huyết tương với tỷ lệ khoảng 30 - 60% và có thể giảm xuống (19 - 29%) ở người bệnh bị giảm albumin máu (bị bỏng, suy thận giai đoạn cuối) Do đặc tính thân nước nên vancomycin dễ dàng phân bố rộng rãi trong các tổ chức và các dịch của cơ thể bao gồm: dịch cổ trướng, dịch màng ngoài tim, dịch màng phổi và dịch ổ áp xe, một lượng nhỏ thuốc được phân bố vào mật [12], [13] Thể tích phân bố dao động từ 0,4 - 1,0 L/kg và phụ thuộc vào nhiều yếu tố như vị trí mô, tình trạng viêm ở vị trí nhiễm khuẩn và lượng dịch trong cơ thể [14]

1.1.1.3 Chuyển hoá và thải trừ

Vancomycin hầu như không bị chuyển hóa trong cơ thể [12] Do đó, tuổi có thể không ảnh hưởng đến thông số dược động học này Ở người có chức năng thận bình thường, khoảng 75 - 90% liều dùng được thải trừ ở dạng không đổi qua nước tiểu nhờ lọc ở cầu thận, một lượng nhỏ được thải trừ qua mật Thời gian bán thải trung bình của thuốc ở người lớn có chức năng thận bình thường từ 4 đến 7 giờ và ở người trên 65 tuổi khoảng 12,1 giờ [12] Do đó trong trường hợp bệnh nhân suy giảm chức năng thận việc hiệu chỉnh liều là rất cần thiết [15]

4 Trong mô hình dược động học quần thể người trưởng thành, độ thanh thải vancomycin có mối tương quan cao với độ thanh thải creatinin, trọng lượng cơ thể và tuổi [16], [17] Các bệnh nhân có độ thanh thải vancomycin thay đổi bao gồm: bệnh nặng, bỏng, lọc máu và người cao tuổi [18]

Vancomycin ức chế sinh tổng hợp vách tế bào giai đoạn muộn trong quá trình phân chia của vi khuẩn Đích tác dụng của vancomycin là các đơn phân murein có thành phần chính là các peptidoglycan Vancomycin gắn vào D-alanyl-D- alanin tận cùng của pentapeptid mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan, do đó ức chế phản ứng transglycosylase ngăn cản sự tạo lưới peptidoglycan, ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn Do kích thước lớn, vancomycin không thấm qua màng tế bào vi khuẩn Gram âm (Gram (-)), nên không có tác dụng trên vi khuẩn Gram (-) [13] Ngoài ra, vancomycin còn tác động đến tính thấm màng tế bào và ức chế quá trình tổng hợp RNA của vi khuẩn [12]

Vancomycin có tác dụng trên nhiều vi khuẩn Gram dương (Gram (+)) cả kỵ khí và hiếu khí Tụ cầu thường vẫn còn khá nhạy cảm với vancomycin với MIC ≤ 2 mg/L Tuy nhiên gần đây cũng đã xuất hiện các chủng S aureus giảm nhạy cảm, thậm chí đề kháng với vancomycin Vancomycin có tác dụng trên hầu hết các chủng

Enterococcus faecalis và một số chủng Enterococcus faecium tuy nhiên không có tác dụng diệt khuẩn do MBC cao gấp 32 lần so với MIC Tất cả các chủng

Streptococcus pneumoniae và Streptococcus pyogenes đều còn nhạy cảm với vancomycin Hầu hết các vi khuẩn Gram âm và Mycobacteria đều đề kháng tự nhiên với vancomycin [13]

1.1.2.3 Cơ chế đề kháng và tình hình đề kháng

Có 3 kiểu đề kháng của tụ cầu vàng với vancomycin đã được ghi nhận trong y văn bao gồm: VISA (Vancomycin intermediate Staphylococcus aureus - tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian với vancomycin), hVISA (hetero Vancomycin

5 intermediate Staphylococcus aureus - tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian dị chủng với vancomycin), VRSA (vancomycin resistance Staphylococcus aureus - tụ cầu vàng kháng vancomycin) [19] Các chủng VISA đã được chứng minh có liên quan đến nguy cơ nhập viện, nhiễm trùng dai dẳng, kéo dài và/hoặc thất bại điều trị với vancomycin Các cơ chế phân tử làm nền tảng cho sự phát triển VISA chưa được xác định đầy đủ Các nghiên cứu cho thấy rằng VISA là kết quả của sự tích lũy đột biến dần dần của các gen liên quan đến VISA, đặc biệt là các gen mã hóa các hệ thống điều hòa hai thành phần, chẳng hạn như WalKR, GraSR và VraSR Các đặc điểm cơ bản của VISA bao gồm tăng độ dày thành tế bào, gây ra bởi sự thay đổi trong quá trình sinh tổng hợp thành tế bào, giảm liên kết ngang của peptidoglycan, giảm hoạt động tự phân của các enzym chịu trách nhiệm về sự thay đổi thành tế bào VISA thường được cho là có nguồn gốc từ hVISA Kiểu hình hVISA là một quần thể hỗn hợp trong đó phần lớn các chủng S.aureus còn nhạy cảm với vancomycin (MIC ≤ 2 àg/ml) và một quần thể cỏc chủng S.aureus đó đề khỏng với vancomycin ở mức VISA (MIC ≥ 4 àg/ml) [20], [21]

Cơ chế kháng vancomycin ở vi khuẩn được thực hiện qua trung gian bởi các cụm gen van được tìm thấy trong S.aureus và các cầu khuẩn ruột (Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium) Kháng vancomycin được phân loại thành nhiều cụm gen dựa trên trình tự DNA tương đồng của ligase mã hóa enzym chủ chốt để tổng hợp D-alanyl–D-lactat (D-Ala–D-Lac) hoặc D-alanyl–D-serin (D-Ala–D-Ser) Ít nhất 11 cụm gen van có khả năng kháng vancomycin tương ứng với các kiểu hình VanA, VanB, VanD, Van F, VanI, VanM, VanC, VanE, VanG, VanL và VanN đã được mô tả cho đến nay Các gen mã hóa D-Ala-D-Lac (vanA, vanB, vanD, van F, vanI và vanM) thường tạo ra chủng kháng vancomycin ở mức độ cao với MIC >

256 àg/ml, trong khi cỏc gen mó húa D-Ala-D-Ser (vanC, vanE, vanG, vanL và vanN) thường cho kết quả khỏng thuốc ở mức độ thấp với MIC từ 8 -16 àg/ml [20] Tình trạng kháng vancomycin mắc phải phổ biến nhất ở các loài Enterococcus spp và vẫn hiếm gặp ở S.aureus Mặc dù 11 cụm gen van đã được phát hiện có khả năng kháng vancomycin, nhưng chỉ có cụm gen vanA có liên quan các chủng VRSA được phân lập Năm protein được mã hóa bởi cụm gen vanA là VanS, VanR, VanH,

6 VanA và VanX có vai trò quan trọng với khả năng kháng vancomycin của vi khuẩn VanS và VanR tạo thành một hệ thống hai thành phần và điều chỉnh lại sự biểu hiện của cụm gen khi có mặt vancomycin VanH, VanA và VanX biến đổi D-Ala-D-Ala của vi khuẩn thành D-Ala-D-Lac kháng thuốc VanH đóng vai trò là dehydrogenase chuyển hóa pyruvat thành D-Lac VanX hoạt động như một D, D-dipeptidase thủy phân D-Ala-D-Ala dẫn đến ngăn cản sử dụng D-Ala-D-Ala trong quá trình tổng hợp peptidoglycan VanA nối D-Lac với D-Ala để tạo ra D-Ala-D-Lac kháng thuốc, thay thế D-Ala-D-Ala trong quá trình tổng hợp peptidoglycan Sự hình thành D- Ala-D-Lac làm giảm ái lực với vancomycin khoảng gần 1000 lần dẫn đến vancomycin mất tác dụng diệt khuẩn đối với các chủng có tiền chất peptidoglycan biến đổi [22]

Tình hình đề kháng vancomycin

Vancomycin đã được sử dụng trong điều trị các nhiễm trùng nghiêm trọng do MRSA gây ra vào cuối những năm 1980 Gần như đồng thời, cầu khuẩn ruột kháng vancomycin (VRE) lần đầu tiên được xác định ở Châu Âu và nhanh chóng lây lan trong các đơn vị chăm sóc đặc biệt của bệnh viện Đề kháng glycopeptid thường gặp nhất ở E faecium (khoảng 80%), sau đó là E faecalis (khoảng 5%) và ít gặp ở các cầu khuẩn đường ruột khác Theo báo cáo của hệ thống giám sát kháng thuốc kháng sinh của châu Âu, trong số các quốc gia thuộc Liên minh châu Âu, tỷ lệ trung bình các chủng E faecium kháng vancomycin đã tăng nhẹ từ 9% năm 2013 lên 11,8% năm 2016 [23]

Năm 2002, chủng VRSA đầu tiên được phân lập tại Michigan, Mỹ Kể từ đó, tổng số 52 chủng VRSA mang gen van đã được báo cáo, trong đó có 14 chủng được phân lập ở Mỹ, 16 ở Ấn Độ, 11 ở Iran, 9 ở Pakistan, 1 ở Brazil và 1 ở Bồ Đào Nha [20]

Tại Việt Nam đã xuất hiện các chủng giảm nhạy cảm/ đề kháng với vancomycin Đề kháng của các loài Enterococcus spp với vancomycin rất đáng báo động tại Việt Nam Phân tích dữ liệu giám sát kháng kháng sinh giai đoạn 2016 -

2017 tại các bệnh viện Việt Nam (VINARES) cho thấy 34% E faecium kháng vancomycin, tăng so với giai đoạn 2012 - 2013, khi tỉ lệ kháng là vancomycin là

7 22% [24] Theo báo cáo giám sát kháng sinh tại Việt Nam năm 2020, chỉ 2,4% các chủng E faecalis đề kháng với vancomycin nhưng có tới 25,9% chủng E faecium đề kháng với vancomycin [25] Với tụ cầu vàng, một nghiên cứu đa trung tâm đánh giá tính nhạy cảm của các chủng S aureus với vancomycin từ 12 quốc gia Châu Á năm 2003 ghi nhận tỷ lệ hVISA trong các chủng tụ cầu phân lập tại Việt Nam là 2,4% [26] Khảo sát tình hình đề kháng kháng sinh của chủng vi khuẩn

Một số đặc điểm ở người cao tuổi ảnh hưởng đến việc sử dụng

Giảm bạch cầu trung tính (số lượng tuyệt đối < 1 G/L) thường xảy ra sau 7 -

12 ngày điều trị, trong đó hầu hết xảy ra sau 20 ngày điều trị Yếu tố nguy cơ là sử dụng kéo dài > 7 ngày Cần theo dõi bạch cầu và bạch cầu trung tính một lần/tuần ở các bệnh nhân dùng vancomycin hơn 7 ngày Khi xảy ra giảm bạch cầu, cần ngưng vancomycin và sử dụng các phác đồ thay thế [42]

1.2 Một số đặc điểm ở người cao tuổi ảnh hưởng đến việc sử dụng vancomycin

1.2.1 Nguy cơ nhiễm tụ cầu vàng kháng methicillin ở người cao tuổi

Tại Việt Nam, người cao tuổi được định nghĩa là công dân từ đủ 60 tuổi trở lên [43] Theo dự đoán của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), vào năm 2050 số lượng người già từ 60 tuổi trở lên trên toàn cầu sẽ lớn hơn số lượng thanh thiếu niên từ 10

- 24 tuổi (2,1 tỷ so với 2,0 tỷ) [44]

Người lớn tuổi có nguy cơ nhiễm khuẩn, tỷ lệ gặp các biến chứng và tử vong do nhiễm khuẩn cao hơn so với người trẻ tuổi [45], [46], [47] Các bệnh lý nhiễm khuẩn thường gặp nhất ở người cao tuổi nhập viện là nhiễm trùng đường tiết niệu, viêm phổi, nhiễm khuẩn ổ bụng và nhiễm trùng da và mô mềm [45], [46] Căn nguyên thường xuyên bị nghi ngờ gây các nhiễm khuẩn bệnh viện này là

Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA) [45], [46], [48]

Các nghiên cứu đã chỉ ra một số yếu tố khiến người cao tuổi trở thành đối tượng có nguy cơ cao nhiễm MRSA bao gồm: tuổi cao, bệnh lý mắc kèm (ví dụ: suy tim, tăng huyết áp, bệnh phổi mãn tính, đái tháo đường), thời gian nằm viện kéo

10 dài, có phơi nhiễm với kháng sinh phổ rộng, sử dụng các thiết bị xâm lấn (ống thông tĩnh mạch trung tâm, ống thông tiểu) [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55] Nghiên cứu về các chủng vi khuẩn phân lập từ các bệnh nhân được điều trị tại 32 trung tâm huyết học và ung thư ở Hoa Kỳ và Canada cho thấy các xu hướng liên quan đến tuổi trong sự xuất hiện và tính nhạy cảm của mầm bệnh Tỷ lệ MRSA và

Enterococci kháng vancomycin tăng lên theo độ tuổi [56] Một nghiên cứu khác tại

Malaysia cũng ghi nhận độ tuổi trên 50 có liên quan đáng kể đến việc tăng nguy cơ nhiễm MRSA [57] Theo nghiên cứu của Mao và cộng sự, nguy cơ nhiễm MRSA tăng gấp 3,067 lần khi thời gian nằm viện kéo dài hơn 30 ngày (khoảng tin cậy 95% 2,063 - 4,559) [54] Ngoài ra, việc phơi nhiễm với kháng sinh trước đó có thể làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn do MRSA lên gấp 1,8 lần (khoảng tin cậy 95% 1,7 - 1,9; p < 0,001) cũng đã được ghi nhận [9] Hướng dẫn điều trị viêm phổi bệnh viện của Hiệp hội các bệnh Truyền nhiễm Hoa Kỳ đã khuyến cáo việc điều trị kháng sinh đường tĩnh mạch trong vòng 90 ngày trước đó là một trong các yếu tố làm tăng nguy cơ nhiễm MRSA [55]

Nhiễm trùng do các chủng S.aureus kháng methicillin không chỉ làm tăng thời gian nằm viện cũng như chi phí chăm sóc sức khỏe mà còn làm tăng tỷ lệ tử vong so với nhiễm trùng do các chủng nhạy cảm với methicillin [58] Nghiên cứu tại một trung tâm y tế lớn ở Hoa Kỳ cho thấy bệnh nhân cao tuổi nhiễm khuẩn huyết do MRSA có nguy cơ tử vong cao gấp 3,7 lần so với người trẻ tuổi Có nhiều yếu tố góp phần làm tăng tỷ lệ tử vong ở nhóm đối tượng này bao gồm: sự suy giảm miễn dịch, suy dinh dưỡng, bệnh mắc kèm, thời gian điều trị kháng sinh và đặt catheter tĩnh mạch trung tâm [9] Một nghiên cứu khác tiến hành tại Malaysia trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do MRSA ghi nhận nguy cơ tử vong trong 30 ngày cao hơn gấp ba lần ở người lớn tuổi (> 65 tuổi) so với người trẻ (tỷ số chênh hiệu chỉnh (aOR) 3,36; khoảng tin cậy 95% 1,24 - 9,13; p = 0,024) Đồng thời, các tác giả cũng chỉ ra rằng việc đặt sonde tiểu (aOR 5,43; khoảng tin cậy 95% 1,39 - 21,23) và tình trạng hạ albumin máu < 25 g/L (aOR 3,31; khoảng tin cậy 95% 1,25 - 8,79) là những yếu tố nguy cơ gây tử vong trong 30 ngày [59] Ngoài ra, mức độ nghiêm trọng của các bệnh mắc kèm cũng được cho là yếu tố nguy cơ làm tăng tỷ lệ tử vong

11 do nhiễm khuẩn huyết gây bởi S aureus [60]

Hiện nay, vancomycin vẫn là lựa chọn đầu tay trong điều trị các nhiễm khuẩn nghi ngờ hoặc xác định do MRSA [61] Bệnh nhân cao tuổi với nguy cơ cao nhiễm MRSA dẫn đến tăng nhu cầu sử dụng vancomycin [9] Tuy nhiên, tình trạng đa bệnh lý mắc kèm, những thay đổi về dược động học (PK), dược lực học (PD) của thuốc, và việc dùng nhiều thuốc với nguy cơ gặp các phản ứng có hại của thuốc và tương tác thuốc - thuốc hoặc thuốc - bệnh ở bệnh nhân cao tuổi làm cho việc sử dụng kháng sinh nói chung và vancomycin nói riêng trở nên rất thách thức trên lâm sàng [62] Sử dụng vancomycin phù hợp về mặt chỉ định và hiệu chỉnh liều trong suốt quá trình điều trị là điều tối quan trọng ở bệnh nhân cao tuổi, đặc biệt trong bối cảnh đề kháng kháng sinh trong quần thể bệnh nhân này ngày càng phức tạp

1.2.2 Những thay đổi về sinh lý bệnh ở người cao tuổi cần cân nhắc khi sử dụng vancomycin

Chức năng thận suy giảm theo độ tuổi do sự thay đổi về cấu trúc và chức năng, bao gồm mất 20 - 25% khối lượng thận và 20 - 30% cầu thận trên người cao tuổi so với người trẻ tuổi [63] Sự suy giảm lưu lượng máu tới thận, tốc độ lọc cầu thận và khả năng bài tiết của ống thận ở người cao tuổi làm tăng thời gian bán hủy trong huyết tương của thuốc thải trừ qua thận [64] Độ thanh thải của kháng sinh ưa nước, được thải trừ chủ yếu qua thận như vancomycin có thể giảm đáng kể ở người cao tuổi bị rối loạn chức năng thận so với người trẻ tuổi Kết quả nghiên cứu dược động học quần thể bệnh nhân cao tuổi của Usman và cộng sự cho thấy độ thanh thải vancomycin (Clvancomycin) bị ảnh hưởng đáng kể bởi độ thanh thải creatinin (ClCr),

Clvancomycin giảm dần theo tuổi tương quan với việc giảm ClCr ở bệnh nhân cao tuổi Nghiên cứu của Sa´nchez và cộng sự cũng cho thấy có sự giảm độ thanh thải của vancomycin ở bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi) so với bệnh nhân trẻ tuổi hơn, trung bình độ thanh thải là 2,24 ± 1,2 L/h so với 4,03 ± 1,7 L/h [10] Vì vậy, các nghiên cứu chỉ ra cần phải hiệu chỉnh liều vancomycin dựa trên ClCr nhằm đảm bảo sử dụng thuốc an toàn trên bệnh nhân cao tuổi, đặc biệt là nhóm bệnh nhân ≥ 75 tuổi [65], [66] Cần lưu ý rằng không thể chỉ căn cứ vào giá trị creatinin huyết thanh để hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân cao tuổi Do sự giảm khối lượng cơ thường xảy ra

12 khi tuổi càng cao có thể ảnh hưởng đến giá trị creatinin huyết thanh và phản ảnh không đúng chức năng thận của người bệnh [67]

Bên cạnh sự thay đổi về chức năng thận, thể tích phân bố của vancomycin trên bệnh nhân cao tuổi tăng so với quần thể bệnh nhân trẻ tuổi Nghiên cứu của Sa´nchez và cộng sự ghi nhận sự tăng thể tích phân bố của vancomycin ở bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi) so với bệnh nhân trẻ tuổi hơn, trung bình thể tích phân bố là 43,7 ± 5,1 L so với 28,4 ± 5,3 L [10] Khi so sánh dược động học vancomycin ở bệnh nhân trẻ tuổi (trung bình 23 tuổi) và bệnh nhân cao tuổi (trung bình 68 tuổi) có thể nhận thấy sự khác biệt đáng kể trong phân bố vancomycin giữa bệnh nhân trẻ tuổi (0,64 L/kg) và bệnh nhân cao tuổi (0,93 L/kg) Sự khác biệt này không chỉ do thay đổi liên kết của thuốc với protein mà còn do liên kết của thuốc tại mô [68] Mức độ gắn kết với protein có thể ảnh hưởng tới phân bố của vancomycin trên người cao tuổi Albumin là loại protein trong huyết thanh liên kết chủ yếu với vancomycin [69] Ở bệnh nhân 60 tuổi trở lên giá trị albumin huyết thanh giảm tới 25% khi so sánh với bệnh nhân dưới 40 tuổi [70] Nồng độ albumin thấp đã được ghi nhận là có liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết Nghiên cứu của Hasmukharay cho thấy mối liên quan đáng kể giữa tình trạng giảm albumin máu và tỷ lệ tử vong trong 30 ngày ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do MRSA [59] Một nghiên cứu khác trên các bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên sử dụng vancomycin để điều trị viêm phổi do MRSA đã chỉ ra rằng các bệnh nhân bị giảm albumin huyết thanh nặng (< 2,5 g/dL) có kết quả lâm sàng xấu hơn khi so sánh với nhóm bệnh nhân giảm albumin không nghiêm trọng Hạ albumin máu nghiêm trọng có liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong trong 28 ngày và độc tính trên thận do sự gia tăng thời gian bán hủy của vancomycin [71]

Thời gian bán thải vancomycin (t1/2) ở nhóm bệnh nhân cao tuổi dài hơn nhóm bệnh nhân trẻ tuổi Trong một nghiên cứu trên 288 bệnh nhân nhập viện (148 người cao tuổi và 140 người trẻ) được điều trị bằng vancomycin, t1/2 trung bình lần lượt là 17,8 giờ ở người cao tuổi và 7,5 giờ ở người trẻ [72] Một nghiên cứu khác cũng ghi nhận thời gian bán thải của vancomycin ngắn hơn ở bệnh nhân trẻ tuổi (7,2 giờ) so với bệnh nhân cao tuổi (12,1 giờ), sự thay đổi này liên quan đến tăng thể

13 tích phân bố (cao hơn 44% so với bệnh nhân trẻ tuổi) và giảm độ thanh thải (thấp hơn 23% so với bệnh nhân trẻ tuổi) [68] Các kết quả này cho thấy, nếu không điều chỉnh liều dùng sẽ làm tăng nguy cơ độc tính trên thận do vancomycin ở bệnh nhân cao tuổiliên quan đến tăng thể tích phân bố, suy giảm chức năng thận và kéo dài t1/2.

Tổng quan về giám sát nồng độ vancomycin trong máu

1.3.1 Sự cần thiết của việc giám sát nồng độ vancomycin trong máu

Vancomycin là một kháng sinh có khoảng điều trị hẹp và khoảng điều trị này đang càng thu hẹp lại bởi hiện tượng gia tăng nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) với các chủng vi khuẩn Khi mới được sử dụng vào những năm 1980, mục tiêu nồng độ đáy vancomycin (Ctrough) được xác định là 5 - 10 mg/L, nhưng mục tiêu này đã tăng lên 15 - 20 mg/L tại khuyến cáo IDSA - ASHP - SIDP năm 2009 [14] Một phân tích gộp tiến hành năm 2013 đã chỉ ra rằng với Ctrough < 10mg/L có thể xuất hiện và gia tăng kháng thuốc dẫn tới thất bại điều trị, tuy nhiên Ctrough > 15mg/L lại có thể làm tăng nguy cơ tổn thương thận cấp [2] Do đó, việc giám sát nồng độ thuốc trong máu rất cần thiết nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị và an toàn khi sử dụng vancomycin [73]

Bên cạnh đó, vancomycin có thông số dược động học biến thiên lớn giữa các cá thể Tổng quan hệ thống của Aljutayli và cộng sự cho thấy các giá trị ước tính về độ thanh thải và thể tích phân bố vancomycin cá thể người bệnh tương ứng dao động trong khoảng 0,334 - 8,75 L/h và 7,12 - 501,8 L, đồng thời có sự khác biệt lớn giữa các nghiên cứu Hầu hết các mô hình dược động học trong các nghiên cứu thể hiện sự biến thiên các cá thể lớn với mức biến thiên cao nhất về độ thanh thải lên tới 99,2% [74] Do đó, nếu chỉ sử dụng chế độ liều vancomycin theo khuyến cáo của nhà sản xuất cho tất cả bệnh nhân có thể dẫn đến nguy cơ thiếu liều, không đạt tác dụng điều trị hoặc thừa liều dẫn đến tăng độc tính Vì vậy, để tối ưu hóa liều dùng vancomycin cho cá thể bệnh nhân thì việc giám sát nồng độ thuốc trong máu là hết sức cần thiết Đồng thời, TDM vancomycin đã được chứng minh làm tăng đáng kể tỷ lệ hiệu quả lâm sàng và giảm tỷ lệ độc tính trên thận ở bệnh nhân điều trị bằng

14 vancomycin Năm 2013, Zhi Kang Ye và cộng sự đã tiến hành phân tích gộp một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) và năm nghiên cứu thuần tập Kết quả của nghiên cứu cho thấy hiệu quả điều trị tăng gấp 2,6 lần (tỷ số chênh OR

= 2,62; khoảng tin cậy 95% 1,34 – 5,11; p = 0,005) và độc tính trên thận giảm khoảng 75% (tỷ số chênh OR = 0,25; khoảng tin cậy 95% 0,13 – 0,48; p = 0,0001) ở nhóm bệnh nhân được TDM vancomycin [75], [76]

Tóm lại, dữ liệu từ các nghiên cứu đã ủng hộ việc triển khai giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên thực tế lâm sàng do hoạt động này không chỉ giúp tăng hiệu quả điều trị, giảm thiểu độc tính mà còn giúp ngăn ngừa sự phát triển các chủng vi khuẩn đề kháng

1.3.2 Lựa chọn chỉ số PK/PD trong giám sát nồng độ vancomycin trong máu

Các chỉ số PK/PD thường được sử dụng để phản ánh hiệu quả điều trị của kháng sinh là thời gian nồng độ trên MIC (T > MIC), tỷ lệ nồng độ đỉnh trên MIC (Cpeak/MIC), và tỷ số diện tích dưới đường cong trên MIC (AUC24/MIC) [77]

Nghiên cứu in vitro của Ebert và cộng sự trên mô hình chuột có giảm bạch cầu trung tính được gây nhiễm khuẩn bắp đùi thực nghiệm cho thấy AUC24/MIC là chỉ số tốt nhất để dự đoán tác dụng của vancomycin trên S aureus bao gồm cả

Một số nghiên cứu in vitro và in vivo đã chứng minh rằng hoạt tính diệt khuẩn (giảm 1-2 log vi khuẩn trong mô hình động vật) của vancomycin có thể đạt được khi giá trị AUC/MICBMD ≥ 400 Đồng thời khi giá trị AUC < 400 mg.h/L khả năng xuất hiện của các chủng kháng thuốc MRSA và VISA tăng lên [79], [80] Tổng quan hệ thống và phân tích meta dựa trên 9 nghiên cứu đoàn hệ của Men và cộng sự năm 2016 đã so sánh hiệu quả lâm sàng giữa hai nhóm bệnh nhân được TDM vancomycin (nhóm có giá trị AUC24/MIC cao hơn và nhóm có giá trị AUC24/MIC thấp hơn) Kết quả nghiên cứu cho thấy giá trị AUC24/MIC của vancomycin cao hơn có thể giúp giảm đáng kể tỷ lệ tử vong xuống 53% (tỷ số nguy cơ RR = 0,47; khoảng tin cậy 95% 0,31 - 0,70; p< 0,001) và tỷ lệ thất bại điều trị nhiễm khuẩn xuống 61% (tỷ số nguy cơ RR = 0,39; khoảng tin cậy 95% 0,28 - 0,55;

15 p = 0,001) khi so với nhóm giá trị AUC24/MIC thấp Mục tiêu AUC24/MIC được đề xuất trong nghiên cứu này là ≥ 400 [81] Mặc dù để đảm bảo hiệu quả điều trị, các nghiên cứu đã chỉ ra cần đạt đích AUC24/MIC ≥ 400, việc phơi nhiễm quá mức với vancomycin có thể làm gia tăng độc tính Một số nghiên cứu đã ghi nhận ngưỡng AUC24 làm tăng độc tính cấp trên thận (AKI) liên quan đến vancomycin dao động từ 600 – 1300 mg.h/L [82] Nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị đồng thời hạn chế độc tính của thuốc hiện nay các hướng dẫn đồng thuận khuyến cáo mục tiêu trong giám sát nồng độ thuốc vancomycin trong máu là AUC/MICđạt 400 – 600 (với giả thuyết MICBMD = 1) [82], [83]

1.3.3 Các cách tiếp cận giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên thực hành lâm sàng

Mặc dù đích PK/PD của vancomycin đã được xác định là AUC/MIC, ban đầu việc ước tính AUC trên thực tế không dễ dàng, do đó trong lịch sử giám sát nồng độ vancomycin có hai phương pháp được sử dụng thay đổi theo thời gian là giám sát theo nồng độ đáy (năm 2009) và giám sát theo AUC/MIC (năm 2020)

1.3.3.1 Giám sát điều trị vancomycin theo nồng độ đáy

Trước đây do khó khăn trong việc lấy nhiều mẫu định lượng vancomycin để ước tính AUC trên lâm sàng nên Ctrough được sử dụng thay thế cho giá trị AUC/MIC và được khuyến cáo bởi IDSA - ASHP - SIDP năm 2009 Với cách tiếp cận TDM

“truyền thống” này, nồng độ thuốc trong máu được chỉ định giám sát trong một khoảng thời gian nhằm đảm bảo duy trì nồng độ thuốc theo một khoảng mục tiêu nhất định, giúp tối ưu hóa chế độ liều cho từng người bệnh [84] Nồng độ đáy vancomycin được khuyến cáo như sau: tối thiểu 10 mg/L để hạn chế sự xuất hiện các chủng đề kháng, tối thiểu 15 mg/L nhằm đạt mục tiêu AUC/MIC ≥ 400 khi MIC

≤ 1 mg/L và đích nồng độ 15 - 20 mg/L được áp dụng cho các nhiễm khuẩn phức tạp (nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc, viêm tủy xương, viêm màng não, viêm phổi mắc phải tại bệnh viện) [14]

TDM vancomycin truyền thống theo Ctrough đã được áp dụng rộng rãi trên lâm sàng sau khi đồng thuận của IDSA - ASHP - SIDP năm 2009 được công bố Tuy nhiên, việc giám sát nồng độ thuốc theo Ctrough đã bộc lộ một số nhược điểm

16 Thứ nhất, việc lấy mẫu định lượng Ctrough được khuyến cáo thực hiện ở trạng thái cân bằng dẫn đến kéo dài thời điểm lấy mẫu, chậm trễ trong việc đạt đích PK/PD và làm hạn chế vai trò của TDM, đặc biệt là với các trường hợp nhiễm khuẩn nặng [14] Thứ hai, Ctrough là nồng độ thuốc tại một thời điểm do đó không thể đại diện hoàn toàn cho tổng lượng thuốc trong cơ thể - một trong những thông số quan trọng phản ánh hiệu quả điều trị và an toàn của vancomycin Mối tương quan giữa Ctrough và AUC chỉ đúng tại cùng một thời điểm dùng thuốc với giả định là bệnh nhân không có sự thay đổi về PK/PD trong quá trình điều trị [85] Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng Ctrough dường như không thực sự là giá trị đại diện tốt cho AUC Kết quả nghiên cứu trên 95 bệnh nhân cao tuổi dùng vancomycin cho thấy mối tương quan giữa AUC24 theo phương pháp Bayes và Ctrough là rất khiêm tốn (R 2 = 0,51) Hơn 30% trường hợp Ctrough dưới 15 mg/L thực tế đã đạt được mục tiêu AUC24 là 400 mg.h/L [86] Nghiên cứu của Neely và cộng sự năm 2018 về mối tương quan giữa

Ctrough và AUC (ước đoán Bayesian) cho thấy trong khi chỉ có 19% số bệnh nhân nghiên cứu đạt mục tiêu Ctrough (10 - 20 mg/L), có tới 70% số bệnh nhân đó đạt mục tiêu AUC/MIC ≥ 400 [87] Cuối cùng, việc giám sát nồng độ vancomycin theo

Một số thông tin về việc sử dụng vancomycin tại bệnh viện Hữu Nghị

Bệnh viện Hữu Nghị là bệnh viện đa khoa hạng I với quy mô 918 giường thực kê Phần lớn bệnh nhân tới khám và điều trị tại bệnh viện Hữu Nghị là người cao tuổi Đây là nhóm đối tượng có nguy cơ cao nhiễm tụ cầu vàng kháng methicillin dẫn đến tăng nhu cầu sử dụng kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn gây ra

22 bởi MRSA như vancomycin Kết quả thống kê của Ban giám sát sử dụng kháng sinh bệnh viện Hữu Nghị cho thấy mức tiêu thụ vancomycin tăng dần từ năm 2020 đến năm 2022 thể hiện qua chỉ số DDD/100 ngày giường tương ứng là 0,16 và 0,5 Bên cạnh đó, những thay đổi về dược động học của vancomycin trên bệnh nhân cao tuổi như tăng thể tích phân bố và giảm độ thanh thải đòi hỏi việc sử dụng vancomycin cần được giám sát chặt chẽ hơn trong suốt quá trình điều trị

Tại bệnh viện Hữu Nghị, việc quản lý sử dụng vancomycin nói riêng và các kháng sinh nói chung được thực hiện thông qua các hoạt động của Ban giám sát sử dụng kháng sinh Từ năm 2016, Bệnh viện đã ban hành Danh mục kháng sinh cần phê duyệt trước khi sử dụng trong đó có vancomycin Quy trình kê đơn các kháng sinh cần phê duyệt được mô tả tại hình 1.1

Hình 1 1 Quy trình kê đơn các kháng sinh cần phải phê duyệt

23 Đến năm 2018, Ban giám sát sử dụng kháng sinh tiếp tục triển khai một số nội dung liên quan đến kê đơn, sử dụng kháng sinh, cụ thể: (1) Điều chỉnh mẫu

Phiếu hội chẩn và yêu cầu sử dụng kháng sinh 4 chữ ký (bác sĩ điều trị, lãnh đạo khoa lâm sàng, dược sĩ lâm sàng và lãnh đạo bệnh viện); (2) ban hành Hướng dẫn sử dụng kháng sinh tiêm truyền (hướng dẫn về chuẩn bị thuốc, thực hiện thuốc và bảo quản dung dịch sau pha của các kháng sinh đường tiêm truyền và Bảng tham khảo về chỉnh liều kháng sinh theo chức năng gan, thận cho bệnh nhân); (3) ban hành các hướng dẫn điều trị cho 5 nhóm bệnh lý nhiễm khuẩn (viêm phổi cộng đồng, viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy, nhiễm khuẩn huyết và nhiễm khuẩn da mô mềm) Các hoạt động hỗ trợ của dược sĩ lâm sàng trong quản lý sử dụng vancomycin ở giai đoạn này bao gồm tham gia hội chẩn về chỉ định vancomycin, tư vấn về chế độ liều ban đầu (liều nạp, liều duy trì) và cách dùng vancomycin cho bác sĩ tại thời điểm khởi đầu điều trị theo các hướng dẫn đã ban hành Với mục tiêu nâng cao hơn nữa chất lượng quản lý và hiệu quả sử dụng một kháng sinh dự trữ như vancomycin, từ năm 2023 Đơn vị Dược lâm sàng đã phối hợp với các khoa phòng xây dựng Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều vancomycin ở bệnh nhân người lớn Quy trình đã được phê duyệt và triển khai trên quy mô toàn bệnh viện Tuy nhiên, hiện bệnh viện chưa có nghiên cứu về tình hình sử dụng vancomycin cũng như kết quả bước đầu triển khai hoạt động TDM vancomycin Do đó cần triển khai nghiên cứu để có các điều chỉnh phù hợp nhằm cải tiến chất lượng quản lý và sử dụng vancomycin trên thực hành lâm sàng

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Mục tiêu 1 Phân tích đặc điểm sử dụng vancomycin trên bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị trước khi triển khai hoạt động giám sát nồng độ

độ vancomycin trong máu giai đoạn từ 01/6/2022 đến 31/5/2023

Hồ sơ bệnh án của các bệnh nhân cao tuổi (≥ 60 tuổi) điều trị nội trú tại bệnh viện Hữu Nghị trong thời gian từ 01/6/2022 đến 31/5/2023, được chỉ định sử dụng vancomycin đường truyền tĩnh mạch ít nhất 24 giờ

- Hồ sơ bệnh án không tiếp cận được

- Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân sử dụng vancomycin dự phòng phẫu thuật

Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu hồi cứu dựa trên dữ liệu thu thập từ hồ sơ bệnh án

Quy trình thu thập dữ liệu: Danh sách bệnh nhân có sử dụng vancomycin trong thời gian nghiên cứu được trích xuất từ phần mềm quản lý bệnh viện Sau đó nhóm nghiên cứu tiến hành tra cứu mã lưu trữ bệnh án tại Phòng Kế hoạch tổng hợp để lấy hồ sơ bệnh án và rà soát theo tiêu chuẩn loại trừ Dữ liệu từ các hồ sơ bệnh án đáp ứng các tiêu chuẩn đề ra được thu thập vào “Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân” (Phụ lục 1)

2.1.2.2 Chỉ tiêu nghiên cứu Đặc điểm chung của bệnh nhân

- Tuổi, giới tính, cân nặng

- Khoa chỉ định vancomycin, bệnh mắc kèm, sử dụng kháng sinh tĩnh mạch trong vòng 90 ngày trước đó, có phẫu thuật, thủ thuật xâm lấn, có tình trạng giảm albumin máu, thời gian nằm viện, tình trạng khi xuất viện

- Chức năng thận: Độ thanh thải Creatinin tính theo công thức Cockcroft- Gault tại thời điểm gần nhất trước khi bắt đầu sử dụng vancomycin Đặc điểm vi sinh

- Đặc điểm nuôi cấy vi sinh: Số bệnh nhân được cấy định danh tìm vi khuẩn, số mẫu bệnh phẩm nuôi cấy, tỷ lệ các loại bệnh phẩm được nuôi cấy

- Đặc điểm kết quả vi sinh: tỷ lệ bệnh nhân có kết quả cấy vi sinh dương tính, tỷ lệ bệnh nhân cấy ra vi khuẩn Gram (+), tỷ lệ bệnh nhân đồng nhiễm Gram (+) và Gram (-), số mẫu bệnh phẩm dương tính, tỷ lệ các loại vi khuẩn phân lập được, tỷ lệ phân lập được MRSA, MIC của vancomycin trên vi khuẩn Gram (+), MIC của vancomycin trên MRSA Đặc điểm sử dụng vancomycin

- Tỷ lệ chỉ định theo kinh nghiệm

- Chỉ định bệnh nhiễm khuẩn

- Tỷ lệ chỉ định liều nạp, liều nạp trung bình theo cân nặng (mg/kg)

- Các chế độ liều duy trì

- Phân bố liều duy trì vancomycin theo chức năng thận của bệnh nhân

- Cách dùng vancomycin: đường dùng, dung môi pha truyền, nồng độ pha truyền vancomycin, thời gian truyền

- Tỷ lệ xuất hiện tác dụng không mong muốn liên quan đến vancomycin

- Tần suất giám sát creatinin huyết thanh (1 ngày/ lần; 2 - 3 ngày/ lần; 4 - 7 ngày/ lần, > 7 ngày/ lần; không được giám sát; không đánh giá được)

- Các thuốc phối hợp gây độc tính với thận (aminoglycosid, piperacillin/tazobactam, amphotericin B, ACEIs/ARB, thuốc lợi tiểu quai furosemid, thuốc chống viêm không steroid, thuốc cản quang chứa iod, colistin)

2.2 Mục tiêu 2 Phân tích kết quả triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị giai đoạn từ 01/7/2023 đến 15/3/2024

Các bệnh nhân cao tuổi (≥ 60 tuổi) điều trị nội trú tại bệnh viện Hữu Nghị trong thời gian từ 01/7/2023 đến 15/3/2024 được chỉ định sử dụng vancomycin và được giám sát nồng độ thuốc trong máu theo quy trình đã ban hành

26 Bệnh nhân có lọc máu chu kỳ hoặc lọc máu liên tục trong quá trình sử dụng vancomycin

Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu được thiết kế tiến cứu, can thiệp hiệu chỉnh liều vancomycin theo quy trình đã ban hành Nhóm nghiên cứu ghi nhận các thông tin trên bệnh nhân có chỉ định dùng vancomycin truyền tĩnh mạch và TDM vancomycin trong khoảng thời gian từ 01/7/2023 đến 15/3/2024 thỏa mãn tiêu chuẩn loại trừ đã trình bày trong mục 2.2.1

Quy trình thu thập dữ liệu: Các bệnh nhân ≥ 60 tuổi đáp ứng tiêu chuẩn loại trừ của nghiên cứu, được thực hiện TDM vancomycin theo “Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều vancomycin ở bệnh nhân người lớn” đã được Giám đốc bệnh viện phê duyệt và ban hành ngày 20/6/2023 được theo dõi và thu thập dữ liệu cho nghiên cứu Hình 2.1 thể hiện các bước chính trong quy trình TDM tại bệnh viện Hữu Nghị Quy trình chi tiết trình bày tại Phụ lục 3

Hình 2 1 Quy trình TDM rút gọn

Với mỗi bệnh nhân tham gia nghiên cứu chúng tôi tiến hành thu thập thông tin bao gồm thông tin chung về bệnh nhân, đặc điểm vi sinh, đặc điểm chỉ định vancomycin, các đặc điểm kết quả triển khai TDM vancomycin, đặc điểm hiệu quả, an toàn của hoạt động TDM vancomcyin theo các chỉ tiêu nghiên cứu được trình bày tại mục 2.2.2.2

Các giá trị AUC24ss và thông số dược động học cá thể (CLind và Vdind) sau mỗi lần TDM được thu thập từ phần mềm TDM tại viện và sử dụng để đánh giá khả năng đạt đích AUC24ss/MIC qua các lần TDM và tính toán thông số dược động học quần thể vancomycin trên nhóm bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị Nhóm nghiên cứu theo dõi và thu thập các chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng (nhiệt độ, các bilan nhiễm trùng: CRP, bạch cầu, bạch cầu trung tính, procalcitonin), các dấu hiệu/ triệu chứng của nhiễm trùng trên bệnh nhân từ thời điểm bắt đầu sử dụng vancomycin đến khi kết thúc liệu trình làm căn cứ để đánh giá đáp ứng lâm sàng tại thời điểm 48 - 72 giờ từ khi bắt đầu dùng vancomycin và đánh giá hiệu quả điều trị về mặt lâm sàng tại thời điểm kết thúc điều trị bằng vancomycin Đồng thời nghiên cứu cũng ghi nhận các xét nghiệm creatinin huyết thanh để xác định tình trạng tổn thương thận cấp trên bệnh nhân trong suốt quá trình sử dụng vancomycin

Toàn bộ thông tin bệnh nhân và các thông số có liên quan được ghi nhận vào

“Phiếu thu thập thông tin và theo dõi đáp ứng lâm sàng bệnh nhân TDM Vancomycin” (Phụ lục 2)

2.2.2.2 Các chỉ tiêu nghiên cứu Đặc điểm của mẫu nghiên cứu Đặc điểm chung của quần thể bệnh nhân

- Tuổi, giới tính, cân nặng

- Khoa chỉ định vancomycin, bệnh mắc kèm, sử dụng kháng sinh tĩnh mạch trong vòng 90 ngày trước đó, có phẫu thuật, thủ thuật xâm lấn, có tình trạng giảm albumin máu, thời gian nằm viện

- Chức năng thận: độ thanh thải Creatinin tính theo công thức Cockcroft-

28 Gault tại thời điểm gần nhất trước khi bắt đầu sử dụng vancomycin Đặc điểm vi sinh

- Số bệnh nhân được cấy định danh tìm vi khuẩn, số bệnh nhân cấy ra vi khuẩn Gram (+), tổng số mẫu bệnh phẩm nuôi cấy, số mẫu bệnh phẩm dương tính, tỷ lệ các loại vi khuẩn Gram (+) phân lập được, tỷ lệ phân lập được MRSA, MIC của vancomycin trên MRSA Đặc điểm sử dụng vancomycin

- Tỷ lệ chỉ định theo kinh nghiệm

- Chỉ định bệnh nhiễm khuẩn

- Thời gian sử dụng vancomycin

- Tỷ lệ chỉ định liều nạp, liều nạp trung bình theo cân nặng (mg/kg)

- Liều duy trì ban đầu (mg/kg/ngày)

- Tỷ lệ được chỉ định liều nạp đúng hướng dẫn: đánh giá theo quy trình đã ban hành

- Tỷ lệ được chỉ định liều duy trì ban đầu đúng hướng dẫn: đánh giá theo quy trình đã ban hành

- Đường dùng Đặc điểm kết quả triển giám sát nồng độ vancomycin trong máu Đặc điểm lấy mẫu và kết quả định lượng nồng độ vancomycin trong máu

- Số bệnh nhân được TDM, tổng số mẫu định lượng vancomycin đã thực hiện, số mẫu Cpeak, số mẫu Ctrough, trung bình số mẫu thực hiện trên mỗi bệnh nhân, số lần thực hiện TDM trên mỗi bệnh nhân

- Thời gian (giờ) từ lúc bắt đầu dùng vancomycin đến khi lấy mẫu TDM lần đầu

- Phân bố thời điểm lấy mẫu TDM lần đầu: Trong vòng 24h, 24 - 48h, 48 – 72h, 72 – 96h, sau 96h

- Khoảng thời gian (giờ) lấy mẫu Cpeak từ khi kết thúc truyền

- Khoảng thời gian (giờ) lấy mẫu Ctrough tính đến khi truyền liều tiếp theo

- Giá trị Cpeak,Ctrough đo được

Khả năng đạt đích qua các lần TDM

- Giá trị AUC24ss (mg.h/L) qua các lần TDM

- Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích và chưa đạt đích AUC24ss/MIC khi TDM lần 1

- Số bệnh nhân được TDM lần 2

- Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích AUC24ss/MIC khi TDM lần 2

- Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích AUC24ss/MIC tích lũy tại lần TDM thứ 2

- Thời gian (ngày) từ khi bắt đầu sử dụng vancomycin đến khi đạt đích AUC24ss /MIC lần đầu tiên Đặc điểm hiệu chỉnh liều của mẫu nghiên cứu

- Tỷ lệ bệnh nhân được chỉnh liều lần 1, 2, 3 và lý do hiệu chỉnh liều

- Phân bố liều duy trì theo chức năng thận Đặc điểm hiệu quả, an toàn của hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu

Hiệu quả điều trị của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

- Đáp ứng lâm sàng tại thời điểm 48 - 72 giờ sau khi bắt đầu dùng vancomycin: Tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng; tỷ lệ bệnh nhân không đáp ứng

- Kết quả điều trị: Tỷ lệ bệnh nhân được đánh giá thành công, thất bại

Tác dụng không mong muốn liên quan đến vancomycin

- Tỷ lệ gặp độc tính thận, hội chứng người đỏ

- Đặc điểm biến cố trên thận trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu

+ Tần suất giám sát creatinin huyết thanh (1 ngày/ lần; 2 - 3 ngày/ lần; 4 - 7 ngày/ lần, > 7 ngày/ lần; không đánh giá được, không được giám sát)

Một số quy ước trong nghiên cứu

• Độ thanh thải creatinin (ClCr) của bệnh nhân: được tính theo công thức Cockcroft-Gault, trong đó nồng độ creatinin huyết thanh và cân nặng của bệnh nhân xác định tại thời điểm bệnh nhân sử dụng vancomycin

• Giá trị MIC của vi khuẩn với vancomycin (nồng độ ức chế tối thiểu của vi khuẩn) được ghi nhận dựa trên kết quả trả từ Khoa Vi sinh của bệnh viện Hữu Nghị Xác định MIC bằng phương pháp E-test theo tiêu chuẩn của CLSI

• Bệnh nhân được xác định là đạt đích dựa vào mục tiêu AUC24ss/MIC 400 - 600, giá trị AUC24ss được tính toán bằng phần mềm PrecisePK Bản quyền sử dụng được hợp tác với CEO của phần mềm PrecisePK, Trường Đại học California San Diego Hoa Kỳ và Trường Đại học Dược Hà Nội hỗ trợ bệnh viện triển khai hoạt động TDM vancomycin

• Tình trạng hạ albumin máu được xác định khi giá trị albumin huyết thanh

• Tổn thương thận cấp ghi nhận trong quá trình sử dụng vancomycin: được định nghĩa khi xuất hiện một trong những tình trạng sau [82]:

- Tăng creatinin huyết thanh ≥ 0,3 mg/dL (tương ứng ≥ 26,5 àmol/L) trong vòng 48 giờ,

- Tăng > 1,5 lần so với mức creatinin huyết thanh nền trong vòng 7 ngày trước đó,

- Thể tích nước tiểu < 0,5 ml/kg/giờ trong ≥ 6 giờ

• Phân loại các giai đoạn của tổn thương thận cấp: theo tiêu chuẩn KDIGO

2012 ở các giai đoạn 1 - 3 như sau [105]

Bảng 2 1 Tiêu chuẩn KDIGO xác định mức độ tổn thương thận cấp

Giai đoạn Creatinin huyết thanh Thể tích nước tiểu

Tăng 1,5 – 1,9 lần so với creatinin nền trong vòng

7 ngày trước đó HOẶC tăng ≥ 0,3 mg/dL (≥26,5 àmol/L) trong vũng 48 giờ

2 Tăng 2,0 – 2,9 lần so với creatinin nền < 0,5 ml/kg/h trong

Tăng ≥ 3,0 lần so với creatinin nền HOẶC ≥ 4 mg/dL (≥ 353,6 àmol/L) HOẶC cần sử dụng liệu pháp thay thế thận

≥ 24 giờ HOẶC vô niệu trong

• Đáp ứng lâm sàng: được đánh giá bởi một bác sĩ lâm sàng và dược sĩ lâm sàng trong vòng 48 - 72 giờ sau khi bắt đầu điều trị bằng vancomycin

Bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng khi bệnh nhân không còn bất kỳ dấu hiệu/ triệu chứng ban đầu của nhiễm khuẩn và không cần sử dụng kháng sinh hoặc khi cải thiện một phần các dấu hiệu/ triệu chứng ban đầu của nhiễm khuẩn nhưng vẫn cần sử dụng kháng sinh

Bệnh nhân không có đáp ứng lâm sàng khi không cải thiện hoặc nặng hơn các dấu hiệu/ triệu chứng ban đầu của nhiễm khuẩn hoặc tử vong (do mọi nguyên nhân)

• Đánh giá kết quả điều trị về mặt lâm sàng: được đánh giá bởi một bác sĩ lâm sàng và dược sĩ lâm sàng tại thời điểm kết thúc điều trị bằng vancomycin

+ Thành công: bệnh nhân không còn bất kỳ dấu hiệu/ triệu chứng ban đầu của nhiễm khuẩn và không cần sử dụng kháng sinh để điều trị nhiễm khuẩn liên quan đến chỉ định vancomycin ban đầu

+ Thất bại: các dấu hiệu/ triệu chứng ban đầu của nhiễm khuẩn không cải thiện hoặc nặng hơn hoặc bệnh nhân tử vong (do mọi nguyên nhân)

• Thông số dược động học quần thể của vancomycin trên đối tượng bệnh nhân cao tuổi

Thông số dược động học quần thể của vancomycin trên nhóm bệnh nhân

32 nghiên cứu được xác định theo phương pháp 2 bước

+ Bước 1: Thông số dược động học cá thể của bệnh nhân (CLind và Vdind) được xác định từ kết quả trong phần mềm TDM tại bệnh viện (PrecisePK), dựa trên kết quả nồng độ vancomycin trong máu bệnh nhân

+ Bước 2: Thông số dược động học đặc trưng (trung bình) quần thể và mức độ dao động (ĐLC) được ước tính từ thông số cá thể

• Hệ số biến thiên cá thể (CV) được xác định bằng công thức

Phương pháp xử lý số liệu

Dữ liệu được lưu trữ bằng phần mềm Microsoft Excel và xử lý bằng phần mềm SPSS 26.0 Các biến liên tục có phân phối chuẩn được mô tả bằng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn Các biến liên tục có phân phối không chuẩn được mô tả bằng trung vị, khoảng tứ phân vị Các biến định tính được mô tả theo số lượt và tỷ lệ %

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Phân tích đặc điểm sử dụng vancomycin trên bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị trước khi triển khai hoạt động giám sát nồng độ

Trong giai đoạn từ 01/6/2022 đến 31/5/2023 chúng tôi ghi nhận 120 hồ sơ bệnh án thỏa mãn tiêu chuẩn loại trừ và được đưa vào nghiên cứu Quá trình chọn lọc hồ sơ bệnh án được mô tả tóm tắt trong hình 3.1

Hình 3 1 Sơ đồ thu thập hồ sơ bệnh án phân tích đặc điểm sử dụng vancomycin

3.1.1 Đặc điểm chung của quần thể bệnh nhân Đặc điểm chung của quần thể bệnh nhân trong nghiên cứu được trình bày tại Bảng 3.1

Danh sách bệnh nhân nội trú ≥ 60 tuổi được chỉ định sử dụng vancomycin ≥ 1 ngày trong thời gian 01/6/2022- 31/5/2023 rút từ phần mềm quản lý bệnh viện (N4)

120 hồ sơ bệnh án được đưa vào nghiên cứu

Tra cứu mã lưu trữ bệnh án tại Phòng Kế hoạch tổng hợp để lấy hồ sơ bệnh án (N4)

Loại trừ 14 hồ sơ bệnh án:

2 Bệnh nhân sử dụng vancomycin dự phòng phẫu thuật: 0

Bảng 3 1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm Kết quả (N 0)

Tuổi (năm) trung vị (khoảng tứ phân vị) 82 (75 - 89)

Khám chữa bệnh theo yêu cầu

Ngoại Thần kinh-Chấn thương chỉnh hình

Bệnh tim (suy tim, bệnh tim thiếu máu cục bộ)

Bệnh đái tháo đường, rối loạn chuyển hóa

Bệnh hệ sinh dục, tiết niệu

Bệnh cơ xương khớp và mô liên kết

Sử dụng kháng sinh tĩnh mạch trong vòng 90 ngày trước đó, n (%) 115 (95,8%)

Có phẫu thuật, thủ thuật xâm lấn, n (%) Đặt sonde dạ dày Đặt nội khí quản/thở máy Đặt sonde tiểu

Catheter tĩnh mạch trung tâm

Phẫu thuật cơ xương khớp

Cắt lọc, rạch tháo ổ mủ, áp xe

Có tình trạng giảm albumin máu, n (%) 26 (21,7%)

Thời gian nằm viện (ngày), trung bình ± ĐLC 37,2 ± 19,1

Tình trạng khi xuất viện, n (%)

Nặng hơn/xin về/tử vong

Chú thích: ĐLC- Độ lệch chuẩn

Nhận xét: Bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi có độ tuổi cao với trung vị là 82 tuổi (tứ phân vị 75 - 89), trong đó bệnh nhân nam giới chiếm đa số với tỷ lệ 75,8% Vancomycin được chỉ định ở nhiều khoa phòng trong bệnh viện, phổ biến nhất là khoa Bệnh nhiệt đới (15,8%), Khoa Hồi sức tích cực (15,8%) và Khoa Thần

36 kinh (11,7%) Hầu hết bệnh nhân trong nghiên cứu có các bệnh lý mắc kèm (97,5%) và đa số bệnh nhân có từ 03 bệnh lý mắc kèm trở lên, chiếm tỷ lệ 59,9% Các bệnh lý mắc kèm thường gặp nhất là tăng huyết áp (54,17%); bệnh tim (suy tim, bệnh mạch vành) (52,5%); bệnh đái tháo đường, rối loạn chuyển hóa (40,0%); bệnh mạch máu não (35,0%) Hầu hết bệnh nhân có sử dụng kháng sinh truyền tĩnh mạch trong vòng 90 ngày trước đó (95,8%) Đa số bệnh nhân có phẫu thuật, thủ thuật xâm lấn (72,5%), các thủ thuật xâm lấn chiếm tỷ lệ cao nhất là đặt sonde dạ dày; đặt nội khí quản, thở máy; đặt sonde tiểu và đặt Catheter tĩnh mạch trung tâm lần lượt là 54,2%; 27,5%; 24,2% và 24,2% Nghiên cứu ghi nhận 21,7% bệnh nhân có tình trạng giảm albumin máu Thời gian nằm viện của bệnh nhân khá dài, với giá trị trung bình là 37,2 ± 19,1 ngày Sau thời gian điều trị, tỷ lệ bệnh nhân xuất viện với tình trạng khỏi/đỡ chiếm đa số 56,7%, nặng hơn/xin về/tử vong chiếm 28,3%

Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu đều được xét nghiệm creatinin huyết thanh để đánh giá chức năng thận trước khi dùng vancomycin Trung vị hệ số thanh thải creatinin trước khi dùng vancomycin của các bệnh nhân trong nghiên cứu là 36,7 ml/phút (tứ phân vị 24,4 – 48,7) Kết quả phân bố chức năng thận của bệnh nhân trước khi dùng vancomycin được thể hiện trong Hình 3.2

Hình 3 2 Phân bố bệnh nhân theo hệ số thanh thải creatinin

Nhận xét: Phần lớn bệnh nhân có chức năng thận suy giảm, với 65,0% bệnh nhân có ClCr trong khoảng từ 15 - 49 ml/phút Nghiên cứu cũng ghi nhận 12

37 (10,0%) bệnh nhân có can thiệp lọc máu trước và trong quá trình sử dụng vancomycin, trong đó 8 bệnh nhân (6,7%) lọc máu liên tục và 4 bệnh nhân (3,3%) lọc máu ngắt quãng

3.1.2 Đặc điểm vi sinh Đặc điểm về chỉ định và kết quả nuôi cấy vi sinh trong mẫu nghiên cứu được trình bày tại Bảng 3.2

Bảng 3 2 Kết quả nuôi cấy vi sinh trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm Kết quả

Bệnh nhân được cấy định danh tìm vi khuẩn, n (%), N = 120 112 (93,3%)

Bệnh nhân có kết quả cấy vi sinh dương tính, n (%), N = 112 55 (49,1%)

Bệnh nhân cấy ra vi khuẩn Gram (+), n (%), N = 112 38 (33,9%)

Bệnh nhân đồng nhiễm Gram (+) và Gram (-), n (%), N = 112 14 (12,5%)

Số mẫu bệnh phẩm nuôi cấy 348

Tỷ lệ các loại bệnh phẩm nuôi cấy, n (%), N = 348

Số mẫu bệnh phẩm dương tính, n (%), N = 348 104 (29,9%)

Tỷ lệ các loại vi khuẩn phân lập được, n (%), N = 104

MIC của vancomycin trên vi khuẩn gram (+), n (%),

MIC của vancomycin trên MRSA, n (%), N=4 ≤ 1 mg/L 2 (50,0%)

Nhận xét: Hầu hết bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được cấy định danh tìm vi khuẩn với tỷ lệ 93,3%, trong đó 49,1% bệnh nhân có kết quả cấy vi sinh dương tính; 33,9% bệnh nhân phân lập được vi khuẩn Gram (+) và 12,5% bệnh nhân đồng nhiễm cả vi khuẩn Gram (+) và Gram (-) Trong 348 mẫu bệnh phẩm đã được nuôi cấy, các loại bệnh phẩm chiếm tỷ lệ cao nhất là máu (54,3%), đờm (17,0%) và nước tiểu (17,0%) Tụ cầu vàng Staphylococcus aureus là tác nhân gây bệnh hàng đầu trong các vi khuẩn Gram (+) phân lập được với tỷ lệ 26,9 % Trong tổng số 28 mẫu bệnh phẩm dương tính với Staphylococcus aureus có 24 mẫu được xác định là

MRSA, chiếm tỷ lệ 85,7% Nghiên cứu chỉ ghi nhận 04 trong số 24 chủng MRSA phân lập được có chỉ định làm MIC với vancomycin và 02 trên 04 chủng có giá trị MIC ở mức 1,5 mg/L, vượt ngưỡng nhạy 1 mg/L

3.1.3 Đặc điểm sử dụng vancomycin Đặc điểm chỉ định vancomycin

Trong nghiên cứu của chúng tôi phần lớn bệnh nhân được chỉ định vancomycin theo kinh nghiệm, chiếm tỷ lệ 70,0% Thời gian sử dụng vancomycin của bệnh nhân tương đối dài, với giá trị trung bình là 10,9 ± 5,1 ngày Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn được chỉ định vancomycin trong mẫu nghiên cứu được thể hiện tại Hình 3.3

Hình 3 3 Bệnh lý nhiễm khuẩn được chỉ định vancomycin

Nhận xét: Vancomycin được sử dụng để điều trị nhiều loại nhiễm khuẩn, trong đó chủ yếu là nhiễm khuẩn hô hấp (40,8%); nhiễm khuẩn huyết (35,8%) Ngoài ra, còn một tỷ lệ nhỏ chỉ định vancomycin cho các nhiễm khuẩn nặng khác như nhiễm khuẩn thần kinh trung ương (1,7%), shock nhiễm khuẩn (1,7%), viêm nội tâm mạc (1,7%) Đặc điểm liều dùng, cách dùng

Liều dùng và cách dùng vancomycin trong các bệnh án nghiên cứu được mô tả chi tiết tại Bảng 3.3

Bảng 3 3 Đặc điểm liều dùng, cách dùng vancomycin trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm Kết quả

Bệnh nhân có chỉ định liều nạp, n (%), N0 117 (97,5%)

Liều nạp (mg/kg), trung vị (tứ phân vị)

Khoảng liều nạp (mg/kg), n (%), N7

Liều duy trì trên bệnh nhân không lọc máu, n (%), N0

Nhiễm khuẩn cơ xương khớp

Nhiễm khuẩn da, mô mềm

Nhiễm khuẩn thần kinh TW

Liều duy trì trên bệnh nhân lọc máu

Truyền tĩnh mạch ngắt quãng 243 (100,0%)

Nồng độ pha truyền vancomycin (mg/ml), n (%)

Thời gian truyền vancomycin (phút), n (%)

41 Nhận xét: Hầu hết bệnh nhân trong nghiên cứu được chỉ định sử dụng liều nạp với tỷ lệ 97,5% và trung vị liều nạp theo cân nặng là 22,2 mg/kg (tứ phân vị 20,0 - 25,5) Trên đối tượng bệnh nhân không lọc máu, chế độ liều duy trì phổ biến nhất là 1 g/24h (54,6%) và 1 g/12h (30,9%)

Nghiên cứu ghi nhận tổng cộng 243 liều vancomycin được chỉ định, trong đó toàn bộ bệnh nhân được sử dụng vancomycin đường truyền tĩnh mạch ngắt quãng với dung môi pha truyền hầu hết là NaCl 0,9% (99,2%) Nồng độ pha truyền vancomycin chủ yếu trong khoảng ≤ 5mg/ml (52,7%) và thời gian truyền ≥ 90 phút là chủ yếu (53,1%)

Các chế độ liều duy trì của vancomycin theo chức năng thận của bệnh nhân không có can thiệp lọc máu được thể hiện chi tiết tại Hình 3.4

Hình 3 4 Phân bố liều duy trì vancomycin theo chức năng thận

Nhận xét: Kết quả khảo sát cho thấy hai chế độ liều duy trì phổ biến nhất là 1g/24h và 1g/12h được chỉ định cho phần lớn bệnh nhân có độ thanh thải creatinin lần lượt trong khoảng từ 15 – 49 ml/phút và 50 - 90 ml/phút Tuy nhiên vẫn còn một tỷ lệ bệnh nhân có chức năng thận < 50 ml/phút sử dụng liều 1 g/12h hoặc 2 g/24h Đặc điểm tác dụng không mong muốn

Các tác dụng không mong muốn trong quá trình sử dụng vancomycin của mẫu nghiên cứu được mô tả tại bảng 3.4

Bảng 3 4 Tác dụng không mong muốn gặp trên mẫu nghiên cứu

Tác dụng không mong muốn Kết quả

Số bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn, n (%) 11 (9,2%)

Hội chứng người đỏ, n (%) 2(1,7%) Độc tính trên thận, n (%) 9 (7,5%)

Nhận xét: Nghiên cứu ghi nhận 11 bệnh nhân (9,2%) gặp tác dụng không mong muốn trong quá trình sử dụng vancomycin, trong đó 7,5% gặp độc tính thận và 1,7% gặp hội chứng người đỏ

Tần suất giám sát chức năng thận của bệnh nhân, mức độ độc tính trên thận và đặc điểm các thuốc dùng kèm có độc tính trên thận ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu được ghi nhận và trình bày trong Bảng 3.5

Bảng 3 5 Đặc điểm độc tính trên thận của bệnh nhân trong nghiên cứu Đặc điểm Kết quả

(N = 120) Tần suất giám sát chức năng thận, n (%)

Tỷ lệ bệnh nhân có dùng kèm thuốc có độc tính thận, n (%)

Mức độ độc tính trên thận, n (%), N=9

Nhận xét: Đa số người bệnh được giám sát chức năng thận thường xuyên với trên 63% quần thể bệnh nhân nghiên cứu được theo dõi chức năng thận với tần suất nhiều hơn 1 lần/tuần (1 lần/ 2 - 3 ngày (24,17%) và 1 lần/ 4 - 7 ngày (35,83%)) Đa số bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có dùng kèm thuốc có độc tính trên thận (76,7%) Tất cả 09 bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn trên thận đều có dùng kèm thuốc có độc tính trên thận Nghiên cứu ghi nhận mức độ độc tính trên thận phổ biến nhất là giai đoạn 1 với 07/09 bệnh nhân.

Phân tích kết quả triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin

3.2.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu

3.2.1.1 Đặc điểm chung của quần thể bệnh nhân

Trong thời gian triển khai hoạt động giám sát nồng độ thuốc trong máu tại bệnh viện Hữu nghị từ 01/7/2023 đến 15/3/2024, nhóm nghiên cứu ghi nhận 54 bệnh nhân được tiến hành TDM theo quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu đã ban hành Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân này trong mẫu nghiên cứu được trình bày tại Bảng 3.6

Bảng 3 6 Đặc điểm chung của bệnh nhân giai đoạn TDM vancomycin Đặc điểm Kết quả (N T)

Tuổi (năm) trung vị (khoảng tứ phân vị) 81 (76 - 86)

Cân nặng (kg) trung bình ± ĐLC 56,1 ± 11,4 Độ thanh thải creatinin (ClCr) khi bắt đầu sử dụng vancomycin (ml/phút), trung bình ± ĐLC

Phân bố ClCr (ml/phút), n (%)

Ngoại thần kinh-Chấn thương chỉnh hình

Bệnh đái tháo đường, rối loạn chuyển hóa

Bệnh tim (suy tim, bệnh tim thiếu máu cục bộ)

Bệnh hệ sinh dục, tiết niệu

Bệnh cơ xương khớp và mô liên kết

Có phẫu thuật, thủ thuật xâm lấn, n (%) Đặt sonde dạ dày Đặt sonde tiểu Đặt nội khí quản/thở máy

Catheter tĩnh mạch trung tâm

Phẫu thuật Cơ xương khớp

Có tình trạng giảm albumin máu, n (%) 10 (18,5%)

Sử dụng kháng sinh đường tĩnh mạch trong vòng 90 ngày trước đó, n (%) 47 (87,0%)

Thời gian nằm viện (ngày), trung vị (tứ phân vị) 28 (21 - 38)

Chú thích: ĐLC- Độ lệch chuẩn

Nhận xét: Các đặc điểm chung của quần thể bệnh nhân ghi nhận trong giai đoạn triển khai hoạt động TDM vancomycin khá tương đồng với giai đoạn hồi cứu bệnh án Bệnh nhân có trung vị tuổi cao 81 tuổi (tứ phân vị 76 - 86), bệnh nhân nam chiếm đa số với tỷ lệ 79,6% Vancomycin được sử dụng tại 19 khoa phòng trong bệnh viện, phổ biến nhất vẫn là Khoa Bệnh nhiệt đới (14,8%) Hầu hết bệnh nhân (98,1%) có bệnh mắc kèm, trong đó các bệnh lý mắc kèm chiếm tỷ lệ lớn nhất là bệnh tăng huyết áp (64,2%), bệnh tim (suy tim/bệnh tim thiếu máu cục bộ) (41,5%) và bệnh đái tháo đường, rối loạn chuyển hóa (37,7%) Đa số bệnh nhân trong nghiên cứu có sử dụng kháng sinh trong vòng 90 ngày trước đó và có phẫu thuật, thủ thuật xâm lấn với tỷ lệ lần lượt là 87% và 68,5 % Nghiên cứu ghi nhận 18,5%

46 bệnh nhân có tình trạng giảm albumin máu Thời gian nằm viện của bệnh nhân có trung vị 28 ngày (tứ phân vị 21 - 38)

Trong tổng số 54 bệnh nhân có 52 bệnh nhân (96,3%) được cấy định danh tìm vi khuẩn Kết quả chi tiết về việc cấy định danh tìm vi khuẩn và kết quả nuôi cấy của mẫu nghiên cứu được thể hiện tại Bảng 3.7

Bảng 3 7 Đặc điểm vi sinh giai đoạn TDM vancomycin Đặc điểm Kết quả (N T)

Bệnh nhân được cấy định danh tìm vi khuẩn, n (%) 52 (96,3%)

Số bệnh nhân có kết quả cấy ra vi khuẩn Gram (+), n (%), N

Số mẫu bệnh phẩm nuôi cấy 177

Số mẫu bệnh phẩm dương tính, n (%), N = 177 34 (19,2%)

Tỷ lệ các loại vi khuẩn gram (+) phân lập được, n (%), N 34

MIC của vancomycin trên MRSA, n (%), N

Nhận xét: Trong số các bệnh nhân được nuôi cấy bệnh phẩm tìm vi khuẩn, tỷ lệ âm tính chiếm đa số (53,8%), có 40,4% bệnh nhân cấy ra vi khuẩn Gram (+) Chỉ

03 trên 52 bệnh nhân dương tính với vi khuẩn Gram (-) và 02 bệnh nhân đồng nhiễm Gram (+) và Gram (-) Tụ cầu vàng Staphylococcus aureus vẫn là tác nhân được phân lập phổ biến nhất chiếm 23 trên 34 mẫu bệnh phẩm dương tính Trong số

23 mẫu phân lập được Staphylococcus aureus có 17 mẫu được xác định là MRSA,

47 chiếm tỷ lệ 73,9% Toàn bộ các mẫu bệnh phẩm phân lập được MRSA đều được làm MIC với vancomycin và 59,8% số mẫu có giá trị MIC ở mức 1,5 mg/L, vượt ngưỡng nhạy 1mg/L

3.2.2 Đặc điểm sử dụng vancomycin

Trong giai đoạn theo dõi tiến cứu, vancomycin đa số vẫn được chỉ định theo kinh nghiệm (63,0%) Thời gian sử dụng vancomycin của bệnh nhân tương đối dài, với giá trị trung vị là 12 ngày (khoảng tứ phân vị 10 - 15) Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn được chỉ định vancomycin trong mẫu nghiên cứu được thể hiện tại Hình 3.5

Hình 3 5 Bệnh lý nhiễm khuẩn được chỉ định vancomycin

Nhận xét: Vancomycin được sử dụng điều trị nhiều loại nhiễm khuẩn, trong đó chủ yếu là nhiễm khuẩn hô hấp (38,9%) và nhiễm khuẩn huyết (25,9%) Ngoài ra, còn một tỷ lệ nhỏ các trường hợp điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn nặng khác như shock nhiễm khuẩn (3,7%), nhiễm khuẩn thần kinh trung ương (1,9%)

Các đặc điểm về liều dùng và cách dùng vancomycin của mẫu nghiên cứu được trình bày tại bảng 3.8

Nhiễm khuẩn da, mô mềm

Nhiễm khuẩn cơ xương khớp

Nhiễm khuẩn thần kinh TW

Bảng 3 8 Đặc điểm liều dùng, cách dùng vancomycin giai đoạn TDM

Bệnh nhân được chỉ định liều nạp, n (%) 54 (100,0%)

Liều nạp (mg/kg), trung bình ± ĐLC

Bệnh nhân được chỉ định liều nạp phù hợp quy trình, n (%) 51 (94,4%)

Liều duy trì ban đầu (mg/kg/ngày), trung vị (tứ phân vị) 27,7 (22,2 - 36,4)

Bệnh nhân được chỉ định liều duy trì ban đầu phù hợp quy trình, n (%) 43 (79,6%) Đường dùng, n (%)

Truyền tĩnh mạch ngắt quãng 54 (100%)

Chú thích: ĐLC- Độ lệch chuẩn

Nhận xét: Toàn bộ bệnh nhân trong giai đoạn triển khai TDM được sử dụng vancomycin đường truyền tĩnh mạch ngắt quãng và được chỉ định liều nạp Liều nạp trung bình theo cân nặng là 24,5 ± 3.3 mg/kg Trong đó hầu hết mức liều nạp thuộc phạm vi 20 - 35mg/kg phù hợp với quy trình đã ban hành (94,4%) Với ba bệnh nhân được chỉ định liều nạp chưa phù hợp với quy trình, giá trị liều nạp đều nằm trong phạm vi nhỏ hơn 10% so với 20 mg/kg (mức liều nạp tối thiểu theo khuyến cáo) Phần lớn bệnh nhân trong nghiên cứu được chỉ định liều duy trì ban đầu đúng hướng dẫn của quy trình với tỷ lệ 79,6%

3.2.3 Đặc điểm kết quả giám sát nồng độ vancomycin trong máu Đặc điểm lấy mẫu và kết quả định lượng nồng độ thuốc vancomycin trong máu

Bảng 3.9 trình bày các thông tin liên quan đến quá trình lấy mẫu và kết quả định lượng nồng độ thuốc trong máu của quần thể bệnh nhân nghiên cứu

Bảng 3 9 Đặc điểm lấy mẫu và kết quả định lượng nồng độ vancomycin trong máu của mẫu nghiên cứu Đặc điểm Kết quả (N= 54)

Số mẫu thực hiện trên mỗi bệnh nhân, trung bình ± ĐLC 2,5 ± 0,9

Số lần thực hiện TDM trên bệnh nhân, n (%)

Thời gian từ lúc bắt đầu dùng vancomycin đến khi lấy mẫu TDM lần đầu (giờ), trung vị (tứ phân vị) 17 (14,5 – 61,5)

Phân bố thời điểm lấy mẫu TDM lần đầu, n (%)

Khoảng thời gian (giờ) lấy mẫu C peak từ khi kết thúc truyền, trung vị (tứ phân vị) (Ng)

Khoảng thời gian (giờ) lấy mẫu C trough đến khi truyền liều tiếp theo, trung vị (tứ phân vị) (Ng)

C peak đo được (mg/L), trung vị (tứ phân vị) 22,9 (18,7 – 26,2)

C trough đo được (mg/L), trung vị (tứ phân vị) 13,0 (10,8 – 17,3) Nhận xét: Tổng số mẫu TDM vancomycin đã được thực hiện là 134 mẫu, số mẫu trung bình thực hiện trên mỗi bệnh nhân là 2,5 ± 0,9 Thời gian từ lúc bắt đầu

50 sử dụng vancomycin đến khi lấy mẫu định lượng lần đầu tương đối ngắn với trung vị là 17 giờ (tứ phân vị 14,5 – 61,5) Đa số bệnh nhân (59,3%) được lấy mẫu TDM lần đầu trong vòng 24h kể từ khi bắt đầu sử dụng vancomycin Thời điểm lấy mẫu

Cpeak và Ctrough ghi nhận được có giá trị trung vị lần lượt là 1,3 giờ sau khi kết thúc truyền và trước khi truyền liều tiếp theo 0,8 giờ Giá trị trung vị Cpeak đo được là 22,9 mg/L, dao động từ 18,7 đến 26,2 mg/L Giá trị trung vị Ctrough đo được là 13,0 mg/L, dao động từ 10,8 đến 17,3 mg/L

Khả năng đạt đích qua các lần TDM

Sau khi có kết quả định lượng nồng độ vancomycin trong máu của mỗi bệnh nhân, nhóm nghiên cứu đã ước tính giá trị AUC24ss thông qua phương pháp Bayesian dưới sự hỗ trợ của phần mềm PrecisePK Kết quả AUC24ss ước tính và khả năng đạt đích AUC24ss/MIC của bệnh nhân sau các lần TDM được trình bày chi tiết tại Bảng 3.10

Bảng 3 10 Đặc điểm kết quả AUC 24ss qua các lần TDM Đặc điểm Kết quả (N= 54)

AUC 24ss (mg.h/L) khi TDM lần 1, trung vị (tứ phân vị) 500,2 (404,9 - 595,2)

Số bệnh nhân đạt đích AUC 24ss /MIC khi TDM lần 1, n

Số bệnh nhân chưa đạt đích AUC 24ss /MIC khi TDM lần 1, n (%)

Phân bố AUC24ss (mg.h/L), n (%)

Số bệnh nhân được TDM lần 2

Chưa đạt đích AUC/MIC lần 1

Thay đổi chức năng thận

AUC 24ss (mg.h/L) khi TDM lần 2, trung vị (tứ phân vị) 551,5 (495,1 – 611,0)

Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích AUC 24ss /MIC khi TDM lần

Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích AUC 24ss /MIC tích lũy tại lần

Thời gian (ngày) từ khi bắt đầu sử dụng vancomycin đến khi đạt đích AUC 24ss /MIC lần đầu, trung vị (tứ phân vị) (N5)

Nhận xét: Giá trị AUC24 khi TDM lần 1 có trung vị là 494,7 mg.h/L và dao động từ 397,7 đến 583,8 mg.h/L Kết quả định lượng lần đầu ghi nhận 29 bệnh nhân (53,7%) trong mẫu nghiên cứu đã đạt đích AUC24ss/MIC, 12 bệnh nhân (22,2%) có giá trị AUC24ss vượt ngưỡng 600 mg.h/L và 13 bệnh nhân (24,1%) có giá trị AUC24ss dưới ngưỡng 400 mg.h/L Nghiên cứu ghi nhận 13 bệnh nhân được định lượng lại nồng độ vancomycin lần 2 và có 09 bệnh nhân trong số đó đạt đích AUC24ss/MIC Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích AUC24ss/MIC 400 - 600 tích lũy tại lần định lượng thứ 2 là 64,8% Thời gian từ khi bắt đầu sử dụng vancomycin đến khi đạt đích AUC24ss/MIC lần đầu có trung vị 01 ngày, dao động chủ yếu trong khoảng 02 đến 04 ngày

Phân bố kết quả AUC24ss sau các lần TDM được thể hiện ở Hình 3.6 dưới đây

Hình 3 6 Phân bố giá trị AUC 24ss sau các lần định lượng

Nhận xét: Giá trị AUC24ss tăng lên qua hai lần định lượng Phần lớn giá trị

BÀN LUẬN

Đặc điểm sử dụng vancomycin trên bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị

4.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân

Bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi có độ tuổi cao và thời gian nằm viện kéo dài với giá trị lần lượt là trung vị 82 tuổi (tứ phân vị 75 - 89), trung bình 37,21 ± 19,1 ngày ở giai đoạn trước khi triển khai TDM vancomycin và trung vị 81 tuổi (tứ phân vị 76 - 86), trung vị 28 ngày (tứ phân vị 21 - 38) ở giai đoạn triển khai TDM vancomycin Kết quả này cao hơn khi so sánh với nghiên cứu cùng thực hiện trên đối tượng bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Thống Nhất với trung vị độ tuổi là

72 tuổi (tứ phân vị 66 - 80) và thời gian nằm viện 22 ngày (tứ phân vị 16,3 - 30,0) [11] Đây là hai trong số các yếu tố làm gia tăng nguy cơ nhiễm MRSA và thất bại điều trị ở người cao tuổi

Người cao tuổi có nguy cơ nhiễm MRSA và thất bại điều trị cao hơn so với nhóm người trẻ [9], [106] Một số nghiên cứu đã chỉ ra các yếu tố làm tăng nguy cơ nhiễm MRSA bao gồm: tuổi cao, bệnh lý mắc kèm (ví dụ: suy tim, tăng huyết áp, bệnh phổi mãn tính, đái tháo đường), thời gian nằm viện kéo dài, có phơi nhiễm với kháng sinh phổ rộng, sử dụng các thiết bị xâm lấn (ống thông tĩnh mạch trung tâm, ống thông tiểu) [50], [51], [52], [53], [54], [107] Ngoài đặc điểm tuổi cao và thời gian nằm viện kéo dài, bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi có các đặc điểm khác phù hợp với những yếu tố nguy cơ nhiễm MRSA kể trên Phần lớn bệnh nhân có bệnh lý mắc kèm chiếm tỷ lệ lần lượt là 97,5% trong giai đoạn hồi cứu bệnh án và 98,1% trong giai đoạn theo dõi tiến cứu Nghiên cứu ghi nhận ba loại bệnh lý mắc kèm phổ biến nhất là: bệnh tăng huyết áp, bệnh tim (suy tim, bệnh tim thiếu máu cục bộ) và bệnh đái tháo đường, rối loạn chuyển hóa với tỷ lệ lần lượt là 54,2%, 52,5%, 40,0% trong giai đoạn trước triển khai TDM và 64,2%, 37,7%, 41,5% trong giai đoạn triển khai TDM Hầu hết bệnh nhân trong nghiên cứu có sử dụng kháng sinh tĩnh mạch trong vòng 90 ngày trước đó (95,8% ở giai đoạn hồi cứu bệnh án và 87,0% ở giai đoạn theo dõi tiến cứu) và đa số bệnh nhân có phẫu thuật, thủ thuật xâm lấn (72,5% ở giai đoạn hồi cứu bệnh án và 68,5% ở giai đoạn theo dõi tiến cứu) Những đặc điểm kể trên cũng đã được ghi nhận là yếu tố nguy cơ làm

59 tăng tỷ lệ tử vong trong điều trị nhiễm khuẩn gây ra bởi MRSA ở một số nghiên cứu [59], [60], [108] Ngoài ra, tình trạng hạ albumin máu xuất hiện ở 21,7% bệnh nhân trong nghiên cứu Hạ albumin máu đã được chứng minh làm tăng nguy cơ tử vong trên bệnh nhân viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết do MRSA [59], [71] Như vậy, nhóm bệnh nhân cao tuổi trong nghiên cứu của chúng tôi có nguy cơ nhiễm MRSA và thất bại điều trị cao hơn so với các quần thể bệnh nhân trẻ tuổi hơn Điều này được phản ánh thông qua kết quả tỷ lệ bệnh nhân khỏi/đỡ khi ra viện trong nghiên cứu của chúng tôi ở giai đoạn hồi cứu bệnh án là 56,67%, thấp hơn so với nghiên cứu tại bệnh viện Thống nhất là 88,7% [11]

Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu đều được xét nghiệm creatinin huyết thanh để đánh giá chức năng thận trước khi dùng vancomycin Phần lớn bệnh nhân có suy giảm chức năng thận với tỷ lệ bệnh nhân có ClCr trong khoảng từ 15 - 49 ml/phút trong giai đoạn trước khi triển khai TDM là 65,0% và trong giai đoạn triển khai TDM là 59,3% Giá trị hệ số thanh thải creatinin trước khi dùng vancomycin có trung vị là 36,7 ml/phút (tứ phân vị 24,4 - 48,7) trong giai đoạn hồi cứu bệnh án và trung bình là 45,3 ± 18,8 ml/phút trong giai đoạn theo dõi tiến cứu Khi so sánh với các nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân tuổi cao khác, kết quả của chúng tôi tương tự nghiên cứu của Laurent Bourguignon và cộng sự (2016) (45,3 ml/phút) [101], thấp hơn nghiên cứu của Huỳnh Thị Bích Phượng (2023) (51,6 ml/phút) [11] và nghiên cứu của Pongchaidecha và cộng sự (2020) (51,1 ± 41,7 ml/phút) [109] Vancomycin là thuốc thải trừ chủ yếu qua thận đồng thời có khoảng điều trị hẹp, do đó việc cá thể hóa liều dùng theo chức năng thận, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân suy giảm chức năng thận có vai trò hết sức quan trọng nhằm hạn chế độc tính và đảm bảo hiệu quả của thuốc [110], [111]

Như vậy, nhóm bệnh nhân cao tuổi trong nghiên cứu của chúng tôi mang những yếu tố đặc trưng làm tăng nguy cơ nhiễm MRSA và thất bại khi điều trị nhiễm khuẩn, đồng thời có các thay đổi sinh lý ảnh hưởng đến dược động học vancomycin như tăng thể tích phân bố, giảm thải trừ Do vậy, việc triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu theo mục tiêu AUC24ss/MIC 400 –

600 nhằm đảm bảo hiệu quả và an toàn khi sử dụng vancomycin trên nhóm đối

60 tượng bệnh nhân này là hết sức cần thiết

4.1.2 Đặc điểm vi sinh của mẫu nghiên cứu

Hầu hết bệnh nhân trong nghiên cứu được cấy định danh tìm vi khuẩn, với tỷ lệ 93,3% khi hồi cứu bệnh án và 96,3 % khi triển khai TDM, tỷ lệ bệnh nhân có bệnh phẩm cấy ra vi khuẩn Gram (+) ở hai giai đoạn lần lượt là 31,67% và 40,7% Tác nhân gây bệnh hàng đầu trong các vi khuẩn Gram (+) phân lập được là S aureus và phần lớn là MRSA Tuy nhiên, trong giai đoạn hồi cứu bệnh án chỉ có 04 trên 24 mẫu bệnh phẩm phân lập được MRSA có chỉ định làm MIC với vancomycin và 02 trên 04 mẫu có giá trị MIC ở mức 1,5 mg/L, vượt ngưỡng nhạy 1 mg/L Kết quả này là do quy trình xét nghiệm kháng sinh đồ với tụ cầu tại bệnh viện Hữu Nghị trước tháng 6/2023 chỉ thực hiện trên các kháng sinh đo độ nhạy cảm bằng phương pháp khoanh giấy khuếch tán, không bao gồm vancomycin Riêng với vancomycin, bác sĩ điều trị cần chỉ định thêm xét nghiệm định lượng MIC vancomycin Việc bỏ sót chỉ định này trong nhiều trường hợp phân lập được MRSA dẫn đến tỷ lệ ghi nhận MIC của vancomycin rất thấp Như vậy trong giai đoạn hồi cứu bệnh án, việc xác định giá trị MIC của vancomycin chưa được quan tâm thực hiện tại bệnh viện Hữu Nghị

Trong giai đoạn triển khai TDM vancomycin, nhận thức của cán bộ y tế tại bệnh viện về vai trò của MIC đã được nâng cao, thể hiện qua tất cả các trường hợp phân lập được MRSA đã được chỉ định làm MIC với vancomycin Giá trị MIC của vancomycin trên MRSA đa số ở mức 1,5 mg/L, chiếm tỷ lệ 59,8% (10 trên 17 mẫu xác định được giá trị MIC) Như vậy, MIC của vancomycin trên quần thể bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi cao hơn so với nghiên cứu tại bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức khi mà tất cả các giá trị MIC của vancomycin với MRSA đều ở mức 1 mg/L [6] và nghiên cứu tại bệnh viện Thống Nhất năm 2019 với 90,62% MRSA có giá trị MIC ≤ 1 mg/L [112] Hiện tượng gia tăng MIC vancomycin cũng đã được ghi nhận trong dữ liệu giám sát vi sinh tại bệnh viện Bạch Mai trên các chủng tụ cầu vàng có giá trị MIC với vancomycin cao (1,5 mg/L và 2 mg/L) [113]

MIC của vancomycin với chủng MRSA càng cao, tỷ lệ điều trị thành công với vancomycin càng thấp [2] MIC còn nhạy cảm nhưng ở ngưỡng cao ≥ 1 mg/L

61 nếu xác định bằng phương pháp vi pha loãng và ≥ 1,5 mg/L nếu thực hiện bằng phương pháp Etest có liên quan đến tăng thất bại điều trị và tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do MRSA [114] Nghiên cứu của Carlos Cervera và cộng sự cho thấy nguy cơ tử vong tăng gấp 3 lần (OR = 3,1; CI 95% = 1,2 - 8,2) ở các trường hợp nhiễm vi khuẩn MRSA có MIC vancomycin ≥ 1,5 mg/L so với vi khuẩn có MIC vancomycin < 1,5 mg/L (MIC xác định bằng Etest) [115] Tại Việt Nam, nghiên cứu của Trần Thị Thúy Tường trên 104 bệnh nhân người lớn tại bệnh viện Chợ Rẫy năm 2013 đã ghi nhận 87,5% giá trị MIC vancomycin < 1,5 mg/L và MIC

≥ 1 mg/L (MIC xác định bằng Etest) có liên quan đến tăng tỷ lệ thất bại điều trị với nhiễm khuẩn MRSA [116] Đồng thuận năm 2020 của ASHP, IDSA, PIDS và SIDP khuyến cáo với MIC làm bằng phương pháp vi pha loãng (MICBMD) của vancomycin với S aureus > 1 mg/L, xác suất đạt được mục tiêu AUC24/MIC ≥ 400 là rất thấp khi sử dụng liều thông thường, trong khi đó liều cao hơn có thể có nguy cơ độc tính không cần thiết và quyết định thay đổi phác đồ nên dựa trên đánh giá lâm sàng Đồng thời, cân nhắc thay thế kháng sinh khác khi MICBMD của vancomycin với S.aureus ≥ 2 mg/L [82] Như vậy, cần thiết phải đo MIC của vancomycin với vi khuẩn gây bệnh vì đó là công cụ giúp đánh giá tình hình đề kháng và góp phần tiên lượng hiệu quả của kháng sinh trên lâm sàng, đặc biệt trên những vi khuẩn đa kháng như MRSA Tuy nhiên, cũng cần lưu ý rằng, giá trị MIC trong khuyến cáo Đồng thuận của ASHP - IDSA - PIDS - SIDP năm 2020 được đo bằng phương pháp vi pha loãng, trên thực tế tại bệnh viện Hữu Nghị, phương pháp xác định MIC của vancomycin là Etest Giá trị MIC xác định bằng phương pháp Etest thường cao hơn gấp 1,5 đến 2 lần giá trị MIC xác định bằng vi pha loãng [82]

Do đó, đối với các trường hợp MIC của vancomycin với S aureus > 1 mg/L cần đánh giá cẩn thận đáp ứng lâm sàng của người bệnh để cân nhắc việc tiếp tục điều trị hoặc thay thế kháng sinh

Việc gia tăng MIC của vancomycin có thể dẫn đến nguy cơ thất bại điều trị , do đó cần có các biện pháp quản lý và sử dụng hợp lý vancomycin để ngăn ngừa sự xuất hiện các chủng giảm đề kháng và đề kháng với vancomycin

4.1.3 Đặc điểm sử dụng vancomycin

62 Trong nghiên cứu của chúng tôi, vancomycin đa số được chỉ định theo kinh nghiệm cho 70,0% bệnh nhân giai đoạn hồi cứu bệnh án và 63,0% bệnh nhân giai đoạn theo dõi tiến cứu Tỷ lệ chỉ định vancomycin theo kinh nghiệm cao có liên quan đến tỷ lệ lớn bệnh nhân trong nghiên cứu mang các yếu tố nguy cơ nhiễm MRSA như: bệnh nhân cao tuổi, thời gian nằm viện kéo dài, sử dụng kháng sinh truyền tĩnh mạch trong vòng 90 ngày trước đó và có phẫu thuật, thủ thuật xâm lấn như đã phân tích ở trên [50], [51], [52], [53], [54], [55] Vancomycin được sử dụng để điều trị nhiều loại nhiễm khuẩn, chủ yếu là nhiễm khuẩn nặng, phức tạp như nhiễm khuẩn hô hấp, nhiễm khuẩn huyết với tỷ lệ lần lượt là 40,83%, 35,83% (trong giai đoạn trước khi triển khai TDM) và 38,9%, 25,9% (trong giai đoạn triển khai TDM) Kết quả nghiên cứu của chúng tôi có khác biệt so với nghiên cứu tại bệnh viện Thống Nhất và bệnh viện Đa khoa tỉnh Hải Dương, tại hai đơn vị này vancomycin chủ yếu được chỉ định điều trị nhiễm khuẩn da mô mềm với tỷ lệ lần lượt là 35,5% và 40,7% [5], [11] Hướng dẫn đồng thuận ASHP - IDSA - PIDS - SIDP năm 2020 đề cập đến mục tiêu AUC/MIC đạt 400 - 600 cho các nhiễm khuẩn nặng như nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn cơ xương khớp, nhiễm khuẩn hô hấp, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn và viêm màng não [82] Như vậy, trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ định giám sát nồng độ vancomycin chủ yếu trên các bệnh nhân viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết là phù hợp với Hướng dẫn đồng thuận năm 2020 cũng như quy trình đã ban hành tại bệnh viện Hữu Nghị

Việc sử dụng liều nạp có thể làm tăng khả năng đạt đích AUC trong vòng 24 giờ đầu, tăng tỷ lệ đáp ứng lâm sàng sớm trong 48 - 72 giờ sau khi dùng thuốc mà không làm tăng nguy cơ gặp độc tính trên thận hoặc các biến cố bất lợi khác [117], [118] Theo hướng dẫn đồng thuận ASHP - IDSA - PIDS - SIDP năm 2020, mức liều nạp được cân nhắc sử dụng cho các bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng nghi ngờ hoặc xác định do MRSA là 20 - 35 mg/kg (tính theo cân nặng thực và không quá 3 g) nhằm nhanh chóng đạt nồng độ thuốc trong máu và hạn chế nồng độ thuốc dưới ngưỡng trong ngày đầu điều trị [82] Quy trình TDM vancomycin tại bệnh viện Hữu Nghị cũng đưa ra hướng dẫn mức liều nạp trong phạm vi này Trong giai đoạn hồi cứu bệnh án, chế độ liều nạp được sử dụng ở hầu hết bệnh nhân nghiên cứu với tỷ lệ

63 97,5%, kết quả này cao hơn nhiều so với nghiên cứu tại bệnh viện Thống Nhất với tỷ lệ sử dụng liều nạp là 0,8% [11] Tuy nhiên, liều nạp < 20 mg/kg (thấp hơn mức khuyến cáo hiện nay) vẫn còn được áp dụng cho 23,9% bệnh nhân trong giai đoạn này Sau khi triển khai quy trình TDM vancomycin, nghiên cứu ghi nhận 100% bệnh nhân được sử dụng liều nạp và tỷ lệ liều nạp đúng quy trình TDM là 94,4% Xem xét ba trường hợp sử dụng liều nạp chưa đúng quy trình, nhóm nghiên cứu nhận thấy do ảnh hưởng của việc làm tròn liều dẫn đến liều nạp theo cân nặng của bệnh nhân trong khoảng từ 18,9 – 19,7 mg/kg thấp hơn không quá 10% so với mức khuyến cáo 20 mg/kg Như vậy liều nạp đã được quan tâm, áp dụng trong thực tế sử dụng vancomycin tại bệnh viện Hữu Nghị Độ thanh thải của kháng sinh ưa nước, được thải trừ chủ yếu qua thận như vancomycin có thể giảm đáng kể ở người cao tuổi so với người trẻ tuổi Do đó, cần cân nhắc việc điều chỉnh liều lượng theo chức năng thận thông qua ClCr [66] Trong giai đoạn hồi cứu hồ sơ bệnh án, nhóm nghiên cứu ghi nhận hai chế độ liều duy trì thường được sử dụng là 1 g/24h (54,13%) và 1 g/12h (31,19%), các chế độ liều này phần lớn được sử dụng trên các bệnh nhân có khoảng độ thanh thải lần lượt là 15 - 49 ml/phút và 50 - 90 ml/phút Điều này cho thấy phần lớn các chế độ liều duy trì ban đầu trên quần thể bệnh nhân nghiên cứu đã được cân nhắc theo giá trị chức năng thận của bệnh nhân Đây là kết quả tích cực khi so sánh với một số nghiên cứu khác, như với nghiên cứu tại bệnh viện Trung ương Quân đội 108 (liều duy trì thường dùng là 1 g/12h áp dụng trên các bệnh nhân có ClCr dao động rất lớn từ 16 ml/phút đến 183 ml/phút) và nghiên cứu tại bệnh viện Thống Nhất (tổng liều duy trì thường dùng là 2 g/24h áp dụng trên các bệnh nhân có ClCr dao động rất lớn từ 31,1 ml/phút đến 158,8 ml/phút) [4], [11] Mặc dù vậy, nhóm nghiên cứu vẫn ghi nhận 12 bệnh nhân có chức năng thận suy giảm (ClCr < 50ml/phút) được dùng liều

Phân tích kết quả triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin

4.2.1 Đặc điểm kết quả giám sát nồng độ vancomycin trong máu

Nghiên cứu của chúng tôi thực hiện giám sát nồng độ thuốc vancomcyin trong máu theo AUC, giá trị AUC được ước tính bằng phương pháp Bayesian dưới sự hỗ trợ của phần mềm PrecisePK Kết quả thẩm định 5 phần mềm Bayesian của tác giả Turner năm 2018 cho thấy Precise PK là phần mềm có độ lệch ít nhất trong

5 phần mềm, đồng thời Precise PK cùng với Bestdose là hai phần mềm cho kết quả độ đúng (accuracy) chính xác nhất [93]

Về đặc điểm lấy mẫu

Thời điểm lấy mẫu TDM lần đầu kể từ khi bắt đầu sử dụng vancomycin trong nghiên cứu của chúng tôi tương đối ngắn với trung vị 17 giờ (tứ phân vị 14,5 - 61,5) Thời điểm lấy mẫu Cpeak và Ctrough ghi nhận được có giá trị trung vị lần lượt là 1,3 giờ sau khi kết thúc truyền và 0,8 giờ đến khi bắt đầu truyền liều tiếp theo Đa số bệnh nhân được thực hiện TDM lần đầu trong vòng 24h (59,3%) và từ 24h - 48h (13,0%) khi bắt đầu sử dụng vancomycin Kết quả này cao hơn nghiên cứu tại bệnh viện Bệnh nhiệt đới Thành phố Hồ Chí Minh với 38% bệnh nhân được lấy mẫu trong 24 giờ đầu [124] Đa số thời điểm lấy mẫu trong nghiên cứu của chúng tôi là phù hợp với quy trình đã ban hành của bệnh viện Đây cũng là ưu điểm nổi bật của phương pháp ước tính AUC theo Bayes khi có thể lấy mẫu sớm, định lượng nồng độ thuốc khi chưa đạt trạng thái cân bằng và cho phép ước tính giá trị AUC cho từng bệnh nhân tại mỗi thời điểm Kết quả ước tính AUC cho phép đánh giá sơ bộ khả năng đạt đích, nguy cơ độc tính ngay tại thời điểm lấy mẫu cũng như dự báo tại trạng thái cân bằng Điều này có thể giúp bệnh nhân được hiệu chỉnh liều sớm nhằm tối đa hóa hiệu quả điều trị và/hoặc kịp thời ngăn ngừa xảy ra độc tính thận [82], [85] Tuy nhiên, nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận một phần không nhỏ bệnh nhân được chỉ định TDM lần đầu sau 48h - 72h, 72h - 96h và sau 96h kể từ bắt đầu sử dụng vancomycin với tỷ lệ lần lượt là 16,7%, 7,4% và 3,7% Kết quả này cũng đã được ghi nhận trong một số nghiên cứu khác Nghiên cứu của Maria Swartling

67 (2012) cho thấy tỷ lệ thời điểm lấy mẫu phù hợp chỉ đạt 37% khi chưa có can thiệp dược lâm sàng [125] Nghiên cứu của Lưu Thị Thu Trang chỉ ra 52,8% bệnh nhân có thời điểm định lượng chưa phù hợp, chủ yếu là định lượng muộn hơn so với quy trình [126] Việc định lượng nồng độ thuốc trong máu chậm trễ so với hướng dẫn của quy trình có thể làm kéo dài thời gian đạt đích AUC24ss/MIC kéo theo nguy cơ không đạt hiệu quả điều trị hoặc xuất hiện độc tính trên thận Do đó, bệnh viện cần can thiệp tích cực hơn nữa nhằm tăng tỷ lệ tuân thủ thời điểm định lượng vancomycin từ đó tăng cường hiệu quả của hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu

Về kết quả nồng độ vancomycin trong máu định lượng được

Nghiên cứu ghi nhận giá trị trung vị Cpeak đo được là 22,9 mg/L (tứ phân vị 18,7 - 26,2) và trung vị Ctrough đo được là 13,0 mg/L (tứ phân vị 10,8 - 14,9) Kết quả của chúng tôi cao hơn khi so sánh với nghiên cứu của Huỳnh Thị Bích Phượng (2023) với trung vị Cpeak đo được là 17,8 mg/L (tứ phân vị 13,5 – 23,5) và trung vị

Ctrough đo được là 10,3 mg/L (tứ phân vị 7,1 – 14,9) [11] Sự khác biệt này có thể do chênh lệch thời điểm lấy mẫu trong quá trình TDM Thời điểm lấy mẫu Cpeak và

Ctrough trong nghiên cứu của chúng tôi sớm hơn so với nghiên cứu của Huỳnh Thi Bích Phượng (trung vị 1,3 giờ so với 2 giờ sau khi kết thúc truyền và trung vị 0,8 giờ so với 0,5 giờ đến khi bắt đầu truyền liều tiếp theo) [11] Kết quả cũng cho thấy sự dao động về nồng độ thuốc trong máu giữa các cá thể và nhấn mạnh vai trò của TDM trong cá thể hóa liều dùng cho từng bệnh nhân

Về khả năng đạt đích AUC 24ss /MIC

Trung vị giá trị AUC24ss (mg.h/L) khi TDM lần 1 của nhóm bệnh nhân nghiên cứu là 500,2 mg.h/L, dao động chủ yếu trong khoảng từ 404,9 mg.h/L đến 595,2 mg.h/L Mặc dù 79,6% bệnh nhân đã được sử dụng liều duy trì ban đầu phù hợp với hướng dẫn của bệnh viện chỉ 53,7% bệnh nhân đạt đích ACU24ss/MIC trong lần đầu định lượng Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với nghiên cứu tại bệnh viện Việt Đức khi tỷ lệ sử dụng liều duy trì ban đầu phù hợp quy trình là 80,7% và 48,39% bệnh nhân có giá trị AUC sau TDM lần 1 nằm trong khoảng 400-

600 mg.h/L [6] và cao hơn so với nghiên cứu tại bệnh viện Thống Nhất với tỷ lệ

68 bệnh nhân đạt đích AUC24 400 - 600 mg.h/L trong lần đầu định lượng là 44,4% [11] Giá trị AUC24ss khi TDM lần đầu trong nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận được dưới ngưỡng 400 mg.h/L ở 24,1% bệnh nhân và vượt ngưỡng 600 mg.h/L ở 22,2% bệnh nhân Kết quả này cho thấy sự biến thiên lớn về dược động học giữa các cá thể người bệnh và việc hiệu chỉnh liều chỉ dựa trên chức năng thận theo hướng dẫn đã ban hành không đảm bảo bệnh nhân sẽ đạt đích AUC24ss/MIC Do đó, việc giám sát nồng độ thuốc trong máu đóng vai trò quan trọng trong việc tối ưu hóa liều dùng cho cá thể người bệnh Trong số 13 bệnh nhân được TDM lần 2 có 09 bệnh nhân đạt đích AUC24ss/MIC, tỷ lệ bệnh nhân đạt đích tích lũy khi TDM lần 2 là 64,8% Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương tự với nghiên cứu tại bệnh viện Bệnh Nhiệt đới thành phố Hồ Chí Minh và bệnh viện Bạch Mai, với tỷ lệ bệnh nhân đạt đích tích lũy sau các lần TDM lần lượt là 60% và 62,9% [124] Cả 04 bệnh nhân không đạt đích khi TDM lần 2 đều có chức năng thận thay đổi trong quá trình điều trị dẫn đến khó đạt đích AUC24ss/MIC Các kết quả này chỉ ra rằng, cần cân nhắc lặp lại TDM do sự dao động dược động học vancomycin có thể xảy ra trong quá trình điều trị ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC24ss/MIC của bệnh nhân

Tuy nhiên, nghiên cứu chỉ ghi nhận 13 trên 28 bệnh nhân có hiệu chỉnh liều vancomycin được định lượng lại nồng độ thuốc trong máu Trên thực tế triển khai giám sát nồng độ vancomycin, nhóm nghiên cứu ghi nhận việc lấy tiếp hai mẫu máu để định lượng lại nồng độ vancomycin sau khi chỉnh liều khá khó khăn, đặc biệt là trên các bệnh nhân rất cao tuổi, khó lấy ven tại bệnh viện Vì vậy, giải pháp định lượng lại với một mẫu nồng độ đáy và ước tính AUC bằng phần mềm Bayesian có thể khả thi hơn Đồng thuận ASHP - IDSA - PIDS - SIDP năm 2020 khuyến cáo có thể xác định AUC bằng ước lượng Bayesian dựa trên 1 hoặc 2 điểm nồng độ, trong đó có ít nhất một nồng độ đáy Mặc dù việc lấy hai điểm nồng độ đỉnh - đáy được khuyến khích, ở một số bệnh nhân có thể ước tính AUC thông qua Bayesian chỉ dựa trên nồng độ đáy [82] Trên thực tế tại Việt Nam, một số đơn vị đã triển khai TDM dựa trên một điểm nồng độ thông qua phương pháp Bayesian như bệnh viện Bạch Mai, bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức, bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng, bệnh viện đa khoa Xanh Pôn … [6], [7], [127], [128] Do đó, bệnh viện Hữu Nghị cần

69 xem xét điều chỉnh quy trình lấy mẫu thuận tiện hơn nhằm giúp tối ưu hóa việc kiểm soát AUC mục tiêu

Về đặc điểm hiệu chỉnh liều

Trong nghiên cứu của chúng tôi có 23 trên tổng số 25 bệnh nhân chưa đạt đích AUC24ss/MIC khi TDM lần 1 đã được chỉnh liều Tỷ lệ bệnh nhân được hiệu chỉnh liều trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn so với nghiên cứu của Carland và cộng sự (2021) khi 60% bệnh nhân có giá trị nồng độ vancomycin trong máu dưới mục tiêu điều trị và 43% bệnh nhân có giá trị nồng độ vancomycin trong máu trên mục tiêu điều trị không được chỉnh liều [129] Như vậy, liều duy trì trong giai đoạn triển khai TDM vancomycin tại bệnh viện Hữu Nghị đã được xem xét, hiệu chỉnh theo cá thể người bệnh và hầu hết liều hiệu chỉnh có tương quan thuận với chức năng thận Tuy nhiên, trên 06 bệnh nhân được TDM vancomycin có thể thấy mối tương quan nghịch giữa giá trị ClCr và mức liều duy trì (Hình 3.7) Nhóm nghiên cứu đã xem xét 06 trường hợp này và ghi nhận 01/06 bệnh nhân được chỉ định liều duy trì ban đầu chưa phù hợp chức năng thận đã được hiệu chỉnh liều theo chức năng thận; 01/06 bệnh nhân đã đạt đích AUC24ss tuy nhiên giá trị nồng độ đáy thấp chỉ khoảng 5mg/L, nhóm nghiên cứu quyết định hiệu chỉnh liều từ 1g/24h lên 750mg/12h do lo ngại phát sinh đề kháng Với 04 bệnh nhân còn lại, mặc dù đã được chỉ định liều duy trì ban đầu căn cứ trên chức năng thận đúng theo hướng dẫn của quy trình, kết quả ước tính AUC24ss dưới ngưỡng 400 mg.h/L (03 bệnh nhân) hoặc vượt ngưỡng 600 mg.h/L (01 bệnh nhân) do đó cần hiệu chỉnh liều duy trì theo hướng dẫn của phần mềm PrecisePK nhằm đạt mục tiêu AUC24ss/MIC400 – 600 Thực tế này càng khẳng định hơn nữa vai trò quan trọng của TDM vancomycin trong việc tối ưu hóa chế độ liều trên cá thể người bệnh

4.2.2 Đặc điểm hiệu quả, an toàn của hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu

Thông qua đánh giá của bác sĩ lâm sàng và dược sĩ lâm sàng trên mỗi bệnh nhân được TDM vancomycin, nghiên cứu ghi nhận đa số bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng trong vòng 48 - 72 giờ từ khi bắt đầu sử dụng vancomycin (72, 2%) và đa số bệnh nhân được đánh giá thành công về mặt lâm sàng khi kết thúc điều trị với

70 vancomycin (72,2%) Đây là kết quả tích cực khi so sánh với giai đoạn trước triển khai hoạt động TDM vancomycin khi mà tỷ lệ bệnh nhân ra viện với tình trạng khỏi đỡ chỉ chiếm 56,7% Kết quả bước đầu cho thấy ảnh hưởng tích cực của hoạt động TDM vancomycin lên hiệu quả điều trị của nhóm bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị

Trong giai đoạn triển khai TDM vancomycin, độc tính trên thận xuất hiện ở

02 bệnh nhân (3,7%) Như vậy, tỷ lệ bệnh nhân gặp tác dụng không muốn trên thận đã giảm đáng kể so với giai đoạn hồi cứu bệnh án (3,7% so với 7,5%) Một số nghiên cứu đã chỉ ra ngưỡng AUC24 làm tăng độc tính cấp trên thận (AKI) liên quan đến vancomycin dao động từ 600 – 1300 mg.h/L [82] Đồng thời, sử dụng vancomycin kèm các thuốc khác có độc trên thận như lợi tiểu quai, acyclovir, amphotericin B, aminoglycosid, piperacillin-tazobactam… cũng làm tăng nguy cơ AKI [82] Cả 02 bệnh nhân gặp độc tính trên thận trong nghiên cứu của chúng tôi đều có giá trị AUC24ss >700 mg.h/L và có dùng vancomycin kèm với thuốc khác có độc tính trên thận Ngoài ra, nghiên cứu cũng ghi nhận việc giám sát chức năng thận trong giai đoạn triển khai TDM vancomycin đã có thay đổi tích cực so với giai đoạn hồi cứu bệnh án Cụ thể tất cả các bệnh nhân đều đã được theo dõi chức năng thận trong quá trình sử dụng vancomycin và tỷ lệ bệnh nhân được theo dõi chức năng thận thường xuyên (>1 lần/ tuần) tăng lên 85% so với 63% Như vậy, việc giám sát nồng độ thuốc trong máu theo quy trình đã ban hành bước đầu cho thấy hiệu quả ngăn ngừa biến cố trên thận trên nhóm bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị

4.2.3 Đặc điểm thông số dược động học quần thể của vancomycin

Nghiên cứu đã xác định hai thông số dược động học quần thể của vancomycin trên nhóm bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị, bao gồm thể tích phân bố Vd = 43,8 ± 9,3 L và độ thanh thải CL = 3,3 ± 1,2 L/h Thông số Vd và

CL có sự dao động lớn giữa cá thể biểu hiện qua hệ số biến thiên cá thể lần lượt là 21,2% và 36,4%

Thể tích phân bố của vancomycin trên nhóm bệnh nhân cao tuổi (trung vị 81 tuổi) trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn so với nhóm bệnh nhân dưới 65 tuổi trong nghiên cứu của Sa´nchez và cộng sự (Vd = 43,8 ± 9,3 L so với Vd = 28,4 ±

Một số ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu

Hạn chế lớn nhất là ở mục tiêu 1 là thiết kế nghiên cứu hồi cứu Do đó, thông tin phụ thuộc nhiều vào bệnh án lưu trữ tại bệnh viện Với đặc thù bệnh viện có những bệnh án không tiếp cận được làm giảm cỡ mẫu nghiên cứu Trong giai đoạn này, có tỷ lệ không nhỏ bệnh nhân không được giám sát creatinin và bệnh nhân giám sát với tần suất > 7 ngày/lần dẫn đến không đủ dữ liệu để đánh giá chức năng thận và tỷ lệ tổn thương thận cấp ghi nhận được có thể thấp hơn thực tế

Theo hiểu biết của chúng tôi, đây là một trong hai nghiên cứu đầu tiên về hoạt động TDM vancomycin dựa trên AUC thông qua ước đoán Bayes trên quần thể bệnh nhân người cao tuổi tại Việt Nam Nghiên cứu này được triển khai ngay từ những ngày đầu áp dụng quy trình TDM vancomycin tại bệnh viện Hữu Nghị Thiết kế nghiên cứu ở mục tiêu 2 là tiến cứu, giúp thu thập thông tin tương đối đầy đủ, đặc biệt là thông tin về thời điểm sử dụng thuốc và thời điểm định lượng, giúp đảm bảo việc ước tính AUC24ss được chính xác Với sự tham gia của dược sĩ lâm sàng, tỷ lệ bệnh nhân được sử dụng liều nạp, liều duy trì ban đầu và hiệu chỉnh liều đúng hướng dẫn quy trình trong nghiên cứu khá cao Tuy nhiên tỷ lệ bệnh nhân được định lượng lại sau khi hiệu chỉnh liều tương đối thấp nên chưa thể đánh giá đầy đủ khả năng đạt đích AUC24ss/ MIC của bệnh nhân Mặc dù vậy, kết quả nghiên cứu này là cơ sở quan trọng để bệnh viện có những điều chỉnh về quy trình giám sát nồng độ thuốc vancomycin trong máu đã ban hành và hoạt động của dược sĩ lâm sàng nhằm tăng cường hiệu quả quản lý và sử dụng vancomycin đặc biệt trước xu hướng gia tăng MIC của vancomycin với vi khuẩn tại bệnh viện Các dữ liệu từ nghiên cứu này là tiền đề giúp bệnh viện định hướng triển khai thêm nghiên cứu nhằm tối ưu hóa chế độ liều dùng vancomycin dựa trên tiếp cận PK/PD

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

Qua kết quả khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin trên 120 hồ sơ bệnh án tại bệnh viện Hữu Nghị và kết quả theo dõi tiến cứu trên 54 bệnh nhân có chỉ định TDM vancomycin theo quy trình về giám sát nồng độ vancomycin trong máu, nhóm nghiên cứu có một số kết luận sau:

1 Thực trạng sử dụng vancomycin trước khi triển khai quy trình về giám sát nồng độ vancomycin trong máu tại bệnh viện Hữu Nghị

- Mẫu nghiên cứu có một số điểm đặc trưng cho quần thể bệnh nhân cao tuổi như trung vị tuổi cao (82 tuổi), hầu hết bệnh nhân có các bệnh lý mắc kèm (97,5%) và có sử dụng kháng sinh truyền tĩnh mạch trong vòng 90 ngày trước đó (95,83%); đa số bệnh nhân có phẫu thuật, thủ thuật xâm lấn (72,5%) và 21,7% bệnh nhân có tình trạng giảm albumin máu, phần lớn bệnh nhân có chức năng thận suy giảm (65,0% bệnh nhân có ClCr trong khoảng từ 15 - 49 ml/phút)

- Hầu hết bệnh nhân được cấy định danh tìm vi khuẩn (93,3%) Tụ cầu vàng

Staphylococcus aureus là tác nhân gây bệnh hàng đầu trong các vi khuẩn Gram (+) phân lập được với tỷ lệ 26,9 % Hầu hết các chủng tụ cầu vàng phân lập được là MRSA (24/28 chủng) Chỉ 04 trong số 24 chủng MRSA phân lập được có chỉ định làm MIC với vancomycin và 02 trên 04 mẫu có giá trị MIC ở mức 1,5 mg/L, vượt ngưỡng nhạy 1 mg/L

- Vancomycin đa số được chỉ định dựa trên kinh nghiệm (70,0%) và được sử dụng chủ yếu cho các bệnh nhiễm khuẩn hô hấp (40,8%); nhiễm khuẩn huyết (35,8%)

- Hầu hết bệnh nhân được chỉ định sử dụng liều nạp (97,5%), chế độ liều duy trì phổ biến nhất là 1 g/24h (54,6%) và 1 g/12h (30,9%)

- Toàn bộ bệnh nhân được sử dụng vancomycin đường truyền tĩnh mạch ngắt quãng với dung môi pha truyền hầu hết là NaCl 0,9% (99,2%) Đa số bệnh nhân có nồng độ pha truyền vancomycin trong khoảng ≤ 5 mg/ml (52,7%) và thời gian truyền ≥ 90 phút (53,1%)

- Tỷ lệ bệnh nhân gặp độc tính trên thận là 09 bệnh nhân (7,5%), tất cả bệnh

74 nhân có phối hợp cùng thuốc độc tính trên thận

2 Kết quả triển khai hoạt động giám sát nồng độ thuốc trong máu trên bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị

- Tổng số mẫu TDM được thực hiện là 134 mẫu, đa số bệnh nhân được TDM một lần (75,9%), chỉ 13 trong số 28 bệnh nhân có hiệu chỉnh liều duy trì được định lượng lại nồng độ thuốc trong máu

- Tỷ lệnh nhân được chỉ định liều duy trì ban đầu phù hợp với quy trình là 79,6%, tuy nhiên chỉ 53,7% bệnh nhân đạt đích AUC24ss/MIC khi TDM lần đầu Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích tích lũy khi TDM lần 2 là 64,8%

- Đa số bệnh nhân được đánh giá là có đáp ứng lâm sàng trong vòng 48 - 72 giờ (72,2%) và điều trị thành công (72,2%) Tỷ lệ bệnh nhân gặp độc tính trên thận là 3,7%

- Thông số dược động học quần thể của vancomycin trên nhóm bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị bao gồm: độ thanh thải vancomycin CL = 3,3 ± 1,2 L/h, thể tích phân bố Vd = 43,8 ± 9,2 L Hệ số biến thiên cá thể của thông số Vd và

CL lần lượt là 21,2% và 36,4%

- Cần tăng cường hơn nữa việc tuân thủ quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu đã được bệnh viện ban hành với sự tham gia tích cực của dược sĩ lâm sàng, cụ thể: tuân thủ thời điểm lấy mẫu định lượng; tiến hành định lượng lại nồng độ vancomycin trong máu sau khi hiệu chỉnh liều để đánh giá khả năng đạt đích PK/PD trên bệnh nhân

- Triển khai nghiên cứu nhằm tối ưu hóa quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu trên bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị: lựa chọn chế độ lấy mẫu với 02 điểm nồng độ (đỉnh và đáy) hoặc 01 điểm nồng độ đáy để ước tính AUC thông qua phương pháp Bayesian

- Triển khai nghiên cứu xây dựng mô hình dược động học quần thể cho bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị hướng tới tối ưu hóa liều dùng của vancomycin trên quần thể bệnh nhân này.