hoàng thị minh phân tích kết quả triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện hữu nghị

Phân tích đặc điểm sử dụng vancomycin trên bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị trước khi triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu giai đoạn từ 01/6/2022 đến 31/5/

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 8720205

Người hướng dẫn khoa học: 1 TS Lê Bá Hải

2 TS Lê Vân Anh

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin phép được bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới

TS Lê Bá Hải, giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội và TS Lê Vân Anh, Trưởng Khoa Dược bệnh viện Hữu Nghị, là những người thầy

đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình chỉ bảo và luôn quan tâm, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn này

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS Phạm Thị Thúy Vân, Phó

Trưởng, Phụ trách khoa Dược lý - Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội, Trưởng Đơn vị Dược lâm sàng bệnh viện Hữu Nghị, người đã định hướng và cho tôi những nhận xét quý báu

Tôi xin chân thành cảm ơn TS Đồng Thị Xuân Phương, ThS Nguyễn Thị Thu Thủy giảng viên bộ môn Dược lâm sàng đã luôn đồng hành, tận tình chỉ bảo

và hỗ trợ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn

Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến các anh chị cán bộ Phòng Kế hoạch tổng hợp, các bác sĩ, điều dưỡng, các nhân viên Khoa Vi Sinh, Khoa Hóa Sinh bệnh viện Hữu Nghị đã tạo điều kiện để nghiên cứu được tiến hành thuận lợi

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ths Nguyễn Thị Thu Hương, DS Đinh Thị Chi, và các thành viên đơn vị Dược lâm sàng bệnh viện Hữu Nghị và DS Phùng Chí Kiên đã nhiệt tình hỗ trợ, đóng góp ý kiến giúp tôi hoàn thành luận văn này

Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến Ban Giám hiệu, Phòng Sau Đại học và các thầy cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội, những người thầy nhiệt huyết đã truyền đạt kiến thức và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập

Cuối cùng, tôi muốn dành lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè đã luôn ở bên động viên, hỗ trợ và tiếp sức cho tôi trong suốt quá trình học tập cũng như trong cuộc sống

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 01 tháng 4 năm 2024

Học viên

Hoàng Thị Minh

1.1.4 Các tác dụng không mong muốn 7

1.2 Một số đặc điểm ở người cao tuổi ảnh hưởng đến việc sử dụng vancomycin 9

1.2.1 Nguy cơ nhiễm tụ cầu vàng kháng methicillin ở người cao tuổi 9

1.2.2 Những thay đổi về sinh lý bệnh ở người cao tuổi cần cân nhắc khi sử dụng vancomycin 11

1.3 Tổng quan về giám sát nồng độ vancomycin trong máu 13

1.3.1 Sự cần thiết của việc giám sát nồng độ vancomycin trong máu 13

1.3.2 Lựa chọn chỉ số PK/PD trong giám sát nồng độ vancomycin trong máu 14 1.3.3 Các cách tiếp cận giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên thực hành lâm sàng 15

1.3.4 Một số nghiên cứu triển khai giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên người cao tuổi 19

1.4 Một số thông tin về việc sử dụng vancomycin tại bệnh viện Hữu Nghị 21

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 Mục tiêu 1 Phân tích đặc điểm sử dụng vancomycin trên bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị trước khi triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu giai đoạn từ 01/6/2022 đến 31/5/2023 24

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 24

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 24

2.2 Mục tiêu 2 Phân tích kết quả triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị giai

đoạn từ 01/7/2023 đến 15/3/2024 25

2.2.1 Đối tượng nghiên cứu 25

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu 26

2.3 Một số quy ước trong nghiên cứu 30

2.4 Phương pháp xử lý số liệu 32

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33

3.1 Phân tích đặc điểm sử dụng vancomycin trên bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị trước khi triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu giai đoạn từ 01/6/2022 đến 31/5/2023 33

3.1.1 Đặc điểm chung của quần thể bệnh nhân 33

3.1.2 Đặc điểm vi sinh 37

3.1.3 Đặc điểm sử dụng vancomycin 38

3.2 Phân tích kết quả triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị giai đoạn từ 01/7/2023 đến 15/3/2024 43

3.2.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu 43

3.2.2 Đặc điểm sử dụng vancomycin 47

3.2.3 Đặc điểm kết quả giám sát nồng độ vancomycin trong máu 48

3.2.4 Đặc điểm hiệu quả, an toàn của hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu 53

3.2.5 Thông số dược động học quần thể của vancomycin trên đối tượng bệnh nhân cao tuổi 55

Chương 4 BÀN LUẬN 57

4.1 Đặc điểm sử dụng vancomycin trên bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị 58

4.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân 58

4.1.2 Đặc điểm vi sinh của mẫu nghiên cứu 60

4.1.3 Đặc điểm sử dụng vancomycin 61

4.1.4 Đặc điểm tác dụng không mong muốn 64

4.2 Phân tích kết quả triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị 66

4.2.1 Đặc điểm kết quả giám sát nồng độ vancomycin trong máu 66

4.2.2 Đặc điểm hiệu quả, an toàn của hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu 69

4.2.3 Đặc điểm thông số dược động học quần thể của vancomycin 70

4.3 Một số ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu 72

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 73 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

AKI Tổn thương thận cấp (Acute kidney injury) ASHP Hiệp hội Dược sĩ bệnh viện Hoa Kỳ

AUC Diện tích dưới đường cong (Area under the curve) AUC24 Diện tích dưới đường cong trong 24 giờ (Area under the curve 24h) AUC24ss Diện tích dưới đường cong trong 24 giờ tại trạng thái cân bằng BMD Phương pháp vi pha loãng

CL Độ thanh thải (Clearance) CLind Độ thanh thải của cá thể ClCr Độ thanh thải creatinin (Creatinin clearance) CLSI Viện Tiêu chuẩn lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical and

Laboratory Standards Institute) Cpeak Nồng độ đỉnh

Ctrough Nồng độ đáy CV Hệ số biến thiên cá thể (Coefficient of variation) ĐLC Độ lệch chuẩn

hVISA Tụ cầu vàng đề kháng trung gian dị chủng với vancomycin IDSA Hiệp hội các Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ

Kel Hằng số tốc độ thải trừ MBC Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu MIC Nồng độ ức chế tối thiểu MIC50 Nồng độ ức chế tối thiểu sự phát triển của ít nhất 50% số chủng vi

PD Dược lực học (Pharmacodynamics) PIDS Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Nhi khoa PK Dược động học (Pharmacokinetics) PopPK Dược động học quần thể (Population pharmacokinetic) SIDP Hiệp hội Dược sĩ trong lĩnh vực Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ TDM Giám sát nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic drug monitoring) T1/2 Thời gian bán thải

Vd Thể tích phân bố Vdind Thể tích phân bố của cá thể VISA Tụ cầu vàng đề kháng trung gian với vancomycin VRSA Tụ cầu vàng kháng vancomycin

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1 1 Thông số dược động học quần thể của vancomycin trên bệnh nhân cao

tuổi 20

Bảng 2 1 Tiêu chuẩn KDIGO xác định mức độ tổn thương thận cấp 31

Bảng 3 1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 34

Bảng 3 2 Kết quả nuôi cấy vi sinh trong mẫu nghiên cứu 37

Bảng 3 3 Đặc điểm liều dùng, cách dùng vancomycin trong mẫu nghiên cứu 39

Bảng 3 4 Tác dụng không mong muốn gặp trên mẫu nghiên cứu 42

Bảng 3 5 Đặc điểm độc tính trên thận của bệnh nhân trong nghiên cứu 42

Bảng 3 6 Đặc điểm chung của bệnh nhân giai đoạn TDM vancomycin 44

Bảng 3 7 Đặc điểm vi sinh giai đoạn TDM vancomycin 46

Bảng 3 8 Đặc điểm liều dùng, cách dùng vancomycin giai đoạn TDM 48

Bảng 3 9 Đặc điểm lấy mẫu và kết quả định lượng nồng độ vancomycin 49

Bảng 3 10 Đặc điểm kết quả AUC24ss qua các lần TDM 50

Bảng 3 11 Đặc điểm hiệu chỉnh liều của mẫu nghiên cứu 52

Bảng 3 12 Đặc điểm đáp ứng lâm sàng và kết quả điều trị 53

Bảng 3 13 Đặc điểm biến cố bất lợi trên mẫu nghiên cứu 54

Bảng 3 14 Đặc điểm biến cố trên thận của mẫu nghiên cứu 54

Bảng 3 15 Thông số dược động học quần thể của vancomycin trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu 55

Hình 3 3 Bệnh lý nhiễm khuẩn được chỉ định vancomycin 39

Hình 3 4 Phân bố liều duy trì vancomycin theo chức năng thận 41

Hình 3 5 Bệnh lý nhiễm khuẩn được chỉ định vancomycin 47

Hình 3 6 Phân bố giá trị AUC24ss sau các lần định lượng 51

Hình 3 7 Phân bố liều duy trì theo chức năng thận của bệnh nhân 53

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vancomycin là lựa chọn đầu tay trong điều trị bệnh lý nhiễm trùng do các chủng vi khuẩn gram (+), đặc biệt là tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) Tuy nhiên, vancomycin là một kháng sinh có dao động dược động học mạnh giữa các cá thể, cửa sổ điều trị ngày càng thu hẹp do xu hướng gia tăng MIC với vancomycin của các chủng vi khuẩn dẫn đến nhu cầu cần phải giám sát nồng độ vancomycin trong máu (TDM) [1], [2] Do đó, hoạt động TDM vancomycin đã được triển khai thường quy tại nhiều cơ sở điều trị trên thế giới cũng như tại Việt Nam như bệnh viện Bạch Mai, bệnh viện Trung Ương quân đội 108, bệnh viện đa khoa tỉnh Hải Dương, bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức … [3], [4], [5], [6]

Hiện nay hoạt động TDM vancomycin tại các bệnh viện ở Việt Nam mới tập trung triển khai trên đối tượng bệnh nhân người lớn (bao gồm quần thể bệnh nhân hồi sức) và trẻ em [4], [5], [6], [7], [8] Các dữ liệu về hoạt động TDM riêng trên người cao tuổi Việt Nam còn rất hạn chế Trong khi đó, nguy cơ nhiễm MRSA và tần suất sử dụng các kháng sinh chống tụ cầu trong đó có vancomycin ở người cao tuổi cao gấp 5 lần người trẻ [9] Dược động học của vancomycin trên nhóm đối tượng này đã được ghi nhận có nhiều thay đổi như tăng thể tích phân bố và giảm độ thanh thải [10] Nghiên cứu tại bệnh viện Thống Nhất năm 2023 trên quần thể bệnh nhân cao tuổi (trung vị tuổi là 72) cho thấy giá trị độ thanh thải của vancomycin giảm (CL = 3,30 L/h) và thể tích phân bố của vancomycin tương đối lớn (Vd = 43,07 L), đồng thời dược động học có sự biến thiên lớn giữa các cá thể biểu hiện qua dao động cá thể của thông số CL và Vd lần lượt là 36,1% và 25,4% [11] Do đó, triển khai các nghiên cứu nhằm thúc đẩy tối ưu hóa sử dụng vancomycin an toàn, hiệu quả trên quần thể bệnh nhân cao tuổi là hết sức cần thiết

Bệnh viện Hữu Nghị là bệnh viện đa khoa hạng I với quy mô 918 giường thực kê, chủ yếu tiếp nhận điều trị cho bệnh nhân cao tuổi với tình trạng đa bệnh lý trong đó có các trường hợp nhiễm khuẩn MRSA nặng, kéo theo nhu cầu sử dụng vancomycin ngày càng tăng Trước thực tế này, từ năm 2016 bệnh viện đã đưa vancomycin vào danh mục các kháng sinh cần phê duyệt trước khi sử dụng Tuy

nhiên, các hoạt động hỗ trợ của dược sĩ lâm sàng ở giai đoạn này chỉ dừng ở bước hội chẩn về chỉ định, tư vấn về liều và cách sử dụng cho bác sĩ tại thời điểm bắt đầu điều trị Nhằm tăng cường quản lý và sử dụng hiệu quả hơn nữa một kháng sinh dự trữ như vancomycin, năm 2023 Đơn vị Dược lâm sàng đã phối hợp với các khoa, phòng xây dựng “Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều vancomycin ở bệnh nhân người lớn” Quy trình đã được Giám đốc bệnh viện phê duyệt ngày 20/6/2023, được tập huấn và triển khai tại tất cả các khoa có sử dụng vancomycin trong bệnh viện Từ sau khi triển khai các hoạt động hỗ trợ nêu trên đến nay, bệnh viện chưa có nghiên cứu nào phân tích, đánh giá thực trạng sử dụng vancomycin và kết quả triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong

máu Do đó đề tài được tiến hành với tên gọi “Phân tích kết quả triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị” và hai mục tiêu:

1 Phân tích đặc điểm sử dụng vancomycin trên bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị trước khi triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu giai đoạn từ 01/6/2022 đến 31/5/2023

2 Phân tích kết quả triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị giai đoạn từ 01/7/2023 đến

15/3/2024

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về vancomycin và vai trò trong điều trị

1.1.1 Dược động học

1.1.1.1 Hấp thu

Vancomycin được hấp thu rất kém qua đường tiêu hóa với sinh khả dụng đường uống < 5% Dạng uống thường được sử dụng ở bệnh nhân viêm đại tràng giả

mạc do Clostridioides difficile Vancomycin gây kích ứng mô nên không được tiêm

bắp, đau, ấn đau và hoại tử xảy ra nếu tiêm bắp hoặc tiêm ra ngoài mạch Do đó, vancomycin thường được chỉ định truyền tĩnh mạch trong điều trị nhiễm khuẩn toàn thân Ở người trưởng thành chức năng thận bình thường, ngay sau khi truyền tĩnh mạch 1g vancomycin trong 60 phút, nồng độ vancomycin tối đa trong máu đạt khoảng 63 μg/ml Tại thời điểm 8 giờ, 11 giờ sau khi kết thúc truyền nồng độ thuốc trong máu lần lượt là 23 μg/ml và 8 μg/ml [12]

1.1.1.2 Phân bố

Vancomycin liên kết protein huyết tương với tỷ lệ khoảng 30 - 60% và có thể giảm xuống (19 - 29%) ở người bệnh bị giảm albumin máu (bị bỏng, suy thận giai đoạn cuối) Do đặc tính thân nước nên vancomycin dễ dàng phân bố rộng rãi trong các tổ chức và các dịch của cơ thể bao gồm: dịch cổ trướng, dịch màng ngoài tim, dịch màng phổi và dịch ổ áp xe, một lượng nhỏ thuốc được phân bố vào mật [12], [13] Thể tích phân bố dao động từ 0,4 - 1,0 L/kg và phụ thuộc vào nhiều yếu tố như vị trí mô, tình trạng viêm ở vị trí nhiễm khuẩn và lượng dịch trong cơ thể [14]

1.1.1.3 Chuyển hoá và thải trừ

Vancomycin hầu như không bị chuyển hóa trong cơ thể [12] Do đó, tuổi có thể không ảnh hưởng đến thông số dược động học này

Ở người có chức năng thận bình thường, khoảng 75 - 90% liều dùng được thải trừ ở dạng không đổi qua nước tiểu nhờ lọc ở cầu thận, một lượng nhỏ được thải trừ qua mật Thời gian bán thải trung bình của thuốc ở người lớn có chức năng thận bình thường từ 4 đến 7 giờ và ở người trên 65 tuổi khoảng 12,1 giờ [12] Do đó trong trường hợp bệnh nhân suy giảm chức năng thận việc hiệu chỉnh liều là rất cần thiết [15]

Trong mô hình dược động học quần thể người trưởng thành, độ thanh thải vancomycin có mối tương quan cao với độ thanh thải creatinin, trọng lượng cơ thể và tuổi [16], [17] Các bệnh nhân có độ thanh thải vancomycin thay đổi bao gồm: bệnh nặng, bỏng, lọc máu và người cao tuổi [18]

1.1.2 Dược lực học

1.1.2.1 Cơ chế tác dụng

Vancomycin ức chế sinh tổng hợp vách tế bào giai đoạn muộn trong quá trình phân chia của vi khuẩn Đích tác dụng của vancomycin là các đơn phân murein có thành phần chính là các peptidoglycan Vancomycin gắn vào D-alanyl-D-alanin tận cùng của pentapeptid mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan, do đó ức chế phản ứng transglycosylase ngăn cản sự tạo lưới peptidoglycan, ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn Do kích thước lớn, vancomycin không thấm qua màng tế bào vi khuẩn Gram âm (Gram (-)), nên không có tác dụng trên vi khuẩn Gram (-) [13] Ngoài ra, vancomycin còn tác động đến tính thấm màng tế bào và ức

chế quá trình tổng hợp RNA của vi khuẩn [12]

1.1.2.2 Phổ tác dụng

Vancomycin có tác dụng trên nhiều vi khuẩn Gram dương (Gram (+)) cả kỵ khí và hiếu khí Tụ cầu thường vẫn còn khá nhạy cảm với vancomycin với MIC ≤ 2

mg/L Tuy nhiên gần đây cũng đã xuất hiện các chủng S aureus giảm nhạy cảm,

thậm chí đề kháng với vancomycin Vancomycin có tác dụng trên hầu hết các chủng

Enterococcus faecalis và một số chủng Enterococcus faecium tuy nhiên không có

tác dụng diệt khuẩn do MBC cao gấp 32 lần so với MIC Tất cả các chủng

Streptococcus pneumoniae và Streptococcus pyogenes đều còn nhạy cảm với

vancomycin Hầu hết các vi khuẩn Gram âm và Mycobacteria đều đề kháng tự

nhiên với vancomycin [13]

1.1.2.3 Cơ chế đề kháng và tình hình đề kháng Cơ chế đề kháng

Có 3 kiểu đề kháng của tụ cầu vàng với vancomycin đã được ghi nhận trong

y văn bao gồm: VISA (Vancomycin intermediate Staphylococcus aureus - tụ cầu

vàng nhạy cảm trung gian với vancomycin), hVISA (hetero Vancomycin

intermediate Staphylococcus aureus - tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian dị chủng với vancomycin), VRSA (vancomycin resistance Staphylococcus aureus - tụ cầu vàng

kháng vancomycin) [19] Các chủng VISA đã được chứng minh có liên quan đến nguy cơ nhập viện, nhiễm trùng dai dẳng, kéo dài và/hoặc thất bại điều trị với vancomycin Các cơ chế phân tử làm nền tảng cho sự phát triển VISA chưa được xác định đầy đủ Các nghiên cứu cho thấy rằng VISA là kết quả của sự tích lũy đột biến dần dần của các gen liên quan đến VISA, đặc biệt là các gen mã hóa các hệ thống điều hòa hai thành phần, chẳng hạn như WalKR, GraSR và VraSR Các đặc điểm cơ bản của VISA bao gồm tăng độ dày thành tế bào, gây ra bởi sự thay đổi trong quá trình sinh tổng hợp thành tế bào, giảm liên kết ngang của peptidoglycan, giảm hoạt động tự phân của các enzym chịu trách nhiệm về sự thay đổi thành tế bào VISA thường được cho là có nguồn gốc từ hVISA Kiểu hình hVISA là một

quần thể hỗn hợp trong đó phần lớn các chủng S.aureus còn nhạy cảm với vancomycin (MIC ≤ 2 µg/ml) và một quần thể các chủng S.aureus đã đề kháng với

vancomycin ở mức VISA (MIC ≥ 4 µg/ml) [20], [21]

Cơ chế kháng vancomycin ở vi khuẩn được thực hiện qua trung gian bởi các

cụm gen van được tìm thấy trong S.aureus và các cầu khuẩn ruột (Enterococcus

faecalis, Enterococcus faecium) Kháng vancomycin được phân loại thành nhiều

cụm gen dựa trên trình tự DNA tương đồng của ligase mã hóa enzym chủ chốt để tổng hợp D-alanyl–D-lactat (D-Ala–D-Lac) hoặc D-alanyl–D-serin (D-Ala–D-Ser) Ít nhất 11 cụm gen van có khả năng kháng vancomycin tương ứng với các kiểu hình VanA, VanB, VanD, Van F, VanI, VanM, VanC, VanE, VanG, VanL và VanN đã được mô tả cho đến nay Các gen mã hóa D-Ala-D-Lac (vanA, vanB, vanD, van F, vanI và vanM) thường tạo ra chủng kháng vancomycin ở mức độ cao với MIC > 256 µg/ml, trong khi các gen mã hóa D-Ala-D-Ser (vanC, vanE, vanG, vanL và vanN) thường cho kết quả kháng thuốc ở mức độ thấp với MIC từ 8 -16 µg/ml [20]

Tình trạng kháng vancomycin mắc phải phổ biến nhất ở các loài Enterococcus spp và vẫn hiếm gặp ở S.aureus Mặc dù 11 cụm gen van đã được phát hiện có khả năng

kháng vancomycin, nhưng chỉ có cụm gen vanA có liên quan các chủng VRSA được phân lập Năm protein được mã hóa bởi cụm gen vanA là VanS, VanR, VanH,

VanA và VanX có vai trò quan trọng với khả năng kháng vancomycin của vi khuẩn VanS và VanR tạo thành một hệ thống hai thành phần và điều chỉnh lại sự biểu hiện của cụm gen khi có mặt vancomycin VanH, VanA và VanX biến đổi D-Ala-D-Ala của vi khuẩn thành D-Ala-D-Lac kháng thuốc VanH đóng vai trò là dehydrogenase chuyển hóa pyruvat thành D-Lac VanX hoạt động như một D, D-dipeptidase thủy phân D-Ala-D-Ala dẫn đến ngăn cản sử dụng D-Ala-D-Ala trong quá trình tổng hợp peptidoglycan VanA nối D-Lac với D-Ala để tạo ra D-Ala-D-Lac kháng thuốc, thay thế D-Ala-D-Ala trong quá trình tổng hợp peptidoglycan Sự hình thành D-Ala-D-Lac làm giảm ái lực với vancomycin khoảng gần 1000 lần dẫn đến vancomycin mất tác dụng diệt khuẩn đối với các chủng có tiền chất peptidoglycan biến đổi [22]

Tình hình đề kháng vancomycin

Vancomycin đã được sử dụng trong điều trị các nhiễm trùng nghiêm trọng do MRSA gây ra vào cuối những năm 1980 Gần như đồng thời, cầu khuẩn ruột kháng vancomycin (VRE) lần đầu tiên được xác định ở Châu Âu và nhanh chóng lây lan trong các đơn vị chăm sóc đặc biệt của bệnh viện Đề kháng glycopeptid thường

gặp nhất ở E faecium (khoảng 80%), sau đó là E faecalis (khoảng 5%) và ít gặp ở

các cầu khuẩn đường ruột khác Theo báo cáo của hệ thống giám sát kháng thuốc kháng sinh của châu Âu, trong số các quốc gia thuộc Liên minh châu Âu, tỷ lệ trung

bình các chủng E faecium kháng vancomycin đã tăng nhẹ từ 9% năm 2013 lên

11,8% năm 2016 [23]

Năm 2002, chủng VRSA đầu tiên được phân lập tại Michigan, Mỹ Kể từ đó, tổng số 52 chủng VRSA mang gen van đã được báo cáo, trong đó có 14 chủng được phân lập ở Mỹ, 16 ở Ấn Độ, 11 ở Iran, 9 ở Pakistan, 1 ở Brazil và 1 ở Bồ Đào Nha

[20]

Tại Việt Nam đã xuất hiện các chủng giảm nhạy cảm/ đề kháng với

vancomycin Đề kháng của các loài Enterococcus spp với vancomycin rất đáng báo

động tại Việt Nam Phân tích dữ liệu giám sát kháng kháng sinh giai đoạn 2016

-2017 tại các bệnh viện Việt Nam (VINARES) cho thấy 34% E faecium kháng

vancomycin, tăng so với giai đoạn 2012 - 2013, khi tỉ lệ kháng là vancomycin là

22% [24] Theo báo cáo giám sát kháng sinh tại Việt Nam năm 2020, chỉ 2,4% các

chủng E faecalis đề kháng với vancomycin nhưng có tới 25,9% chủng E faecium

đề kháng với vancomycin [25] Với tụ cầu vàng, một nghiên cứu đa trung tâm đánh

giá tính nhạy cảm của các chủng S aureus với vancomycin từ 12 quốc gia Châu Á

năm 2003 ghi nhận tỷ lệ hVISA trong các chủng tụ cầu phân lập tại Việt Nam là 2,4% [26] Khảo sát tình hình đề kháng kháng sinh của chủng vi khuẩn

Staphylococcus tại bệnh viện Nguyễn Tri Phương giai đoạn 2019 - 2021 ghi nhận tỷ

lệ MRSA rất cao (72,4%) với tỷ lệ hVISA chiếm 14,9% [27] Theo báo cáo giám

sát kháng sinh tại Việt Nam năm 2020, tất cả các chủng S aureus đều nhạy cảm với

vancomycin, MIC50 và MIC90 đều bằng 1 µg/ml Tuy nhiên, đã xuất hiện 2,3% các chủng có MIC bằng 2 µg/ml [25]

1.1.3 Chỉ định điều trị

Vancomycin được chỉ định thay thế β-lactam để điều trị các nhiễm khuẩn nghiêm trọng do MRSA trong các trường hợp bệnh nhân dị ứng hoặc không đáp ứng với β-lactam hoặc bệnh nhân nhiễm các chủng vi khuẩn đã kháng với các β-lactam và còn nhạy cảm với vancomycin [28] Theo hướng dẫn của IDSA, vancomycin được khuyến cáo trong điều trị các nhiễm khuẩn do tụ cầu bao gồm: nhiễm khuẩn da và mô mềm, nhiễm khuẩn xương và khớp, viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn thần kinh trung ương [29] Tuy nhiên, không nên lựa chọn thường quy vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn không biến chứng, nhiễm khuẩn da và mô mềm thông thường, áp xe đã được trích rạch hoặc kích thước < 5 cm, nhiễm khuẩn tiết niệu không biến chứng do MRSA [30]

1.1.4 Các tác dụng không mong muốn

Độc tính trên thận

Cơ chế chính xác của độc tính trên thận do vancomycin chưa được hiểu rõ, tuy nhiên những dữ liệu hiện có cho rằng việc sử dụng kháng sinh gây tác dụng oxy hóa trên ống lượn gần dẫn đến giảm tưới máu tại ống thận Vancomycin cũng có thể cản trở chức năng tái hấp thu bình thường của tế bào biểu mô ống lượn gần và thay đổi chức năng ty thể của những tế bào trên Tóm lại, độc tính trên thận do

vancomycin có khả năng là do kết hợp giữa tác động oxy hóa và viêm thận kẽ [31]

Trong y văn, tỷ lệ độc tính trên thận liên quan đến vancomycin dao động đáng kể từ 5% đến 43% phụ thuộc vào tiêu chuẩn của nghiên cứu [2] Độc tính trên thận liên quan đến vancomycin thường xuất hiện ở ngày thứ 4 - 17 sau khi bắt đầu sử dụng thuốc [32] Độc tính trên thận của vancomycin thường hồi phục, ít khi gây ra những hậu quả lâu dài nếu được xử trí dừng thuốc hoặc hiệu chỉnh liều đúng cách ngay sau khi biến cố xảy ra [33] Tuy nhiên, một số bệnh nhân đặc biệt là bệnh nhân nặng có thể không hồi phục hoàn toàn chức năng thận Độc tính thận liên quan đến vancomycin đã được chứng minh làm kéo dài thời gian nhập viện, tăng tỷ lệ tái nhập viện và tử vong [32]

Yếu tố nguy cơ của độc tính trên thận liên quan đến vancomycin có thể được chia thành ba nhóm: yếu tố liên quan đến việc sử dụng vancomycin, yếu tố liên quan đến bệnh nhân và việc sử dụng đồng thời các thuốc gây độc trên thận [34], [35], [36] Nhóm yếu tố liên quan đến việc sử dụng vancomycin bao gồm sử dụng vancomycin liều cao, ví dụ nồng độ đáy > 15mg/L và thời gian sử dụng kéo dài Liều của vancomycin vượt quá 4g/ngày được ghi nhận có liên quan đến tăng độc tính trên thận Điều trị bằng vancomycin kéo dài trên 1 tuần, tỷ lệ độc tính trên thận tăng từ 6% lên 21% và lên tới khoảng 30% sau hai tuần điều trị [35] Yếu tố liên quan đến người bệnh bao gồm tiền sử viêm thận cấp hoặc suy thận cũng như sốc và tình trạng bệnh cấp tính, bệnh mạn tính mắc kèm (bệnh gan, suy tim, bệnh mạch vành, tiểu đường) [37] Các thuốc liên quan đến việc tăng nguy cơ độc tính trên thận của vancomycin gồm có thuốc lợi tiểu quai, acyclovir, amphotericin B, aminoglycosid… Sử dụng đồng thời kháng sinh nhóm aminoglycosid và vancomycin liên quan đến việc tăng 20% - 30% tổn thương thận [34], [38] Ngoài ra, piperacillin-tazobactam làm giảm độ thanh thải của vancomycin tại thận, từ đó dẫn đến tích lũy vancomycin Nên tránh sử dụng đồng thời những thuốc độc trên thận trong thời gian dùng vancomycin, và nếu không thể tránh được, nên theo dõi

điều trị hằng ngày nhằm giảm thời gian sử dụng và nguy cơ tác dụng phụ [31]

Phản ứng tiêm truyền (Hội chứng người đỏ)

Đặc trưng bởi đỏ bừng, ban đỏ và ngứa, thường ảnh hưởng đến phần trên cơ

thể, cổ và mặt nhiều hơn phần dưới cơ thể Ngoài ra, đau và co thắt cơ ở lưng và ngực, khó thở và hạ huyết áp cũng có thể xảy ra [39] Về cơ chế phản ứng, vancomycin kích hoạt trực tiếp tế bào mast, dẫn tới giải phóng ồ ạt các chất trung gian vận mạch, chẳng hạn như histamin [40] Có thể giảm hoặc loại bỏ phản ứng này bằng cách tránh dùng quá liều vancomycin, kéo dài thời gian truyền và dùng thuốc kháng histamin (trước hoặc trong khi truyền) [41] Để tránh các tác dụng không mong muốn này cần pha loãng dịch truyền vancomycin (2,5 - 5 mg/ml), truyền chậm trong ít nhất 60 phút với tốc độ không quá 10mg/phút [12]

Giảm bạch cầu

Giảm bạch cầu trung tính (số lượng tuyệt đối < 1 G/L) thường xảy ra sau 7 - 12 ngày điều trị, trong đó hầu hết xảy ra sau 20 ngày điều trị Yếu tố nguy cơ là sử dụng kéo dài > 7 ngày Cần theo dõi bạch cầu và bạch cầu trung tính một lần/tuần ở các bệnh nhân dùng vancomycin hơn 7 ngày Khi xảy ra giảm bạch cầu, cần ngưng vancomycin và sử dụng các phác đồ thay thế [42]

1.2 Một số đặc điểm ở người cao tuổi ảnh hưởng đến việc sử dụng vancomycin

1.2.1 Nguy cơ nhiễm tụ cầu vàng kháng methicillin ở người cao tuổi

Tại Việt Nam, người cao tuổi được định nghĩa là công dân từ đủ 60 tuổi trở lên [43] Theo dự đoán của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), vào năm 2050 số lượng người già từ 60 tuổi trở lên trên toàn cầu sẽ lớn hơn số lượng thanh thiếu niên từ 10 - 24 tuổi (2,1 tỷ so với 2,0 tỷ) [44]

Người lớn tuổi có nguy cơ nhiễm khuẩn, tỷ lệ gặp các biến chứng và tử vong do nhiễm khuẩn cao hơn so với người trẻ tuổi [45], [46], [47] Các bệnh lý nhiễm khuẩn thường gặp nhất ở người cao tuổi nhập viện là nhiễm trùng đường tiết niệu, viêm phổi, nhiễm khuẩn ổ bụng và nhiễm trùng da và mô mềm [45], [46] Căn nguyên thường xuyên bị nghi ngờ gây các nhiễm khuẩn bệnh viện này là

Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA) [45], [46], [48]

Các nghiên cứu đã chỉ ra một số yếu tố khiến người cao tuổi trở thành đối tượng có nguy cơ cao nhiễm MRSA bao gồm: tuổi cao, bệnh lý mắc kèm (ví dụ: suy tim, tăng huyết áp, bệnh phổi mãn tính, đái tháo đường), thời gian nằm viện kéo

dài, có phơi nhiễm với kháng sinh phổ rộng, sử dụng các thiết bị xâm lấn (ống thông tĩnh mạch trung tâm, ống thông tiểu) [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55] Nghiên cứu về các chủng vi khuẩn phân lập từ các bệnh nhân được điều trị tại 32 trung tâm huyết học và ung thư ở Hoa Kỳ và Canada cho thấy các xu hướng liên quan đến tuổi trong sự xuất hiện và tính nhạy cảm của mầm bệnh Tỷ lệ MRSA và

Enterococci kháng vancomycin tăng lên theo độ tuổi [56] Một nghiên cứu khác tại

Malaysia cũng ghi nhận độ tuổi trên 50 có liên quan đáng kể đến việc tăng nguy cơ nhiễm MRSA [57] Theo nghiên cứu của Mao và cộng sự, nguy cơ nhiễm MRSA tăng gấp 3,067 lần khi thời gian nằm viện kéo dài hơn 30 ngày (khoảng tin cậy 95% 2,063 - 4,559) [54] Ngoài ra, việc phơi nhiễm với kháng sinh trước đó có thể làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn do MRSA lên gấp 1,8 lần (khoảng tin cậy 95% 1,7 - 1,9; p < 0,001) cũng đã được ghi nhận [9] Hướng dẫn điều trị viêm phổi bệnh viện của Hiệp hội các bệnh Truyền nhiễm Hoa Kỳ đã khuyến cáo việc điều trị kháng sinh đường tĩnh mạch trong vòng 90 ngày trước đó là một trong các yếu tố làm tăng nguy cơ nhiễm MRSA [55]

Nhiễm trùng do các chủng S.aureus kháng methicillin không chỉ làm tăng

thời gian nằm viện cũng như chi phí chăm sóc sức khỏe mà còn làm tăng tỷ lệ tử vong so với nhiễm trùng do các chủng nhạy cảm với methicillin [58] Nghiên cứu tại một trung tâm y tế lớn ở Hoa Kỳ cho thấy bệnh nhân cao tuổi nhiễm khuẩn huyết do MRSA có nguy cơ tử vong cao gấp 3,7 lần so với người trẻ tuổi Có nhiều yếu tố góp phần làm tăng tỷ lệ tử vong ở nhóm đối tượng này bao gồm: sự suy giảm miễn dịch, suy dinh dưỡng, bệnh mắc kèm, thời gian điều trị kháng sinh và đặt catheter tĩnh mạch trung tâm [9] Một nghiên cứu khác tiến hành tại Malaysia trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do MRSA ghi nhận nguy cơ tử vong trong 30 ngày cao hơn gấp ba lần ở người lớn tuổi (> 65 tuổi) so với người trẻ (tỷ số chênh hiệu chỉnh (aOR) 3,36; khoảng tin cậy 95% 1,24 - 9,13; p = 0,024) Đồng thời, các tác giả cũng chỉ ra rằng việc đặt sonde tiểu (aOR 5,43; khoảng tin cậy 95% 1,39 - 21,23) và tình trạng hạ albumin máu < 25 g/L (aOR 3,31; khoảng tin cậy 95% 1,25 - 8,79) là những yếu tố nguy cơ gây tử vong trong 30 ngày [59] Ngoài ra, mức độ nghiêm trọng của các bệnh mắc kèm cũng được cho là yếu tố nguy cơ làm tăng tỷ lệ tử vong

do nhiễm khuẩn huyết gây bởi S aureus [60]

Hiện nay, vancomycin vẫn là lựa chọn đầu tay trong điều trị các nhiễm khuẩn nghi ngờ hoặc xác định do MRSA [61] Bệnh nhân cao tuổi với nguy cơ cao nhiễm MRSA dẫn đến tăng nhu cầu sử dụng vancomycin [9] Tuy nhiên, tình trạng đa bệnh lý mắc kèm, những thay đổi về dược động học (PK), dược lực học (PD) của thuốc, và việc dùng nhiều thuốc với nguy cơ gặp các phản ứng có hại của thuốc và tương tác thuốc - thuốc hoặc thuốc - bệnh ở bệnh nhân cao tuổi làm cho việc sử dụng kháng sinh nói chung và vancomycin nói riêng trở nên rất thách thức trên lâm sàng [62] Sử dụng vancomycin phù hợp về mặt chỉ định và hiệu chỉnh liều trong suốt quá trình điều trị là điều tối quan trọng ở bệnh nhân cao tuổi, đặc biệt trong bối cảnh đề kháng kháng sinh trong quần thể bệnh nhân này ngày càng phức tạp

1.2.2 Những thay đổi về sinh lý bệnh ở người cao tuổi cần cân nhắc khi sử dụng vancomycin

Chức năng thận suy giảm theo độ tuổi do sự thay đổi về cấu trúc và chức năng, bao gồm mất 20 - 25% khối lượng thận và 20 - 30% cầu thận trên người cao tuổi so với người trẻ tuổi [63] Sự suy giảm lưu lượng máu tới thận, tốc độ lọc cầu thận và khả năng bài tiết của ống thận ở người cao tuổi làm tăng thời gian bán hủy trong huyết tương của thuốc thải trừ qua thận [64] Độ thanh thải của kháng sinh ưa nước, được thải trừ chủ yếu qua thận như vancomycin có thể giảm đáng kể ở người cao tuổi bị rối loạn chức năng thận so với người trẻ tuổi Kết quả nghiên cứu dược động học quần thể bệnh nhân cao tuổi của Usman và cộng sự cho thấy độ thanh thải vancomycin (Clvancomycin) bị ảnh hưởng đáng kể bởi độ thanh thải creatinin (ClCr), Clvancomycin giảm dần theo tuổi tương quan với việc giảm ClCr ở bệnh nhân cao tuổi Nghiên cứu của Sa´nchez và cộng sự cũng cho thấy có sự giảm độ thanh thải của vancomycin ở bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi) so với bệnh nhân trẻ tuổi hơn, trung bình độ thanh thải là 2,24 ± 1,2 L/h so với 4,03 ± 1,7 L/h [10] Vì vậy, các nghiên cứu chỉ ra cần phải hiệu chỉnh liều vancomycin dựa trên ClCr nhằm đảm bảo sử dụng thuốc an toàn trên bệnh nhân cao tuổi, đặc biệt là nhóm bệnh nhân ≥ 75 tuổi [65], [66] Cần lưu ý rằng không thể chỉ căn cứ vào giá trị creatinin huyết thanh để hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân cao tuổi Do sự giảm khối lượng cơ thường xảy ra

khi tuổi càng cao có thể ảnh hưởng đến giá trị creatinin huyết thanh và phản ảnh không đúng chức năng thận của người bệnh [67]

Bên cạnh sự thay đổi về chức năng thận, thể tích phân bố của vancomycin trên bệnh nhân cao tuổi tăng so với quần thể bệnh nhân trẻ tuổi Nghiên cứu của Sa´nchez và cộng sự ghi nhận sự tăng thể tích phân bố của vancomycin ở bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi) so với bệnh nhân trẻ tuổi hơn, trung bình thể tích phân bố là 43,7 ± 5,1 L so với 28,4 ± 5,3 L [10] Khi so sánh dược động học vancomycin ở bệnh nhân trẻ tuổi (trung bình 23 tuổi) và bệnh nhân cao tuổi (trung bình 68 tuổi) có thể nhận thấy sự khác biệt đáng kể trong phân bố vancomycin giữa bệnh nhân trẻ tuổi (0,64 L/kg) và bệnh nhân cao tuổi (0,93 L/kg) Sự khác biệt này không chỉ do thay đổi liên kết của thuốc với protein mà còn do liên kết của thuốc tại mô [68] Mức độ gắn kết với protein có thể ảnh hưởng tới phân bố của vancomycin trên người cao tuổi Albumin là loại protein trong huyết thanh liên kết chủ yếu với vancomycin [69] Ở bệnh nhân 60 tuổi trở lên giá trị albumin huyết thanh giảm tới 25% khi so sánh với bệnh nhân dưới 40 tuổi [70] Nồng độ albumin thấp đã được ghi nhận là có liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết Nghiên cứu của Hasmukharay cho thấy mối liên quan đáng kể giữa tình trạng giảm albumin máu và tỷ lệ tử vong trong 30 ngày ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do MRSA [59] Một nghiên cứu khác trên các bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên sử dụng vancomycin để điều trị viêm phổi do MRSA đã chỉ ra rằng các bệnh nhân bị giảm albumin huyết thanh nặng (< 2,5 g/dL) có kết quả lâm sàng xấu hơn khi so sánh với nhóm bệnh nhân giảm albumin không nghiêm trọng Hạ albumin máu nghiêm trọng có liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong trong 28 ngày và độc tính trên thận do sự gia tăng thời gian bán hủy của vancomycin [71]

Thời gian bán thải vancomycin (t1/2) ở nhóm bệnh nhân cao tuổi dài hơn nhóm bệnh nhân trẻ tuổi Trong một nghiên cứu trên 288 bệnh nhân nhập viện (148 người cao tuổi và 140 người trẻ) được điều trị bằng vancomycin, t1/2 trung bình lần lượt là 17,8 giờ ở người cao tuổi và 7,5 giờ ở người trẻ [72] Một nghiên cứu khác cũng ghi nhận thời gian bán thải của vancomycin ngắn hơn ở bệnh nhân trẻ tuổi (7,2 giờ) so với bệnh nhân cao tuổi (12,1 giờ), sự thay đổi này liên quan đến tăng thể

tích phân bố (cao hơn 44% so với bệnh nhân trẻ tuổi) và giảm độ thanh thải (thấp hơn 23% so với bệnh nhân trẻ tuổi) [68] Các kết quả này cho thấy, nếu không điều chỉnh liều dùng sẽ làm tăng nguy cơ độc tính trên thận do vancomycin ở bệnh nhân cao tuổiliên quan đến tăng thể tích phân bố, suy giảm chức năng thận và kéo dài t1/2

1.3 Tổng quan về giám sát nồng độ vancomycin trong máu

1.3.1 Sự cần thiết của việc giám sát nồng độ vancomycin trong máu

Vancomycin là một kháng sinh có khoảng điều trị hẹp và khoảng điều trị này đang càng thu hẹp lại bởi hiện tượng gia tăng nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) với các chủng vi khuẩn Khi mới được sử dụng vào những năm 1980, mục tiêu nồng độ đáy vancomycin (Ctrough) được xác định là 5 - 10 mg/L, nhưng mục tiêu này đã tăng lên 15 - 20 mg/L tại khuyến cáo IDSA - ASHP - SIDP năm 2009 [14] Một phân tích gộp tiến hành năm 2013 đã chỉ ra rằng với Ctrough < 10mg/L có thể xuất hiện và gia tăng kháng thuốc dẫn tới thất bại điều trị, tuy nhiên Ctrough > 15mg/L lại có thể làm tăng nguy cơ tổn thương thận cấp [2] Do đó, việc giám sát nồng độ thuốc trong máu rất cần thiết nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị và an toàn khi sử dụng vancomycin [73]

Bên cạnh đó, vancomycin có thông số dược động học biến thiên lớn giữa các cá thể Tổng quan hệ thống của Aljutayli và cộng sự cho thấy các giá trị ước tính về độ thanh thải và thể tích phân bố vancomycin cá thể người bệnh tương ứng dao động trong khoảng 0,334 - 8,75 L/h và 7,12 - 501,8 L, đồng thời có sự khác biệt lớn giữa các nghiên cứu Hầu hết các mô hình dược động học trong các nghiên cứu thể hiện sự biến thiên các cá thể lớn với mức biến thiên cao nhất về độ thanh thải lên tới 99,2% [74] Do đó, nếu chỉ sử dụng chế độ liều vancomycin theo khuyến cáo của nhà sản xuất cho tất cả bệnh nhân có thể dẫn đến nguy cơ thiếu liều, không đạt tác dụng điều trị hoặc thừa liều dẫn đến tăng độc tính Vì vậy, để tối ưu hóa liều dùng vancomycin cho cá thể bệnh nhân thì việc giám sát nồng độ thuốc trong máu là hết sức cần thiết

Đồng thời, TDM vancomycin đã được chứng minh làm tăng đáng kể tỷ lệ hiệu quả lâm sàng và giảm tỷ lệ độc tính trên thận ở bệnh nhân điều trị bằng

vancomycin Năm 2013, Zhi Kang Ye và cộng sự đã tiến hành phân tích gộp một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) và năm nghiên cứu thuần tập Kết quả của nghiên cứu cho thấy hiệu quả điều trị tăng gấp 2,6 lần (tỷ số chênh OR = 2,62; khoảng tin cậy 95% 1,34 – 5,11; p = 0,005) và độc tính trên thận giảm khoảng 75% (tỷ số chênh OR = 0,25; khoảng tin cậy 95% 0,13 – 0,48; p = 0,0001) ở nhóm bệnh nhân được TDM vancomycin [75], [76]

Tóm lại, dữ liệu từ các nghiên cứu đã ủng hộ việc triển khai giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên thực tế lâm sàng do hoạt động này không chỉ giúp tăng hiệu quả điều trị, giảm thiểu độc tính mà còn giúp ngăn ngừa sự phát triển các chủng vi khuẩn đề kháng

1.3.2 Lựa chọn chỉ số PK/PD trong giám sát nồng độ vancomycin trong máu

Các chỉ số PK/PD thường được sử dụng để phản ánh hiệu quả điều trị của kháng sinh là thời gian nồng độ trên MIC (T > MIC), tỷ lệ nồng độ đỉnh trên MIC (Cpeak/MIC), và tỷ số diện tích dưới đường cong trên MIC (AUC24/MIC) [77]

Nghiên cứu in vitro của Ebert và cộng sự trên mô hình chuột có giảm bạch

cầu trung tính được gây nhiễm khuẩn bắp đùi thực nghiệm cho thấy AUC24/MIC là

chỉ số tốt nhất để dự đoán tác dụng của vancomycin trên S aureus bao gồm cả

MSSA và MRSA [78]

Một số nghiên cứu in vitro và in vivo đã chứng minh rằng hoạt tính diệt

khuẩn (giảm 1-2 log vi khuẩn trong mô hình động vật) của vancomycin có thể đạt được khi giá trị AUC/MICBMD ≥ 400 Đồng thời khi giá trị AUC < 400 mg.h/L khả năng xuất hiện của các chủng kháng thuốc MRSA và VISA tăng lên [79], [80] Tổng quan hệ thống và phân tích meta dựa trên 9 nghiên cứu đoàn hệ của Men và cộng sự năm 2016 đã so sánh hiệu quả lâm sàng giữa hai nhóm bệnh nhân được TDM vancomycin (nhóm có giá trị AUC24/MIC cao hơn và nhóm có giá trị AUC24/MIC thấp hơn) Kết quả nghiên cứu cho thấy giá trị AUC24/MIC của vancomycin cao hơn có thể giúp giảm đáng kể tỷ lệ tử vong xuống 53% (tỷ số nguy cơ RR = 0,47; khoảng tin cậy 95% 0,31 - 0,70; p< 0,001) và tỷ lệ thất bại điều trị nhiễm khuẩn xuống 61% (tỷ số nguy cơ RR = 0,39; khoảng tin cậy 95% 0,28 - 0,55;

p = 0,001) khi so với nhóm giá trị AUC24/MIC thấp Mục tiêu AUC24/MIC được đề xuất trong nghiên cứu này là ≥ 400 [81] Mặc dù để đảm bảo hiệu quả điều trị, các nghiên cứu đã chỉ ra cần đạt đích AUC24/MIC ≥ 400, việc phơi nhiễm quá mức với vancomycin có thể làm gia tăng độc tính Một số nghiên cứu đã ghi nhận ngưỡng AUC24 làm tăng độc tính cấp trên thận (AKI) liên quan đến vancomycin dao động từ 600 – 1300 mg.h/L [82] Nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị đồng thời hạn chế độc tính của thuốc hiện nay các hướng dẫn đồng thuận khuyến cáo mục tiêu trong giám sát nồng độ thuốc vancomycin trong máu là AUC/MICđạt 400 – 600 (với giả thuyết MICBMD = 1) [82], [83]

1.3.3 Các cách tiếp cận giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên thực hành lâm sàng

Mặc dù đích PK/PD của vancomycin đã được xác định là AUC/MIC, ban đầu việc ước tính AUC trên thực tế không dễ dàng, do đó trong lịch sử giám sát nồng độ vancomycin có hai phương pháp được sử dụng thay đổi theo thời gian là giám sát theo nồng độ đáy (năm 2009) và giám sát theo AUC/MIC (năm 2020)

1.3.3.1 Giám sát điều trị vancomycin theo nồng độ đáy

Trước đây do khó khăn trong việc lấy nhiều mẫu định lượng vancomycin để ước tính AUC trên lâm sàng nên Ctrough được sử dụng thay thế cho giá trị AUC/MIC và được khuyến cáo bởi IDSA - ASHP - SIDP năm 2009 Với cách tiếp cận TDM “truyền thống” này, nồng độ thuốc trong máu được chỉ định giám sát trong một khoảng thời gian nhằm đảm bảo duy trì nồng độ thuốc theo một khoảng mục tiêu nhất định, giúp tối ưu hóa chế độ liều cho từng người bệnh [84] Nồng độ đáy vancomycin được khuyến cáo như sau: tối thiểu 10 mg/L để hạn chế sự xuất hiện các chủng đề kháng, tối thiểu 15 mg/L nhằm đạt mục tiêu AUC/MIC ≥ 400 khi MIC ≤ 1 mg/L và đích nồng độ 15 - 20 mg/L được áp dụng cho các nhiễm khuẩn phức tạp (nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc, viêm tủy xương, viêm màng não, viêm phổi mắc phải tại bệnh viện) [14]

TDM vancomycin truyền thống theo Ctrough đã được áp dụng rộng rãi trên lâm sàng sau khi đồng thuận của IDSA - ASHP - SIDP năm 2009 được công bố Tuy nhiên, việc giám sát nồng độ thuốc theo Ctrough đã bộc lộ một số nhược điểm

Thứ nhất, việc lấy mẫu định lượng Ctrough được khuyến cáo thực hiện ở trạng thái cân bằng dẫn đến kéo dài thời điểm lấy mẫu, chậm trễ trong việc đạt đích PK/PD và làm hạn chế vai trò của TDM, đặc biệt là với các trường hợp nhiễm khuẩn nặng [14] Thứ hai, Ctrough là nồng độ thuốc tại một thời điểm do đó không thể đại diện hoàn toàn cho tổng lượng thuốc trong cơ thể - một trong những thông số quan trọng phản ánh hiệu quả điều trị và an toàn của vancomycin Mối tương quan giữa Ctrough

và AUC chỉ đúng tại cùng một thời điểm dùng thuốc với giả định là bệnh nhân không có sự thay đổi về PK/PD trong quá trình điều trị [85] Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng Ctrough dường như không thực sự là giá trị đại diện tốt cho AUC Kết quả nghiên cứu trên 95 bệnh nhân cao tuổi dùng vancomycin cho thấy mối tương quan giữa AUC24 theo phương pháp Bayes và Ctrough là rất khiêm tốn (R2 = 0,51) Hơn 30% trường hợp Ctrough dưới 15 mg/L thực tế đã đạt được mục tiêu AUC24 là 400 mg.h/L [86] Nghiên cứu của Neely và cộng sự năm 2018 về mối tương quan giữa Ctrough và AUC (ước đoán Bayesian) cho thấy trong khi chỉ có 19% số bệnh nhân

nghiên cứu đạt mục tiêu Ctrough (10 - 20 mg/L), có tới 70% số bệnh nhân đó đạt mục

tiêu AUC/MIC ≥ 400 [87] Cuối cùng, việc giám sát nồng độ vancomycin theo Ctrough có liên quan đến nguy cơ độc tính thận cao hơn so với giám sát nồng độ theo AUC Tổng quan hệ thống của Abdelmessih và cộng sự trên 32 nghiên cứu về giám sát nồng độ vancomycin trong máu đã chỉ ra rằng TDM theo AUC làm giảm đáng kể nguy cơ gặp biến cố trên thận so với TDM theo Ctrough (tỷ số chênh OR= 0,625; khoảng tin cậy 95% 0,469 - 0,834) [88] Như vậy, phương pháp giám sát điều trị vancomycin theo nồng độ đáy Ctrough tồn tại nhiều hạn chế và chưa thực sự đáp ứng yêu cầu tối ưu hóa hiệu quả điều trị và hạn chế độc tính của thuốc

1.3.3.2 Giám sát điều trị vancomycin theo AUC/MIC

Do những tranh cãi về mối tương quan không chặt chẽ giữa Ctrough và AUC, cùng những bằng chứng mới về việc giám sát điều trị vancomycin theo Ctrough làm tăng tỷ lệ độc tính thận, tại hướng dẫn cập nhật của ASHP - IDSA - PIDS - SIDP năm 2020 Ctrough không còn được khuyến cáo là thông số giám sát nồng độ vancomycin Đồng thuận của ASHP - IDSA - PIDS - SIDP cập nhật năm 2020 đã khuyến cáo mục tiêu giám sát điều trị vancomycin là AUC/MICBMD đạt 400 - 600

(với giả thuyết MICBMD = 1) Khi xác định được MICBMD < 1 mg/L, không khuyến cáo giảm liều để đạt đích AUC/MIC [82] Khác với TDM thông qua Ctrough, việc giám sát nồng độ vancomycin theo AUC sử dụng cách tiếp cận mới can thiệp nồng độ mục tiêu (target concentration intervention - TCI) TDM “truyền thống’’ chỉ dừng lại ở việc theo dõi và chấp nhận nồng độ thuốc trong máu đo được là mục tiêu điều trị (miễn là nằm trong phạm vi khuyến cáo) mà không tính đến các đặc điểm của người bệnh Can thiệp nồng độ mục tiêu (TCI) là cách tiếp cận rộng hơn khi đề cập đến các phương pháp hiệu chỉnh liều trên cá thể người bệnh nhằm đạt một mục tiêu cụ thể, có sử dụng các dữ liệu liên quan đặc điểm bệnh nhân, tiền sử dùng thuốc cũng như các giá trị xét nghiệm của người bệnh Trong cách tiếp cận TCI, nguyên lý PK/PD được ứng dụng để ước tính các thông số dược động học cá thể (CL, Vd), từ đó đề xuất chế độ liều phù hợp để đạt được mục tiêu điều trị [84]

Hướng dẫn cập nhật của ASHP - IDSA - PIDS - SIDP năm 2020 khuyến cáo việc ước tính giá trị AUC có thể thực hiện theo một trong hai cách sau [82]:

Phương pháp tính AUC bằng phương trình dược động học bậc 1

Cần phải thu thập hai mẫu nồng độ (Nồng độ đỉnh Cpeak lấy sau khi kết thúc truyền 1-2 giờ; Nồng độ đáy Ctrough lấy trước khi dùng liều tiếp theo), có thể lấy trong cùng một khoảng đưa liều hoặc không (nếu lấy mẫu tại trạng thái cân bằng) Sau đó sử dụng phương trình dược động học bậc 1 để tính toán AUC, đánh giá khả năng đạt đích mục tiêu 400 - 600 mg.h/L và hiệu chỉnh liều nếu chưa đạt đích theo nguyên tắc:

Liều mới = Liều hiện tại x AUC mục tiêu/AUC tính được Phương pháp này đơn giản và dễ áp dụng, tuy nhiên chỉ xác định được giá trị AUC trong 24 giờ (AUC24) tương ứng với khoảng thời gian lấy mẫu [89], [90] Đối với những bệnh nhân có thay đổi dược động học như rối loạn chức năng thận xảy ra trong hoặc sau khoảng thời gian lấy mẫu, giá trị AUC24 tính toán theo phương pháp này có thể không chính xác Hơn nữa, việc tính toán AUC24 có thể gặp khó khăn trong trường hợp bệnh nhân được chỉ định đa chế độ liều dùng trong khoảng thời gian 24 giờ [82]

Phương pháp tính AUC bằng ước đoán Bayesian

Phương pháp Bayesian cần sự hỗ trợ của các phần mềm tính toán sẵn có để hiệu chỉnh liều dùng, ví dụ các phần mềm hiệu chỉnh liều theo mô hình (MIPD- Model Informed Precision Dosing) Các phần mềm ước tính theo phương pháp Bayesian này đã được tích hợp các mô hình dược động học quần thể (PopPK) của vancomycin và sử dụng các thông số dược động học của mô hình PopPK làm giá trị “Bayes tiền nghiệm” Mô hình Bayesian được dùng để tối ưu hóa sử dụng vancomycin dựa trên việc thu thập một hoặc hai nồng độ vancomycin, với ít nhất một nồng độ đáy [82] Sau khi có kết quả nồng độ thuốc, kết hợp với các thông tin lâm sàng của bệnh nhân, phần mềm ước tính các thông số dược động học cá thể (giá trị “Bayes hậu nghiệm”) và đề xuất các chế độ liều tối ưu cho từng bệnh nhân cụ thể [82], [91], [92]

Một số hướng dẫn về TDM vancomycin đã chỉ ra ưu điểm của phương pháp ước đoán Bayesian là có thể ước tính AUC với duy nhất 1 điểm nồng độ đáy [82], [83] Nghiên cứu của Turner và cộng sự đánh giá với duy nhất nồng độ đáy Ctrough

đưa vào một số phần mềm TDM nhằm đề xuất chế độ liều theo ước đoán Bayes ghi nhận kết quả độ đúng (accuracy) trong khoảng 0,79 - 1,03 và độ lệch (bias) dao động từ 5,1% đến 21,2% khi so sánh với AUC ước tính trên 5 điểm nồng độ theo phương pháp dược động học bậc 1 [93] Nghiên cứu của Neely và cộng sự (2014) so sánh sự tương đồng giữa AUC ước đoán theo Bayes dựa trên 1 điểm nồng độ (Ctrough) và AUC ước đoán theo Bayes dựa trên 2 điểm nồng độ (Cpeak và Ctrough) với giá trị AUC tham chiếu (được tính toán dựa trên nhiều dữ liệu nồng độ) cho thấy 2 giá trị ước đoán AUC theo Bayes có mối tương quan tốt với giá trị AUC tham chiếu với hệ số xác định R2 tương ứng là 0,7 và 0,94 [94] Tuy nhiên, sử dụng 2 điểm nồng độ đỉnh và đáy để ước tính AUC được khuyến khích cho các đối tượng bệnh nhân chức năng thận dao động, bệnh nhân có nguy cơ cao AKI và nhiễm khuẩn nặng gây ra bởi MRSA [83]

Đồng thời, phương pháp Bayesian cho phép lấy mẫu với thời gian linh động hơn, không bắt buộc phải lấy ở trạng thái cân bằng, có thể lấy mẫu trong 24 - 48 giờ hoặc sử dụng nồng độ vancomycin thu thập được ngay sau liều nạp đầu tiên, từ đó có thể hiệu chỉnh liều sớm cho người bệnh [82], [95] Điều này đặc biệt có lợi trong

các trường hợp nhiễm khuẩn nặng cần sớm đạt mục tiêu PK/PD Các phần mềm ước tính theo Bayes cho phép cập nhật các biến số giúp dự đoán thay đổi các thông số dược động học để dễ dàng thích ứng với các đối tượng bệnh nhân khác nhau Phương pháp ước đoán AUC theo Bayes được khuyến cáo ưu tiên sử dụng để cá thể hóa điều trị, đặc biệt với các đối tượng có đặc điểm lâm sàng thay đổi phức tạp, do phương pháp này xem xét đến nhiều yếu tố khác trên bệnh nhân (tuổi, cân nặng, chức năng thận, tình trạng bệnh )

Mặc dù vậy, việc triển khai phần mềm ước đoán liều theo Bayes trên lâm sàng cũng có thể gặp phải một số rào cản như các chi phí liên quan đến sử dụng hoặc phát triển phần mềm, mức độ thuận tiện với người sử dụng và trình độ chuyên môn về dược động học của các nhân viên y tế cũng như mức độ phối hợp của các bác sĩ lâm sàng, điều dưỡng [96], [97]

1.3.4 Một số nghiên cứu triển khai giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên người cao tuổi

Các nghiên cứu cho thấy MRSA là mầm bệnh phổ biến ở hầu hết các bệnh viện châu Á Một số quốc gia châu Á có tỷ lệ lưu hành MRSA cao nhất thế giới với tỷ lệ 28,0% (tại Hồng Kông và Indonesia) đến trên 70,0% (tại Hàn Quốc) trong các chủng tụ cầu vàng phân lập được [98] Tại Việt Nam, nghiên cứu VINARES giai đoạn 2016 - 2017 đánh giá mức độ nhạy cảm kháng sinh tại 13 bệnh viện ghi nhận tỷ lệ MRSA là 73,0%, cao hơn trong giai đoạn 2012 - 2013 với tỷ lệ 69,0% [24] MRSA thể hiện mức độ kháng thuốc cao đối với nhiều loại kháng sinh vì thế sự gia tăng tỷ lệ MRSA đã trở thành một thách thức lớn, đặc biệt với người cao tuổi Dược động học của vancomycin (thể tích phân bố và độ thanh thải vancomycin) trên nhóm bệnh nhân cao tuổi cũng được ghi nhận có sự dao động lớn giữa các bệnh nhân hoặc giữa các quần thể trong nhiều nghiên cứu Kết quả một số nghiên cứu dược động học vancomycin trên quần thể bệnh nhân cao tuổi được tổng hợp tại Bảng 1.1

Bảng 1 1 Thông số dược động học quần thể của vancomycin trên bệnh nhân

cao tuổi

Tên tác giả (năm công bố)

Đặc điểm bệnh nhân

Cỡ mẫu Thông số quần thể

Huỳnh Thị Bích Phượng

(2023) [11]

BN cao tuổi 72 tuổi (tứ phân vị 66 - 80)

124 CL = 3,3 L/h Vd = 43,07 L

Min Zhu et al (2019) [99] BN cao tuổi

71,65 ± 5,56 tuổi 71

CL = 2,12 L/h V = 33,44 L Ying Zhou et al (2018)

[100]

BN cao tuổi nhiễm trùng phổi

78,3 ± 6,96 tuổi 70

CL = 2,45 L/h V = 154 L Bourguignon L

et al (2016) [101]

BN cao tuổi 85,6  4,2 tuổi 70

Kel = 0,063 Vd = 36,3 ± 15,2 L Tuy vậy, dữ liệu về các nghiên cứu giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân cao tuổi còn khá ít Một nghiên cứu quan sát hồi cứu từ 01/2006 đến 12/2012 tại Trung tâm Lão khoa và bệnh viện Lão khoa Quốc gia, Obu, Nhật Bản , trên 94 bệnh nhân cao tuổi (≥ 75 tuổi) được tiến hành TDM vancomycin Nghiên cứu xác định mục tiêu AUC là 250–450 μg.h/ml có thể giúp cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân cao tuổi bị viêm phổi mắc phải tại bệnh viện do căn nguyên MRSA Nghiên cứu cũng chỉ ra AUC không tối ưu (<250, >450 μg.h/ml) là yếu tố dự báo độc lập về tỷ lệ tử vong trong 28 ngày ở bệnh nhân cao tuổi (OR 23,156; khoảng tin cậy 95% 6.814–78.687; p<0,001) [102] Một nghiên cứu khác tại Trung Quốc đã được tiến hành năm 2022 trên 200 bệnh nhân cao tuổi (≥ 60 tuổi), nhằm so sánh hiệu quả lâm sàng giữa nhóm bệnh nhân TDM vancomycin dựa trên phương pháp 2 điểm nồng độ đáy - đỉnh (mục tiêu AUC/MIC ≥ 400) và nhóm TDM vancomycin chỉ dựa trên nồng độ đáy (mức đáy mục tiêu 15-20 mg/L) Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng tốt với điều trị bằng vancomycin ở nhóm TDM dựa trên AUC/MIC cao hơn có ý nghĩa thống kê so với

nhóm TDM chỉ dựa vào Ctrough, cụ thể là 90% (72/80) so với 73,3% (88/120); p = 0,0039 So với việc TDM dựa trên Ctrough, việc giám sát nồng độ vancomycin trong máu dựa trên AUC giúp tiết kiệm thời gian do có thể lấy mẫu tại các thời điểm liều nạp hoặc duy trì đầu tiên mà không cần phải chờ đến trạng thái cân bằng [103]

Hiệu quả kinh tế của hoạt động TDM trên bệnh nhân cao tuổi đã được chứng minh qua một nghiên cứu hồi cứu của Kim và cộng sự (2022) Nghiên cứu được thực hiện trên các bệnh nhân ≥ 65 tuổi sử dụng vancomycin ít nhất 72 giờ nhằm đánh giá chi phí hiệu quả giữa 850 bệnh nhân được TDM vancomycin và 1094 bệnh nhân không TDM Kết quả cho thấy nhóm bệnh nhân được TDM vancomycin tiêu tốn ít hơn đáng kể so với nhóm không TDM trên mỗi bệnh nhân cho tổng chi phí y tế (841,40 USD) và chi phí thuốc men (16,70 USD) Tuy nhiên, nghiên cứu này không ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm TDM và không TDM về kết quả lâm sàng như khỏi bệnh, phòng ngừa độc tính thận hoặc giảm tỷ lệ tử vong [104]

Tại Việt Nam, theo hiểu biết của nhóm nghiên cứu, hiện chỉ có một nghiên cứu trên đối tượng bệnh nhân cao tuổi được giám sát nồng độ vancomycin trong máu thực hiện tại bệnh viện Thống Nhất đã được công bố Trong nghiên cứu này, hoạt động TDM vancomycin được thực hiện thông qua ước tính AUC theo cách tiếp cận Bayes Kết quả cho thấy với chế độ liều duy trì phổ biến là 1g/12h, tỷ lệ bệnh nhân đạt đích AUC24 lần đầu là 44,4% và tỷ lệ đạt đích AUC24 tích lũy qua hai lần định lượng là 54,0% Ngoài ra, thông số dược động học của vancomycin trên nhóm bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Thống Nhất đã được xác định là độ thanh thải CL = 3,30 L/h, thể tích phân bố Vd = 43,07 L, hai thông số này có dao động khá lớn giữa các cá thể [11]

1.4 Một số thông tin về việc sử dụng vancomycin tại bệnh viện Hữu Nghị

Bệnh viện Hữu Nghị là bệnh viện đa khoa hạng I với quy mô 918 giường thực kê Phần lớn bệnh nhân tới khám và điều trị tại bệnh viện Hữu Nghị là người cao tuổi Đây là nhóm đối tượng có nguy cơ cao nhiễm tụ cầu vàng kháng methicillin dẫn đến tăng nhu cầu sử dụng kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn gây ra

bởi MRSA như vancomycin Kết quả thống kê của Ban giám sát sử dụng kháng sinh bệnh viện Hữu Nghị cho thấy mức tiêu thụ vancomycin tăng dần từ năm 2020 đến năm 2022 thể hiện qua chỉ số DDD/100 ngày giường tương ứng là 0,16 và 0,5 Bên cạnh đó, những thay đổi về dược động học của vancomycin trên bệnh nhân cao tuổi như tăng thể tích phân bố và giảm độ thanh thải đòi hỏi việc sử dụng vancomycin cần được giám sát chặt chẽ hơn trong suốt quá trình điều trị

Tại bệnh viện Hữu Nghị, việc quản lý sử dụng vancomycin nói riêng và các kháng sinh nói chung được thực hiện thông qua các hoạt động của Ban giám sát sử dụng kháng sinh Từ năm 2016, Bệnh viện đã ban hành Danh mục kháng sinh cần phê duyệt trước khi sử dụng trong đó có vancomycin Quy trình kê đơn các kháng sinh cần phê duyệt được mô tả tại hình 1.1

Hình 1 1 Quy trình kê đơn các kháng sinh cần phải phê duyệt

Đến năm 2018, Ban giám sát sử dụng kháng sinh tiếp tục triển khai một số nội dung liên quan đến kê đơn, sử dụng kháng sinh, cụ thể: (1) Điều chỉnh mẫu Phiếu hội chẩn và yêu cầu sử dụng kháng sinh 4 chữ ký (bác sĩ điều trị, lãnh đạo khoa lâm sàng, dược sĩ lâm sàng và lãnh đạo bệnh viện); (2) ban hành Hướng dẫn sử dụng kháng sinh tiêm truyền (hướng dẫn về chuẩn bị thuốc, thực hiện thuốc và bảo quản dung dịch sau pha của các kháng sinh đường tiêm truyền và Bảng tham khảo về chỉnh liều kháng sinh theo chức năng gan, thận cho bệnh nhân); (3) ban hành các hướng dẫn điều trị cho 5 nhóm bệnh lý nhiễm khuẩn (viêm phổi cộng đồng, viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy, nhiễm khuẩn huyết và nhiễm khuẩn da mô mềm) Các hoạt động hỗ trợ của dược sĩ lâm sàng trong quản lý sử dụng vancomycin ở giai đoạn này bao gồm tham gia hội chẩn về chỉ định vancomycin, tư vấn về chế độ liều ban đầu (liều nạp, liều duy trì) và cách dùng vancomycin cho bác sĩ tại thời điểm khởi đầu điều trị theo các hướng dẫn đã ban hành Với mục tiêu nâng cao hơn nữa chất lượng quản lý và hiệu quả sử dụng một kháng sinh dự trữ như vancomycin, từ năm 2023 Đơn vị Dược lâm sàng đã phối hợp với các khoa phòng xây dựng Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều vancomycin ở bệnh nhân người lớn Quy trình đã được phê duyệt và triển khai trên quy mô toàn bệnh viện Tuy nhiên, hiện bệnh viện chưa có nghiên cứu về tình hình sử dụng vancomycin cũng như kết quả bước đầu triển khai hoạt động TDM vancomycin Do đó cần triển khai nghiên cứu để có các điều chỉnh phù hợp nhằm cải tiến chất lượng quản lý và sử dụng vancomycin trên thực hành lâm sàng

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Mục tiêu 1 Phân tích đặc điểm sử dụng vancomycin trên bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị trước khi triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu giai đoạn từ 01/6/2022 đến 31/5/2023

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Hồ sơ bệnh án của các bệnh nhân cao tuổi (≥ 60 tuổi) điều trị nội trú tại bệnh viện Hữu Nghị trong thời gian từ 01/6/2022 đến 31/5/2023, được chỉ định sử dụng vancomycin đường truyền tĩnh mạch ít nhất 24 giờ

Tiêu chuẩn loại trừ - Hồ sơ bệnh án không tiếp cận được

- Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân sử dụng vancomycin dự phòng phẫu thuật

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu

2.1.2.1 Thiết kế nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu hồi cứu dựa trên dữ liệu thu thập từ hồ sơ

bệnh án

Quy trình thu thập dữ liệu: Danh sách bệnh nhân có sử dụng vancomycin

trong thời gian nghiên cứu được trích xuất từ phần mềm quản lý bệnh viện Sau đó nhóm nghiên cứu tiến hành tra cứu mã lưu trữ bệnh án tại Phòng Kế hoạch tổng hợp để lấy hồ sơ bệnh án và rà soát theo tiêu chuẩn loại trừ Dữ liệu từ các hồ sơ bệnh án đáp ứng các tiêu chuẩn đề ra được thu thập vào “Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân” (Phụ lục 1)

2.1.2.2 Chỉ tiêu nghiên cứu Đặc điểm chung của bệnh nhân

- Tuổi, giới tính, cân nặng - Khoa chỉ định vancomycin, bệnh mắc kèm, sử dụng kháng sinh tĩnh mạch trong vòng 90 ngày trước đó, có phẫu thuật, thủ thuật xâm lấn, có tình trạng giảm albumin máu, thời gian nằm viện, tình trạng khi xuất viện

- Chức năng thận: Độ thanh thải Creatinin tính theo công thức Gault tại thời điểm gần nhất trước khi bắt đầu sử dụng vancomycin

Cockcroft-Đặc điểm vi sinh

- Đặc điểm nuôi cấy vi sinh: Số bệnh nhân được cấy định danh tìm vi khuẩn, số mẫu bệnh phẩm nuôi cấy, tỷ lệ các loại bệnh phẩm được nuôi cấy

- Đặc điểm kết quả vi sinh: tỷ lệ bệnh nhân có kết quả cấy vi sinh dương tính, tỷ lệ bệnh nhân cấy ra vi khuẩn Gram (+), tỷ lệ bệnh nhân đồng nhiễm Gram (+) và Gram (-), số mẫu bệnh phẩm dương tính, tỷ lệ các loại vi khuẩn phân lập được, tỷ lệ phân lập được MRSA, MIC của vancomycin trên vi khuẩn Gram (+), MIC của vancomycin trên MRSA

Đặc điểm sử dụng vancomycin

- Tỷ lệ chỉ định theo kinh nghiệm - Chỉ định bệnh nhiễm khuẩn - Thời gian dùng vancomycin - Tỷ lệ chỉ định liều nạp, liều nạp trung bình theo cân nặng (mg/kg) - Các chế độ liều duy trì

- Phân bố liều duy trì vancomycin theo chức năng thận của bệnh nhân - Cách dùng vancomycin: đường dùng, dung môi pha truyền, nồng độ pha truyền vancomycin, thời gian truyền

- Tỷ lệ xuất hiện tác dụng không mong muốn liên quan đến vancomycin - Tần suất giám sát creatinin huyết thanh (1 ngày/ lần; 2 - 3 ngày/ lần; 4 - 7 ngày/ lần, > 7 ngày/ lần; không được giám sát; không đánh giá được)

- Các thuốc phối hợp gây độc tính với thận (aminoglycosid, piperacillin/tazobactam, amphotericin B, ACEIs/ARB, thuốc lợi tiểu quai furosemid, thuốc chống viêm không steroid, thuốc cản quang chứa iod, colistin)

2.2 Mục tiêu 2 Phân tích kết quả triển khai hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị giai đoạn từ 01/7/2023 đến 15/3/2024.

2.2.1 Đối tượng nghiên cứu

Các bệnh nhân cao tuổi (≥ 60 tuổi) điều trị nội trú tại bệnh viện Hữu Nghị trong thời gian từ 01/7/2023 đến 15/3/2024 được chỉ định sử dụng vancomycin và được giám sát nồng độ thuốc trong máu theo quy trình đã ban hành

Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân có lọc máu chu kỳ hoặc lọc máu liên tục trong quá trình sử dụng vancomycin

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.2.1 Thiết kế nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu được thiết kế tiến cứu, can thiệp hiệu

chỉnh liều vancomycin theo quy trình đã ban hành Nhóm nghiên cứu ghi nhận các thông tin trên bệnh nhân có chỉ định dùng vancomycin truyền tĩnh mạch và TDM vancomycin trong khoảng thời gian từ 01/7/2023 đến 15/3/2024 thỏa mãn tiêu chuẩn loại trừ đã trình bày trong mục 2.2.1

Quy trình thu thập dữ liệu: Các bệnh nhân ≥ 60 tuổi đáp ứng tiêu chuẩn

loại trừ của nghiên cứu, được thực hiện TDM vancomycin theo “Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều vancomycin ở bệnh nhân người lớn” đã được Giám đốc bệnh viện phê duyệt và ban hành ngày 20/6/2023 được theo dõi và thu thập dữ liệu cho nghiên cứu Hình 2.1 thể hiện các bước chính trong quy trình TDM tại bệnh viện Hữu Nghị Quy trình chi tiết trình bày tại Phụ lục 3

Hình 2 1 Quy trình TDM rút gọn

Với mỗi bệnh nhân tham gia nghiên cứu chúng tôi tiến hành thu thập thông tin bao gồm thông tin chung về bệnh nhân, đặc điểm vi sinh, đặc điểm chỉ định vancomycin, các đặc điểm kết quả triển khai TDM vancomycin, đặc điểm hiệu quả, an toàn của hoạt động TDM vancomcyin theo các chỉ tiêu nghiên cứu được trình

bày tại mục 2.2.2.2

Các giá trị AUC24ss và thông số dược động học cá thể (CLind và Vdind) sau mỗi lần TDM được thu thập từ phần mềm TDM tại viện và sử dụng để đánh giá khả năng đạt đích AUC24ss/MIC qua các lần TDM và tính toán thông số dược động học quần thể vancomycin trên nhóm bệnh nhân cao tuổi tại bệnh viện Hữu Nghị Nhóm nghiên cứu theo dõi và thu thập các chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng (nhiệt độ, các bilan nhiễm trùng: CRP, bạch cầu, bạch cầu trung tính, procalcitonin), các dấu hiệu/ triệu chứng của nhiễm trùng trên bệnh nhân từ thời điểm bắt đầu sử dụng vancomycin đến khi kết thúc liệu trình làm căn cứ để đánh giá đáp ứng lâm sàng tại thời điểm 48 - 72 giờ từ khi bắt đầu dùng vancomycin và đánh giá hiệu quả điều trị về mặt lâm sàng tại thời điểm kết thúc điều trị bằng vancomycin Đồng thời nghiên cứu cũng ghi nhận các xét nghiệm creatinin huyết thanh để xác định tình trạng tổn thương thận cấp trên bệnh nhân trong suốt quá trình sử dụng vancomycin

Toàn bộ thông tin bệnh nhân và các thông số có liên quan được ghi nhận vào “Phiếu thu thập thông tin và theo dõi đáp ứng lâm sàng bệnh nhân TDM Vancomycin” (Phụ lục 2)

2.2.2.2 Các chỉ tiêu nghiên cứu Đặc điểm của mẫu nghiên cứu

Đặc điểm chung của quần thể bệnh nhân

- Tuổi, giới tính, cân nặng - Khoa chỉ định vancomycin, bệnh mắc kèm, sử dụng kháng sinh tĩnh mạch trong vòng 90 ngày trước đó, có phẫu thuật, thủ thuật xâm lấn, có tình trạng giảm albumin máu, thời gian nằm viện

- Chức năng thận: độ thanh thải Creatinin tính theo công thức

Cockcroft-Gault tại thời điểm gần nhất trước khi bắt đầu sử dụng vancomycin

Đặc điểm vi sinh

- Số bệnh nhân được cấy định danh tìm vi khuẩn, số bệnh nhân cấy ra vi khuẩn Gram (+), tổng số mẫu bệnh phẩm nuôi cấy, số mẫu bệnh phẩm dương tính, tỷ lệ các loại vi khuẩn Gram (+) phân lập được, tỷ lệ phân lập được MRSA, MIC của vancomycin trên MRSA

Đặc điểm sử dụng vancomycin

- Tỷ lệ chỉ định theo kinh nghiệm - Chỉ định bệnh nhiễm khuẩn - Thời gian sử dụng vancomycin - Tỷ lệ chỉ định liều nạp, liều nạp trung bình theo cân nặng (mg/kg) - Liều duy trì ban đầu (mg/kg/ngày)

- Tỷ lệ được chỉ định liều nạp đúng hướng dẫn: đánh giá theo quy trình đã ban hành

- Tỷ lệ được chỉ định liều duy trì ban đầu đúng hướng dẫn: đánh giá theo quy trình đã ban hành

- Đường dùng

Đặc điểm kết quả triển giám sát nồng độ vancomycin trong máu

Đặc điểm lấy mẫu và kết quả định lượng nồng độ vancomycin trong máu

- Số bệnh nhân được TDM, tổng số mẫu định lượng vancomycin đã thực hiện, số mẫu Cpeak, số mẫu Ctrough, trung bình số mẫu thực hiện trên mỗi bệnh nhân, số lần thực hiện TDM trên mỗi bệnh nhân

- Thời gian (giờ) từ lúc bắt đầu dùng vancomycin đến khi lấy mẫu TDM lần đầu

- Phân bố thời điểm lấy mẫu TDM lần đầu: Trong vòng 24h, 24 - 48h, 48 – 72h, 72 – 96h, sau 96h

- Khoảng thời gian (giờ) lấy mẫu Cpeak từ khi kết thúc truyền

- Khoảng thời gian (giờ) lấy mẫu Ctrough tính đến khi truyền liều tiếp theo

- Giá trị Cpeak,Ctrough đo được

Khả năng đạt đích qua các lần TDM

- Giá trị AUC24ss (mg.h/L) qua các lần TDM - Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích và chưa đạt đích AUC24ss/MIC khi TDM lần 1 - Số bệnh nhân được TDM lần 2

- Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích AUC24ss/MIC khi TDM lần 2 - Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích AUC24ss/MIC tích lũy tại lần TDM thứ 2 - Thời gian (ngày) từ khi bắt đầu sử dụng vancomycin đến khi đạt đích AUC24ss /MIC lần đầu tiên

Đặc điểm hiệu chỉnh liều của mẫu nghiên cứu

- Tỷ lệ bệnh nhân được chỉnh liều lần 1, 2, 3 và lý do hiệu chỉnh liều - Phân bố liều duy trì theo chức năng thận

Đặc điểm hiệu quả, an toàn của hoạt động giám sát nồng độ vancomycin trong máu

Hiệu quả điều trị của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

- Đáp ứng lâm sàng tại thời điểm 48 - 72 giờ sau khi bắt đầu dùng vancomycin: Tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng; tỷ lệ bệnh nhân không đáp ứng

- Kết quả điều trị: Tỷ lệ bệnh nhân được đánh giá thành công, thất bại

Tác dụng không mong muốn liên quan đến vancomycin

- Tỷ lệ gặp độc tính thận, hội chứng người đỏ - Đặc điểm biến cố trên thận trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu + Tần suất giám sát creatinin huyết thanh (1 ngày/ lần; 2 - 3 ngày/ lần; 4 - 7 ngày/ lần, > 7 ngày/ lần; không đánh giá được, không được giám sát)

+ Các thuốc phối hợp gây độc tính với thận (aminoglycosid, piperacillin/tazobactam, amphotericin B, ACEIs/ARB, thuốc lợi tiểu quai furosemid, thuốc chống viêm không steroid, thuốc cản quang chứa iod)

Thông số dược động học quần thể của vancomycin trên đối tượng bệnh nhân cao tuổi

Giá trị độ thanh thải vancomycin (CL) và thể tích phân bố (Vd) trung bình và dao động quần thể (ĐLC), hệ số biến thiên cá thể của CL, Vd

2.3 Một số quy ước trong nghiên cứu

• Độ thanh thải creatinin (ClCr) của bệnh nhân: được tính theo công thức Cockcroft-Gault, trong đó nồng độ creatinin huyết thanh và cân nặng của bệnh nhân xác định tại thời điểm bệnh nhân sử dụng vancomycin

ClCr (ml/phút) = (140 − 𝑡𝑢ổ𝑖) 𝑥 𝑐â𝑛 𝑛ặ𝑛𝑔 (𝑘𝑔)

• Giá trị MIC của vi khuẩn với vancomycin (nồng độ ức chế tối thiểu của vi khuẩn) được ghi nhận dựa trên kết quả trả từ Khoa Vi sinh của bệnh viện Hữu Nghị Xác định MIC bằng phương pháp E-test theo tiêu chuẩn của CLSI

• Bệnh nhân được xác định là đạt đích dựa vào mục tiêu AUC24ss/MIC = 400 - 600, giá trị AUC24ss được tính toán bằng phần mềm PrecisePK Bản quyền sử dụng được hợp tác với CEO của phần mềm PrecisePK, Trường Đại học California San Diego Hoa Kỳ và Trường Đại học Dược Hà Nội hỗ trợ bệnh viện triển khai hoạt động TDM vancomycin

• Tình trạng hạ albumin máu được xác định khi giá trị albumin huyết thanh < 2,5 g/dL (hoặc 25 g/L) [59]

• Tổn thương thận cấp ghi nhận trong quá trình sử dụng vancomycin: được định nghĩa khi xuất hiện một trong những tình trạng sau [82]:

- Tăng creatinin huyết thanh ≥ 0,3 mg/dL (tương ứng ≥ 26,5 µmol/L) trong vòng 48 giờ,

- Tăng > 1,5 lần so với mức creatinin huyết thanh nền trong vòng 7 ngày trước đó,

- Thể tích nước tiểu < 0,5 ml/kg/giờ trong ≥ 6 giờ • Phân loại các giai đoạn của tổn thương thận cấp: theo tiêu chuẩn KDIGO 2012 ở các giai đoạn 1 - 3 như sau [105]