nồng độ interleukin 6 huyết thanh trên bệnh nhân mụn trứng cá thông thường tại bệnh viện đại học y dược thành phố hồ chí minh

ĐẶT VẤN ĐỀMụn trứng cá MTC là bệnh lý viêm mạn tính thường gặp của đơn vị nanglông tuyến bã, ảnh hưởng 35% đến hơn 90% thanh thiếu niên.1 Khoảng 80% dân sốbị MTC ít nhất một lần trong đờ

NGUYỄN THỊ PHƯƠNG TRANG

NỒNG ĐỘ INTERLEUKIN 6 HUYẾT THANHTRÊN BỆNH NHÂN MỤN TRỨNG CÁ THÔNG THƯỜNG

TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐHỒ CHÍ MINH

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023

NGUYỄN THỊ PHƯƠNG TRANG

NỒNG ĐỘ INTERLEUKIN 6 HUYẾT THANHTRÊN BỆNH NHÂN MỤN TRỨNG CÁ THÔNG THƯỜNG

TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐHỒ CHÍ MINH

CHUYÊN NGÀNH: DA LIỄUMÃ SỐ: CK 62 72 35 01

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:PGS.TS.BS LÊ THÁI VÂN THANH

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023

Tôi xin cam đoan luận văn chuyên khoa cấp II “Nồng độ interleukin 6 huyếtthanh trên bệnh nhân mụn trứng cá thông thường tại bệnh viện Đại Học Y DượcThành Phố Hồ Chí Minh” là công trình nghiên cứu của cá nhân tôi Các số liệutrong luận văn là trung thực, khách quan và chưa được ai công bố trong bất kỳ côngtrình nào khác.

Tác giả luận văn

Nguyễn Thị Phương Trang

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Đại cương về bệnh mụn trứng cá thông thường 4

1.2 Vai trò của interleukin 6 trong mụn trứng cá 24

1.3 Các công trình nghiên cứu về interleukin 6 trên bệnh nhân mụn trứng cá 30

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.1 Thiết kế nghiên cứu 33

2.2 Đối tượng nghiên cứu 33

2.3 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 33

2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu 33

2.5 Phương pháp nghiên cứu 34

2.6 Kỹ thuật định lượng interleukin 6 trong huyết thanh 36

2.7 Phân tích số liệu 38

2.8 Vấn đề y đức 39

2.11 Sơ đồ nghiên cứu 45

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 46

3.1 Đặc điểm dịch tễ của mẫu nghiên cứu 46

3.2 Đặc điểm lâm sàng của mẫu nghiên cứu 47

3.3 Nồng độ interleukin 6 trung bình trong huyết thanh 55

3.4 Mối liên quan giữa nồng độ interleukin 6 huyết thanh và đặc điểm dịch tễ, đặcđiểm lâm sàng 56

Chương 4 BÀN LUẬN 69

4.1 Đặc điểm dịch tễ học của mẫu nghiên cứu 69

4.2 Đặc điểm lâm sàng của mẫu nghiên cứu 71

4.3 Nồng độ interleukin 6 trung bình trong huyết thanh 79

4.4 Mối liên quan giữa nồng độ interleukin 6 trung bình trong huyết thanh và đặcđiểm dịch tễ, đặc điểm lâm sàng 82

4.5 Hạn chế của nghiên cứu 92

TÊN TIẾNG ANH TÊN TIẾNG VIỆT

Acne conglobata Mụn trứng cá cụmAcne fulminans Mụn trứng cá ác tínhAcne mechanica Mụn trứng cá cơ học

Microcomedone Vi nhân mụn

Post-adolescent acne Mụn trứng cá người trưởng thànhPrimary inflammatory dermatitis Viêm da viêm nguyên phát

TÊN VIẾT TẮT TÊN ĐẦY ĐỦ

C acnes Cutibacterium acnes

DHT Dihydrotestosterone

transcription 3

Bảng 1.1 Phân loại độ nặng của MTC theo Karen Mc Coy, 200829 16

Bảng 1.2 Cách tính điểm GAGS theo vị trí 17

Bảng 1.3 Cách tính điểm GAGS theo sang thương 18

Bảng 1.4 Phân loại mức độ nặng mụn trứng cá theo GAGS 18

Bảng 2.1: Đặc điểm các loại da 43

Bảng 3.1 Đặc điểm dịch tễ học của nhóm bệnh và nhóm chứng 46

Bảng 3.2 Tuổi khởi phát và thời gian mắc bệnh (n = 51) 47

Bảng 3.3 Chỉ số khối cơ thể (BMI) của nhóm bệnh và nhóm chứng 48

Bảng 3.4 Phân loại da (n = 51) 50

Bảng 3.5: Tần suất và tỉ lệ phối hợp các tổn thương mụn trứng cá 51

Bảng 3.6 Di chứng của mụn trứng cá (n = 51) 53

Bảng 3.7 Điểm GAGS của mụn trứng cá (n=51) 54

Bảng 3.8 Mối liên quan giữa nồng độ interleukin 6 huyết thanh và các đặc điểmdịch tễ 56

Bảng 3.9 Mối liên quan giữa nồng độ interleukin 6 huyết thanh và tuổi khởi phát,thời gian bệnh 58

Bảng 3.10 Mối liên quan giữa nồng độ interleukin 6 huyết thanh và chỉ số khối cơthể 58

Bảng 3.11 Mối liên quan giữa nồng độ interleukin 6 huyết thanh và loại da 59

Bảng 3.12 Mối liên quan giữa nồng độ interleukin 6 huyết thanh và loại sangthương 60

Bảng 3.13 Mối liên quan giữa nồng độ interleukin 6 huyết thanh và số lượng sangthương 61

Bảng 3.18 Mối liên quan giữa nồng độ interleukin 6 huyết thanh và GAGS 67

Bảng 4.1 Đặc điểm về tuổi bệnh nhân mụn trứng cá trong các nghiên cứu 70

Bảng 4.2 Độ nặng mụn trứng cá trong các nghiên cứu 78

Bảng 4.3 Nồng độ interleukin 6 huyết thanh trong các nghiên cứu 79

Biểu đồ 3.1 Tỉ lệ các phương pháp từng điều trị (n = 51) 49

Biểu đồ 3.2 Các sang thương cơ bản (n = 51) 51

Biểu đồ 3.3 Phân bố sang thương trên cơ thể (n = 51) 52

Biểu đồ 3.4 Độ nặng của bệnh mụn trứng cá (n = 51) 54

Biểu đồ 3.5 Nồng độ interleukin 6 trung bình huyết thanh nhóm bệnh và nhómchứng 55

Biểu đồ 3.6 Nồng độ interleukin 6 trung bình trong huyết thanh theo độ nặng 66

Biểu đồ 3.7 Tương quan nồng độ interleukin 6 huyết thanh và điểm GAGS 67

H nh 1.1 Các tế bào miễn dịch trong vi môi trường tuyến bã ở bệnh nhân MTCthông thường 10H nh 1.2 Sang thương mụn đầu trắng, mụn đầu đen, sẩn, mụn mủ, nốt và sẹo ởbệnh nhân nam 12H nh 1.3 A Mụn trứng cá ác tính B Mụn trứng cá cụm 14H nh 1.4 Vai trò của các cytokine trong cơ chế bệnh sinh của mụn trứng cá 28

ĐẶT VẤN ĐỀ

Mụn trứng cá (MTC) là bệnh lý viêm mạn tính thường gặp của đơn vị nanglông tuyến bã, ảnh hưởng 35% đến hơn 90% thanh thiếu niên.1 Khoảng 80% dân sốbị MTC ít nhất một lần trong đời và trong đó 20% bệnh nhân có MTC mức độ nặng,để lại nhiều di chứng như sẹo lồi, sẹo lõm, tăng sắc tố.2

MTC là một bệnh lý phổbiến, diễn tiến mạn tính, có nhiều đợt bùng phát, nếu không điều trị sớm hoặc điềutrị không đúng cách có thể để lại những hậu quả nặng nề, ảnh hưởng lớn đến thẩmmỹ, tâm lý và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân Xã hội ngày càng phát triển,con người ngày càng có nhu cầu cao về mặt sức khỏe thể chất, tinh thần nên MTClà một đề tài rất được quan tâm.

Cơ chế bệnh sinh của MTC liên quan đến sự kích thích tuyến bã nhờn do nộitiết tố androgen, rối loạn hệ vi sinh vật nang lông tuyến bã và phản ứng miễn dịch tếbào Ngoài ra di truyền và chế độ ăn uống cũng có thể ảnh hưởng đến sự tiến triểncủa bệnh.1 Gần đây, những tiến bộ trong nghiên cứu phân tử đã cho thấy rõ hơn vaitrò của hiện tượng viêm trong sự hình thành mụn thông qua kích hoạt hệ thống miễndịch bẩm sinh và vai trò của các cytokine trong cơ chế bệnh sinh của mụn trứngcá.3,4 C acnes xâm chiếm tuyến bã kích thích giải phóng IL-6, IL-1β và yếu tố hoạitử khối u (TNF-α) Ngoài ra, C acnes kích hoạt hệ thống miễn dịch bẩm sinh thông

qua các thụ thể Toll-like receptor (TLR) 2 và 4 có trên tế bào sừng và bạch cầu đơnnhân để giải phóng IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-α và chất nền metalloproteinase.5Ta thấy, IL-6 hoạt động như một cytokine gây viêm và gây tăng sừng ở ống tuyếnbã IL-6 có thể là một dấu hiệu hữu ích để theo dõi bệnh và là công cụ đánh giákhuynh hướng tổn thương da nghiêm trọng.6 Bên cạnh đó, một trong những dichứng nặng nề của mụn trứng cá là tình trạng sẹo (sẹo lồi, sẹo lõm và sẹo ph đại).IL-6 đã được nghiên cứu đóng vai trò quan trọng trong quá tr nh lành thương và tạosẹo, can thiệp sớm lên quá trình viêm có thể hữu ích đối với những tình trạng mụn

trứng cá nặng có nguy cơ để lại sẹo cao.7

Nghiên cứu của Ragab M và cộng sự (2019) cho thấy tỉ lệ đa hình IL-6 572cao hơn ở bệnh nhân bị mụn trứng cá so với nhóm chứng.8 Một vài nghiên cứu gầnđây cũng ghi nhận có sự gia tăng của nồng độ của IL-6 trong huyết thanh của bệnhnhân mụn trứng cá so với dân số khoẻ mạnh và nồng độ IL-6 tương quan với độnặng của bệnh.5,6 Tuy nhiên số lượng các nghiên cứu còn hạn chế, chưa thống nhấtvà các nghiên cứu chưa điều tra về mối liên quan giữa nồng độ IL-6 trong huyếtthanh và các đặc điểm lâm sàng cũng như di chứng sau mụn Bên cạnh đó, IL-6 cóđộ nhạy cao trong việc phát hiện đáp ứng viêm, kỹ thuật lấy máu bệnh nhân và địnhlượng IL-6 trong huyết thanh dễ thực hiện, độ chính xác cao, không đòi hỏi nhiềumáy móc phức tạp.

Vì vậy, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm khảo sát nồng độ IL-6 ởbệnh nhân mụn trứng cá ở bệnh viện Đại học Y dược TPHCM Từ đó, làm rõ vai tròquan trọng của IL-6 trong sinh bệnh học của mụn trứng cá và mối liên quan giữanồng độ IL-6 huyết thanh và đặc điểm lâm sàng của bệnh cũng như di chứng sẹomụn Trên cơ sở đó, chúng tôi mong muốn đề tài có thể góp phần làm tiền đề chocác nghiên cứu sau này về việc sử dụng các thuốc kháng viêm điều trị mụn hoặc cácthuốc có tác dụng ngăn chặn sự sản xuất IL-6 nhằm gia tăng hiệu quả điều trị mụn,nhất là mụn nặng, kháng trị và giảm di chứng sau mụn.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

MỤC TIÊU TỔNG QUÁT

Khảo sát nồng độ interleukin 6 huyết thanh ở bệnh nhân mụn trứng cá thôngthường so với nhóm chứng và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng củabệnh nhân mụn trứng cá thông thường điều trị tại bệnh viện Đại Học Y Dược Thànhphố Hồ Chí Minh

MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT

1 Khảo sát nồng độ interleukin 6 huyết thanh ở bệnh nhân mụn trứng cá thôngthường điều trị tại bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh và sovới nhóm chứng

2 Khảo sát mối liên quan giữa nồng độ interleukin 6 huyết thanh và một số đặcđiểm lâm sàng của bệnh nhân mụn trứng cá thông thường điều trị tại bệnhviện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đại cương về bệnh mụn trứng cá thông thường1.1.1 Giới thiệu

Mụn trứng cá (MTC) là một bệnh lý viêm của đơn vị nang lông tuyến bãthường gặp nhất Mặc dù mụn trứng cá thường gặp ở thanh thiếu niên nhưng nókhông chỉ giới hạn ở nhóm tuổi này và có thể ảnh hưởng đến mọi độ tuổi khácnhau Hầu hết các trường hợp, bệnh biểu hiện bởi hàng loạt các sang thương đadạng gồm nhân trứng cá, sẩn, mụn mủ, nốt, nang với các mức độ lan rộng vànghiêm trọng khác nhau Trong khi mụn có thể tự giới hạn thì di chứng của bệnhnhư sẹo rỗ, sẹo ph đại, sẹo lồi lại có thể tồn tại suốt đời.1

1.1.2 Dịch tễ

Mụn trứng cá (MTC) có thể gặp ở mọi lứa tuổi Ở trẻ sơ sinh, do hiện tượngnang lông tuyến bã bị kích thích bởi nội tiết tố của mẹ truyền cho con trong giaiđoạn bào thai Mụn thường khởi phát vào đầu giai đoạn dậy thì, hầu hết các trườnghợp đều thuộc giai đoạn giữa sau của quá trình dậy thì với khoảng hơn 85% thanhthiếu niên bị ảnh hưởng, sau đó, tần suất sẽ giảm dần theo tuổi Tuy vậy, đặc biệt ởnữ, MTC có thể kéo dài cho đến những năm 30 tuổi hoặc thậm chí trễ hơn.

MTC khởi phát ở nữ sớm hơn ở nam Tuổi bắt đầu bị ở nữ từ 10 – 17 tuổi, ởnam từ 14 – 19 tuổi Tỉ lệ MTC mức độ nặng ở nam thường cao hơn ở nữ.9 MTC cóliên quan đến tính chất gia đ nh.10,11 Về chủng tộc tần suất MTC ít hơn ở người châuÁ và châu Phi so với người da trắng.2

Nghề nghiệp: Những người thường xuyên tiếp xúc với dầu nhờn, chất béođộng vật, tia tử ngoại… có thể tăng khả năng bị MTC.2 Yếu tố tâm thần kinh: nhiềutác giả đã nhấn mạnh mối liên hệ giữa stress và MTC Stress liên quan đến sự khởiphát muộn của MTC.

Yếu tố nội tiết: Một số bệnh nội tiết như cường giáp, hội chứng Cushing,buồng trứng đa nang, … có thể làm MTC nặng lên Chế độ ăn: chế độ ăn nhiềuđường, mỡ, không điều độ làm trầm trọng hơn t nh trạng MTC Việc tiêu thụ sữacũng có mối liên quan đến MTC.12

Thuốc: một số thuốc có thể sinh mụn nhưandrogen, thuốc ngừa thai, corticoid tại chỗ hoặc toàn thân, ACTH, thuốc chống lao(INH), thuốc chống động kinh, thuốc ức chế miễn dịch.2

Mỹ phẩm: xà bông, chất tẩy rửa, chất làm se da có thể lấy đi lượng chất bãdư thừa trên da, nhưng không làm thay đổi quá trình sản sinh chất bã Việc dùngthường xuyên hoặc lạm dụng các chất này cũng như việc sử dụng mỹ phẩm khôngphù hợp có thể làm bít lỗ chân lông, tăng nguy cơ h nh thành sang thương viêm,làm nặng hơn t nh trạng MTC.13

Yếu tố thời tiết: sự gia tăng độ ẩm trên bề mặt da ở khí hậu nóng ẩm, hanhkhô có thể làm gia tăng sự trầm trọng của bệnh MTC.14

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh

1.1.3.1 Tăng sừng hoá nang lông tuyến bã

Sự thay đổi hình thái sớm nhất và sự kiện nguyên phát gây nên MTC là tắcnghẽn nang ống tuyến bã nhờn tạo ra vi nhân mụn (microcomedo) Cơ chế hìnhthành mụn trứng cá nhỏ vẫn chưa rõ ràng, nhưng bằng chứng hợp lý ủng hộ sự tăngsinh quá mức của tế bào sừng trong ống Cơ chế này được xác định bằng phươngpháp hóa mô miễn dịch bằng cách sử dụng kháng thể đơn dòng đối với Ki-67, mộtdấu hiệu các tế bào phân chia Biểu hiện của keratin K16, một dấu hiệu của sự tăngsinh quá mức và sự biệt hóa bất thường, xảy ra ở các tế bào sừng ở ống tuyến bã củatổn thương MTC.15

Phần biểu mô phía trên của nang lông có dạng hình phễu trở nên dày sừngkết hợp với sự tăng kết dính của tế bào sừng tạo thành một nút chặn khiến đường racủa nang lông hẹp dần Khối tích tụ trong nang lông bao gồm tế bào sừng, chất bã

bị nghẽn lại và vi khuẩn gây dãn phía trên của nang lông tạo nên nhân mụn Nguyênnhân kích thích tăng sinh tế bào sừng và tăng kết dính vẫn chưa được hiểu rõ Tuynhiên, sự thiếu hụt acid linoleic, tăng hoạt động của IL-1 alpha, và sự kích thích củaandrogen được cho là tác nhân gây tăng sừng hóa nang lông trong bệnh lý mụntrứng cá.16,17

Một số bằng chứng cho thấy một giả thuyết khác hình thành vi nhân mụn là dothành phần của lipid bã nhờn bị thay đổi và sự thay đổi đó có thể khiến các tế bàosừng của năng bã dính vào nhau nhiều hơn Sự gia tăng axit béo tự do, squalene vàsqualene oxit và giảm axit linoleic bã nhờn đều có thể gây ra sự gắn kết bất thườngcủa các tế bào trong nang bã nhờn Theo một giả thuyết khác, chứng tăng sừng ởnang bã nhờn là kết quả của sự thiếu hụt vitamin A cục bộ Ngoài ra, androgen cóthể có vai trò quan trọng trong việc kiểm soát sự tăng sinh ống tuyến một cách trựctiếp hoặc gián tiếp thông qua việc kích thích tuyến bã nhờn Gần đây hơn, cáccytokine đã được chứng minh là có tác dụng kiểm soát quan trọng Trong mô hìnhin vitro được sử dụng trong nghiên cứu này, mụn trứng cá được tạo ra dưới tác độngcủa interleukin 1 (IL-1), và quá trình này có thể bị ức chế bằng cách bổ sung IL -11, chất đối kháng thụ thể hệ thống.15

1.1.3.2 Tăng tiết bã nhờn

Bã nhờn, chất tiết giàu lipid của tuyến bã nhờn, có vai trò trung tâm trong

sinh bệnh học của MTC và cung cấp môi trường phát triển cho C acnes Sự mở

rộng của tuyến bã nhờn và tăng sản xuất bã nhờn được kích thích bằng cách tăngsản xuất androgen tuyến thượng thận và tuyến sinh dục - một sự thay đổi trước khibắt đầu dậy th Điều thú vị là tốc độ sản xuất bã nhờn tỉ lệ nghịch với nồng độ axitlinoleic trong lipid bề mặt da; đối tượng bị mụn trứng cá và người không bị mụn cósự khác biệt về thành phần bã nhờn Theo giải thích hiện tại về sinh bệnh học củamụn trứng cá, sự biệt hóa biểu mô nang tuyến có thể bị ảnh hưởng bởi nồng độ

linoleate trong bã nhờn thấp hơn Mối quan hệ giữa mụn trứng cá và việc sản xuấtquá nhiều bã nhờn đã được thừa nhận từ lâu, cũng như mối tương quan giữa mức độnghiêm trọng của mụn và tốc độ sản xuất bã nhờn 15 Một trong các thành phần củachất bã là triglycerides giữ vai trò quan trọng trong bệnh sinh mụn trứng cá:

triglyceride được vi khuẩn C acnes phân giải thành axit béo tự do, thúc đẩy cho vi

khuẩn tăng sinh, kéo theo hiện tượng viêm Lipoperoxide sản xuất các chất tiềnviêm và hoạt hóa con đường thụ thể kích hoạt phụ thuộc peroxisome dẫn đến giatăng tiết bã.18,19

1.1.3.3 Vai trò của vi khuẩn C acnes

C acnes giữ vai trò chủ động trong tiến trình viêm C acnes là chủng vikhuẩn Gram dương, kỵ khí và vi ái khí được tìm thấy ở nang lông tuyến bã C.acnes là sinh vật chiếm ưu thế trong các nang bã nhờn, nơi nó phát triển trong môitrường giàu lipid của microcomedone Số lượng C acnes trên da của đối tượngthanh thiếu niên bị mụn trứng cá và số lượng C acnes trên da của người không bị

mụn cùng lứa tuổi khác nhau đáng kể Tuy nhiên, người ta lại thấy không có mối

tương quan giữa số lượng C acnes hiện diện ở nang lông tuyến bã và với mức độnặng của bệnh C acnes tạo ra một lipase ngoại bào giúp thủy phân triglycerides

của bã nhờn thành glycerol, được vi khuẩn sử dụng làm cơ chất tăng trưởng và tạora các axit béo tự do, có thể gây mụn và/hoặc gây viêm Tuy nhiên, chỉ riêng việcức chế lipase của vi khuẩn không cải thiện được mụn viêm Vách tế bào của vi

khuẩn C acnes chứa kháng nguyên carbohydrate có khả năng kích thích sự tạo

thành kháng thể Ở những bệnh nhân MTC nặng có nồng độ kháng thể cao tươngứng mức độ nặng Kháng thể chống vi khuẩn gây mụn kích thích phản ứng viêmthông qua quá trình hoạt hóa bổ thể, do đó phóng thích các chất tiền viêm.11,20

C acnes cũng tạo điều kiện cho phản ứng viêm bằng cách gây ra một đáp

ứng quá mẫn muộn bằng cách sản xuất lipases, proteases, hyaluronidases và các yếutố hóa học.

Ngoài ra, C acnes còn kích thích giải phóng các cytokines như IL-1, IL-6,

IL-8, IL-12 và yếu tố hoại tử khối u (TNF-α) bằng cách gắn với thụ thể Toll-likereceptor trên tế bào đơn nhân và các tế bào đa nhân quanh nang lông tuyến bã.21

1.1.3.4 Vai trò của hiện tƣợng viêm

Các nghiên cứu gần đây được thực hiện ở cấp độ phân tử và tế bào đã đưa ralời giải thích về cách các yếu tố gây ra mụn tương tác với nhau Tình trạng viêmđược tìm thấy ở tất cả các tổn thương do mụn trứng cá, và v lý do đó, t nh trạngviêm ở vùng tuyến bã nhờn có thể được coi là một đặc điểm quan trọng MTC.22 Cácyếu tố tác động lên da thông qua sự tương tác với hàng rào bảo vệ da, tuyến bãnhờn, khả năng miễn dịch bẩm sinh và hệ vi sinh vật trên da Trước đây người ta tinrằng các tổn thương da mụn được phát triển do sự bong tróc bất thường của các tếbào sừng dọc theo tuyến bã nhờn, dẫn đến chứng dày sừng quá mức ở ống tuyến bãnhờn và hình thành các vi nhân mụn Tuy nhiên, những năm gần đây đã có sự thayđổi trong hiểu biết về cơ chế bệnh sinh của mụn và hiện nay người ta tin rằng MTClà biểu hiện của bệnh viêm da viêm nguyên phát (primary inflammatory dermatitis).Các nghiên cứu cho thấy sự hiện diện của nhiễm trùng dưới lâm sàng ở da của bệnhnhân bị mụn trứng cá ngay cả trước khi vi nhân mụn xuất hiện.22 Một số nghiên cứuxác nhận rằng hiện tượng viêm có trước quá trình tăng sừng hóa trong tổn thươngMTC sớm.13 Mẫu sinh thiết được lấy từ nơi không có nhân mụn, những vùng da dễbị MTC so sánh với vùng da b nh thường cho thấy ở những vùng nhân trứng cá mớichớm hình thành thậm chí còn biểu hiện phản ứng viêm nhiều hơn.15

Khi nhân mụn được hình thành và tiếp tục to dần do sự tích tụ keratin, chấtbã và vi khuẩn Sự lan rộng này khiến cho thành nang lông bị vỡ Chất keratin, chất

bã và vi khuẩn tràn ra lớp bì dẫn đến đáp ứng viêm mạnh Tế bào lympho CD4+ nổibật ở các tổn thương mụn sớm Phát hiện cho thấy sự gia tăng khả năng miễn dịch

tế bào kháng C.acnes ở những bệnh nhân bị mụn trứng cá nặng, điều này rất có ýnghĩa, v hiệu giá kháng thể C acnes tương quan với mức độ nghiêm trọng của

mụn trứng cá Những kháng thể này cần thiết để kích hoạt con đường bổ thể cổđiển Mặt khác, con đường hoạt hoá bổ thể thay thế được kích hoạt bởi thành

carbohydrate của C acnes.15

Các nghiên cứu cho thấy sự hiện diện của các dấu hiệu viêm trong thànhphần của vi nhân mụn Người ta cũng chứng minh rằng IL-1 có mặt trong nhânmụn Điều đáng chú ý là các “thành phần gây viêm”, tức là tế bào T CD4+ và đạithực bào, cũng có mặt trên da và không bị ảnh hưởng bởi các tổn thương do MTC.22

1.1.3.5 Vai trò của hệ miễn dịch bẩm sinh

Có ít nhất bốn con đường chính mà C acnes tương tác với hệ thống miễn dịch

bẩm sinh để gây ra tình trạng viêm: thông qua Toll-like receptor (TLR) kích hoạtcon đường viêm, sự cảm ứng của các metalloproteinase nền (MMP) và kích thíchcác peptit kháng khuẩn (AMP), các tế bào đáp ứng miễn dịch tế bào Th1 và Th17,cũng đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của mụn trứng cá.22

Chất béo trong bã nhờn kích hoạt hệ thống miễn dịch bẩm sinh thông qua cáctác động trực tiếp và gián tiếp Khi bã nhờn đi qua ống tuyến bã, lipase được sảnxuất bởi C acnes sẽ thủy phân triglyceride thành các axit béo tự do tiền viêm C.acnes cũng liên kết với TLR2 và TLR4 trên các tuyến bã nhờn để kích thích sảnxuất các peptide kháng khuẩn (HβD1 và HβD2) và các cytokine gây viêm (TNF-α,IL- 1α và IL-8) Một nghiên cứu của Nagy và cs đã chứng minh rằng C acnes tạora sự biểu hiện của HβD2 và các tế bào tiền viêm TNF-α, IL-1a, IL-8 trong mộtdòng tế bào bã ở người.23

H nh 1.1 Các tế bào miễn dịch trong vi môi trường tuyến bã ở bệnh nhânMTC thông thường22

(Nguồn: Firlej E, Kowalska W, Szymaszek K, Roliński J, Bartosińska J The Role ofSkin Immune System in Acne J Clin Med Mar 13 2022;11(6))

Các lipid của tuyến bã nhờn cũng có thể phát huy các tác dụng viêm trực tiếp.Squalene bị oxy hóa có thể kích thích tăng sinh tế bào sừng và gây ra sự điều chỉnhban đầu của 5-lipoxygenase (5- LOX) 5-LOX cũng kích thích việc sản sinh ra mộtsố cytokine viêm như IL-6 và IL-8 làm tăng t nh trạng viêm mô Sự tương tác giữacác tác dụng này trên nhiều vị trí khác nhau ở da cũng như với nhiều loại da khácnhau có thể góp phần vào sự khác biệt trong biểu hiện của mụn trứng cá.22

Ngoài ra, C acnes kích thích sản xuất metalloproteinase nền (MMP) Những

enzyme này có liên quan đến tình trạng viêm và có thể đóng một vai trò quan trọngtrong việc thoái hóa chất nền và hình thành sẹo sau mụn Nhiều nghiên cứu đã chỉ

ra rằng C acnes kích hoạt hoạt động gia tăng của một số MMP Một số loại MMP

được tìm thấy trong bã nhờn của bệnh nhân mụn trứng cá, bao gồm 1, 13 và MMP-9.24

MMP-Các nghiên cứu in vitro gần đây đã chỉ ra rằng C acnes cũng kích thích miễn

dịch thích nghi bằng cách kích thích các tế bào lympho Th1 và Th17 tiết ra IFN-γvà IL-17A và các cytokine gây viêm Ngoài ra, các tế bào IL-17+ được tìm thấy ởquanh nang lông thâm nhiễm trong mẫu sinh thiết của tổn thương MTC viêm Điềuđáng lưu ý là, các cytokine, tức là IL-1β và IL-6 và TGF-β, cũng được tìm thấytrong các tổn thương do mụn trứng cá và chúng đóng vai trò quan trọng vai trò quantrọng trong việc kích hoạt Th17 Tế bào Th17 không chỉ thu hút bạch cầu đa nhântrung tính và góp phần vào hoạt động kháng khuẩn mà còn gây tổn thương mô.

Kistowska và cộng sự cũng phát hiện ra rằng C acnes có thể thúc đẩy các phản ứng

Th17/Th1 hỗn hợp bằng cách kích thích sự tiết ra IL-17A và IFN-γ từ các tế bào T

CD4+ Hơn nữa, cả hai quần thể tế bào Th17 và Th17/Th1 đặc hiệu cho C acnes

đều có thể được tìm thấy trong máu ngoại vi của bệnh nhân bị mụn trứng cá.Kelhala và cộng sự tìm thấy IL-17A và IL-17F là các cytokine chính cho việc kíchhoạt bạch cầu đa nhân trung tính, nhưng chúng cũng có thể tác động vào các loại tếbào khác nhau bao gồm tế bào sừng, tế bào nội mô, bạch cầu đơn nhân và nguyênbào sợi Những tế bào này có khả năng tiết ra các chất trung gian gây viêm, tức làIL-6, TNF, IL-1β, PGE2 và MMP.25

Rõ ràng, phản ứng miễn dịch trong mụn trứng cá không có tác dụng bảo vệ.Khả năng miễn dịch được kích hoạt không thích hợp dường như có thể dẫn đến sựlan rộng của các tổn thương viêm và sẹo sau đó.

1.1.4 Lâm sàng

1.1.4.1 Các tổn thương căn bản

- Tăng tiết bã nhờn: điều kiện tiên quyết cho sự phát triển các tổn thươngtrứng cá Da sờ nhờn, bóng như có dầu chủ yếu ở mũi, 2 má và phần trên ngực.

- Mụn đầu trắng: tổn thương nhỏ hơi nhô cao có màu trắng, 2-3 mm, có vịtrí chọn lọc ở 2 má và cằm Chúng tương ứng với sự tích tụ chất bã, chất sừng trộnlẫn với vi khuẩn trong phễu đóng của một nang lông – tuyến bã.

- Mụn đầu đen: là những “chấm đen” hay những nút sừng nhỏ từ 1-3 mm,nằm trong các lỗ nang lông tuyến bã Khi nặn ra sợi nhỏ có chất bã màu hơi vàng cómột đầu màu đen (oxy hóa mỡ và lắng đọng melanin).

- Sẩn: là những tổn thương viêm, < 5mm, nhô cao có màu đỏ, chắc, đôi khibóp đau; diễn tiến có thể tiêu mất hay hình thành mụn mủ.

- Mụn mủ: thường là những sẩn có chứa mủ (mủ ở phần đỉnh của sẩn).- Nốt: tổn thương viêm có diễn tiến mưng mủ và để sẹo Tổn thương chắc,đường kính trên 10mm Thường gặp trong mụn trứng cá nặng.

- Tổn thương khác: u nang, áp xe (lỗ dò) sẹo lõm, sẹo lồi, dát/ khoảng tăngsắc tố sau viêm.

H nh 1.2 Sang thương mụn đầu trắng, mụn đầu đen, sẩn, mụn mủ, nốt và sẹoở bệnh nhân nam27

(Nguồn: Bolognia J Schaffer J V & Cerroni L (2018) Dermatology (Fourth).Elsevier)

1.1.4.2 Các thể khác của mụn trứng cá

- Mụn trứng cá ác tính (acne fulminans)

Đây là dạng nặng nhất của bệnh MTC Tuy hiếm gặp nhưng thường xuấthiện ở bé trai 13-16 tuổi Hình ảnh lâm sàng là MTC loét, hoại tử tập trung thànhtừng mảng viêm đau, đóng mài máu, khi lành để lại sẹo Kèm triệu chứng toàn thânrầm rộ như sốt, sụt cân, đau xương cơ, gan lách to, tăng bạch cầu, tăng tốc độ lắngmáu, thiếu máu, tiểu đạm Có thể nằm trong các hội chứng: viêm bao hoạt dịch,mụn trứng cá, mụn mủ, ph đại xương và viêm xương (SAPHO); viêm khớp sinhmủ, viêm da mủ hoại thư và mụn trứng cá (PAPA); viêm da mủ hoại thư, mụn trứngcá và viêm tuyến mồ hôi nung mủ (PASH), và viêm khớp sinh mủ, viêm da mủ hoạithư, mụn trứng cá và viêm tuyến mồ hôi nung mủ (PAPASH).11

- Mụn trứng cá cụm (acne conglobata)

Là dạng nặng của MTC nốt, nang, khởi phát rầm rộ nhưng không có biểuhiện hệ thống Hình ảnh lâm sàng bao gồm cả nhân mụn, sẩn, mụn mủ, nang, áp xevà cả đường dò ra da Các nốt đặc trưng với sự tăng kích thước có thể nhiềucentimet, chắc, hình vòm, chứa dịch mủ, vỡ ra xuất tiết dịch mủ, đóng mài vẩy tiếtcó thể tạo thành vết loét sâu, phát triển ly tâm với trung tâm lành; tiến trình nàythường kéo dài, lành bệnh chậm và để lại sẹo co kéo Vị trí thường thấy ở ngực,vùng bả vai, lưng, mông, vùng trên cánh tay, đùi và mặt Mụn trứng cá cụm có thểxuất hiện sau mụn trứng cá sẩn hoặc mụn mủ, hoặc bùng phát của mụn trứng cá saunhiều năm không điều trị Bệnh gặp ở nam nhiều hơn nữ, độ tuổi 18-30 tuổi, đôi khiở trẻ nhỏ.11

H nh 1.3 A Mụn trứng cá ác tính B Mụn trứng cá cụm27

(Nguồn: Bolognia J Schaffer J V & Cerroni L (2018) Dermatology (Fourth).Elsevier)

- Mụn trứng cá cơ học (Acne mechanica)

Bệnh cảnh rất thường gặp ở phụ nữ trẻ, độ tuổi khoảng 30 tuổi Bệnh liênquan với tình trạng lo âu, các rối loạn trầm cảm và hoang tưởng, rối loạn ám ảnhcưỡng bức, rối loạn nhân cách Bệnh nhân cào gãi và bóc gỡ các tổn thương (nhưcồi mụn, sẩn) có thể hiện diện với sự trầy xước thái quá, các vết lở có thể trở nênsâu xuống và tạo sẹo Tổn thương có ưu thế quanh vùng chân lông, trán, vùng máphía trước tai, cằm.

- Mụn trứng cá ở người trưởng thành

Là MTC ở những người trên 25 tuổi, hay MTC kéo dài (mụn trứng cá khởiphát trong độ tuổi dậy thì và tiếp tục nổi mụn kéo dài đến sau 25 tuổi) và mụn trứngcá khởi phát muộn (mụn trứng cá khởi phát lần đầu tiên sau 25 tuổi).

Mức độ MTC thường ở mức nhẹ đến trung b nh nhưng kéo dài và kém đápứng điều trị Tình trạng cường androgen thường gợi ý có rối loạn nội tiết đi kèm với

MTC với các biếu hiện lâm sàng gồm: rậm lông, chứng gai đen, rụng tóc doandrogen, viêm da tiết bã, rối loạn kinh nguyệt, ph đại âm vật, hội chứngCushing.28

1.1.5 Chẩn đoán

Việc chẩn đoán mụn trứng cá chủ yếu dựa vào triệu chứng lâm sàng, sangthương căn bản của mụn trứng cá bao gồm: da nhờn, nhân trứng cá đóng, nhântrứng cá mở, sẩn, mụn mủ, nốt, nang Trong đó, sự hiện diện của nhân trứng cá ở hệthống nang lông – tuyến bã là yếu tố quan trọng quyết định chẩn đoán Vị trí sangthương: tập trung chủ yếu ở vùng tiết bã (mặt, ngực, lưng…), khi nhiều có thể lanxuống mặt ngoài cánh tay, đùi, mông.28

1.1.6 Chẩn đoán phân biệt

- Viêm nang lông: Các sẩn viêm và mụn mủ ở MTC phải được phân biệt vớinhiều dạng viêm nang lông, bao gồm viêm nang lông do tụ cầu, viêm nang lông dogram âm và viêm nang lông bạch cầu ái toan Trong viêm nang lông, các tổn thươngđơn dạng và có nhân trứng cá.

- Trứng cá đỏ: đặc trưng bởi các triệu chứng của đỏ bừng mặt và một loạt cácdấu hiệu lâm sàng, bao gồm hồng ban, giãn mạch, khô da, sẩn viêm, mụn mủ.Trứng cá đỏ thường xuất hiện ở trung tâm mặt ở má, mũi, cằm và không có nhânmụn trứng cá Trứng cá đỏ thường xảy ra ở độ tuổi muộn hơn so với MTC, nhưngcả hai đều có thể xuất hiện trên cùng một bệnh nhân.

- Viêm da quanh miệng: sẩn, mụn mủ ở vùng da mạn tính, mạn tính, chủ yếuxảy ra ở phụ nữ và trẻ em Các đặc điểm lâm sàng và mô học của các tổn thươngviêm da quanh miệng giống với bệnh trứng cá đỏ.

- Phát ban dạng mụn trứng cá: biểu hiện lâm sàng giống như MTC thôngthường Tổn thương có thể là sẩn viêm, mụn mủ, hoặc nốt/nang nhưng không có

nhân trứng cá Nguyên nhân do nhiễm trùng, bất thường về hormone hoặc chuyểnhóa, rối loạn di truyền và phản ứng của thuốc.

- Tăng sản bã nhờn là một tình trạng lành tính, phổ biến của các tuyến bã nhờnở người lớn tuổi trung niên trở lên Tổn thương có thể là một hoặc nhiều sẩn màuvàng, mềm, nhỏ trên mặt (đặc biệt là mũi, má và trán).28

1.1.7 Đánh giá mức độ nặng của bệnh

Đánh giá mức độ nặng của bệnh rất quan trọng để quyết định phương phápđiều trị và xem xét sự cải thiện bệnh trước và sau điều trị, đặc biệt trong các nghiêncứu hay thử nghiệm lâm sàng Cho đến nay, có nhiều hệ thống phân loại được sửdụng Mỗi hệ thống đều có ưu khuyết điểm riêng.

1.1.7.1 Phân độ theo số lượng sang thương

Bảng 1.1 Phân loại độ nặng của MTC theo Karen Mc Coy, 200829

trong nghiên cứu so với thực hành lâm sàng

1.1.7.2 Phân độ theo sang thương và vị trí

Năm 1997, Doshi, Zaheer và Stiller đề nghị một hệ thống phân loại mụn chotoàn cầu (Global Acne Grading System, GAGS).29,30

Theo đó, các vị trí bị ảnh hưởng được chia làm 6 vùng:

Bảng 1.2 Cách tính điểm GAGS theo vị trí

Vị trí Trán Má phải Má trái Mũi Cằm Ngực và lưng trênTại mỗi vùng cho điểm dựa vào độ nặng:

Bảng 1.3 Cách tính điểm GAGS theo sang thương

Sang thương Không có Nhân trứng cá Sẩn Mụn mủ NốtĐiểm GAGS được tính theo công thức sau:

Điểm mỗi vùng = hệ số theo vùng (1-3) x độ nặng (0-4)

Điểm độ nặng bằng tổng điểm của 6 vùng Điểm độ nặng sẽ dao động từ 44 điểm và được chia thành 4 mức độ:

1-Bảng 1.4 Phân loại mức độ nặng mụn trứng cá theo GAGS

1-18 điểm 19-30 điểm 31-39 điểm ≥39 điểm

Phân độ nặng của bệnh mụn trứng cá theo GAGS tương đối đơn giản, độchính xác cao, ít tốn thời gian và đánh giá được cả sang thương ở vùng ngực vàlưng Tuy nhiên đánh giá khá tốn thời gian, có thể có sai sót trong các phép toán,điểm số sang thương có thể khác nhau giữa các bác sĩ đánh giá.

1.1.8 Cận lâm sàng

Nhìn chung, các xét nghiệm cận lâm sàng không phải là yêu cầu thường quyđối với bệnh nhân MTC trừ khi có tình trạng tăng androgen Các xét nghiệm baogồm, dehydroepiandrosterone huyết thanh, testosterone toàn phần và testosterone tựdo Tăng nồng độ androgen huyết thanh được quan sát thấy ở các ca mụn nang nặngvà tình trang mụn liên quan các yếu tố nội tiết như tăng sản tuyến thượng thận bẩmsinh (CAH, khiếm khuyết men 11-beta và 21- beta hydroxylase), khối u tuyếnthượng thận và buồng trứng, hội chứng buồng trứng đa nang Tuy nhiên trong phần

lớn bệnh nhân MTC, nồng độ androgen huyết thanh nằm trong giới hạn bìnhthường.

Nhiều bệnh nhân ghi nhận họ bị bùng phát mụn mụn bùng phát bị stress.Mặc dù dữ liệu còn giới hạn nhưng stress được xem là một yếu tố kích thích tiếtsteroid thượng thận gây ảnh hưởng lên hoạt động tuyến bã Điều này đã được chứngminh bằng việc tăng nồng độ glucocorticoids trong nước tiểu ở bệnh nhân MTC saukhi dùng corticotropin.11

1.1.9 Diễn tiến lâm sàng và tiên lƣợng

MTC đặc trưng bởi quá trình viêm mãn tính và tái phát trong nhiều năm Vớiđiều trị thích hợp, tiên lượng chung là tốt Tỉ lệ mụn trứng cá có xu hướng giảmtheo độ tuổi Tuy nhiên, một số bệnh nhân để lại sẹo, việc điều trị thường khó khănvà không tối ưu Mặc dù thường được coi là một tình trạng lành tính nhưng MTC cóthể gây ra các vấn đề tâm lý nghiêm trọng và để lại sẹo vĩnh viễn ảnh hưởng chứcnăng thẩm mỹ của bệnh nhân.31

Tretinoin có cả 2 hoạt tính tiêu nhân mụn và kháng viêm nên được sử dụngrộng rãi và là liệu pháp lý tưởng cho điều trị duy trì Adapalene là một retinoid tổnghợp được sử dụng rộng rãi do thuốc dễ dung nạp hơn Thuốc bền vững dưới tácđộng của ánh sáng và có thể dùng chung với benzoyl peroxide Adapalene 0,1% gelsử dụng trên lâm sàng có hiệu quả tương đương với tretinoin 0,025% gel nhưngdung nạp tốt hơn.11 Tazaroten cũng là một retinoid tổng hợp, có hoạt tính tiêu nhânmụn và có hoạt tính mạnh hơn tretinoin 0,025% gel và tretinoin 0,1% microspheregel.32,33 Thuốc không dùng cho phụ nữ có thai.

b) Benzoyl peroxide (BPO)

Đây là một trong những thuốc được sử dụng nhiều nhất để điều trị mụn BPOcó hoạt tính kháng khuẩn mạnh, tác dụng này làm giảm thảm vi khuẩn trên da.Thuốc có thể gây khô và kích ứng da Thuốc thường được áp dụng một lần mộtngày Việc sử dụng benzoyl peroxide không gây ra tình trạng kháng thuốc và antoàn khi sử dụng trong thời kỳ mang thai hoặc cho con bú Benzoyl peroxide có thểđược sử dụng dưới dạng đơn trị liệu hoặc phổ biến hơn là kết hợp với retinoid tạichỗ hoặc liệu pháp kháng sinh để tăng hiệu quả điều trị Một số nghiên cứu cho thấyrằng benzoyl peroxide kết hợp với adapalene có hiệu quả hơn so với điều trị đơnđộc nhưng có thể gây ra nhiều tác dụng phụ hơn.34

Các tác dụng phụ liên quan đếnviệc sử dụng benzoyl peroxide bao gồm khô da, bong tróc da, ban đỏ, châm chích,bỏng rát, viêm da tiếp xúc và tẩy trắng quần áo Kích ứng da thường giảm theo thờigian Cũng giống như retinoid, để giảm kích ứng có thể cho bệnh nhân bắt đầu từ từvà tăng dần tần suất.31

c) Kháng sinh thoa

Thuốc kháng sinh bôi tại chỗ có đặc tính chống viêm và tuỳ loại kháng sinhmà có thêm tác dụng diệt khuẩn hoặc kiềm khuẩn.35,36 So với kháng sinh đườnguống, kháng sinh bôi tại chỗ có lợi ích là ít gây độc tính toàn thân và ít tác dụng phụ

toàn thân hơn Không nên sử dụng kháng sinh bôi tại chỗ như đơn trị liệu vì vềnguy cơ phát triển vi khuẩn kháng thuốc Kết hợp kháng sinh tại chỗ với retinoid tạichỗ hoặc benzoyl peroxide sẽ cải thiện kết quả điều trị và sẽ làm giảm sự xuất hiện

của các chủng C acnes kháng kháng sinh.36 Hầu hết các phác đồ kháng sinh tại chỗđều sử dụng clindamycin hoặc erythromycin, có sẵn ở nhiều dạng khác nhau nhưgel hoặc dung dịch Các tác dụng phụ trên da liên quan đến việc sử dụngclindamycin hoặc erythromycin bao gồm khô da, ban đỏ, bong tróc, ngứa, thỉnh

thoảng bỏng rát và viêm đại tràng do Clostridium difficile.

Dapsone là một loại kháng sinh sulfone có đặc tính chống viêm và khángkhuẩn Thuốc này có có tác dụng bằng cách ức chế tổng hợp DNA của vi khuẩn.Dapsone có sẵn ở dạng gel 5% và 7,5% và có hiệu quả như một phương pháp điềutrị bổ sung cho mụn trứng cá thông thường Thuốc thường được sử dụng ở nhữngngười có làn da nhạy cảm và ở phụ nữ bị mụn trứng cá.

Minocycline bôi tại chỗ là một loại kháng sinh bôi tại chỗ thay thế có thểđược sử dụng như một phương pháp điều trị bổ trợ cho mụn trứng cá thôngthường.31

d) Axit azelaic

Đây là một dicarboxylic axid có tác dụng kháng khuẩn và li giải nhân mụn.Ngoài ra, nó còn có tác dụng ức chế hoạt tính men tyrosinase, do đó giảm sự hìnhthành sắc tố Điều này có lợi trong điều trị tăng sắc tố sau viêm Thuốc dễ dung nạp,mặc dù có thể có tình trạng bỏng rát da thoáng qua Thuốc an toàn cho phụ nữ cóthai Axit azelaic bôi tại chỗ (dạng gel 15% hoặc 20%) đã được sử dụng thành côngtrong điều trị mụn trứng cá và tăng sắc tố sau viêm Không có báo cáo về tình trạngvi khuẩn kháng axit azelaic.37

1.1.10.2 Điều trị toàn thân

a) Kháng sinh đường uống

Kháng sinh đường uống được chỉ định trong mụn trứng cá nặng, mụn trứngcá ở mặt mức độ trung b nh không đáp ứng với liệu pháp tại chỗ, mụn trứng cá lanrộng ở thân Chúng đặc biệt hữu ích cho mụn trứng cá ở lưng v khó áp dụng cácphương pháp điều trị tại chỗ trên diện rộng và khó tiếp cận Đáp ứng với kháng sinhthay đổi tùy đối tượng bệnh nhân.

Tetracycline (doxycycline, minocycline, sarecycline) được ưa chuộng hơn vhiệu quả cao, kháng viêm tốt và khả năng dung nạp tốt hơn Tetracycline ức chế

trực tiếp số lượng vi khuẩn C acnes, và một phần tác dụng này là do tính kháng

viêm của thuốc Những dẫn xuất khác của tetracyclin như doxycycline vàminocycline cũng được sử dụng, những thuốc này có ưu điểm là có thể dùng chungvới thức ăn mà không bị giảm hấp thụ Chống chỉ định sử dụng tetracycline cho phụnữ mang thai, cho con bú và trẻ em dưới 8 tuổi.31

Azithromycin và erythromycin là những macrolide thường được sử dụngnhất khi chống chỉ định tetracycline (ví dụ: trẻ em 8 tuổi, phụ nữ mang thai hoặc bàmẹ đang cho con bú).38 Do tần suất C acnes kháng erythromycin ngày càng cao,

erythromycin hiện nay chỉ được dùng trên phụ nữ có thai và trẻ em.

Thời gian điều trị liên tục tối đa bằng kháng sinh đường uống nên được giớihạn không quá 6 tháng, không nên sử dụng kháng sinh đường uống lâu dài Khángthuốc cần được đặt ra khi bệnh nhân không đáp ứng lâm sàng sau 6 tuần điều trị.Kháng thuốc xảy ra cao với macrolide và tetracycline.39

b) Hormon trị liệu

Mục tiêu của phương pháp hormon trị liệu trong điều trị mụn trứng cá là làmmất tác dụng của androgen trên tuyến bã Liệu pháp này sử dụng những thuốc đốikháng androgen hoặc những thuốc giảm sự sản xuất nội sinh androgen bởi buồng

trứng hay tuyến thượng thận bao gồm: thuốc ngừa thai uống, glucocorticoid, chấtđối kháng gornadotropin releasing hormon Thuốc chỉ định trên những bệnh nhânnữ thất bại với liệu pháp kháng sinh hay kết hợp thông thường, bệnh nhân cần kiểmsoát kinh nguyệt hay ngừa thai song song với quá tr nh điều trị và khi liệu phápisotretinoin uống là không phù hợp hay không có sẵn.11 Tác dụng phụ của thuốc baogồm buồn nôn, nôn, tăng cân, căng tức vú, tác dụng phụ hiếm gặp là thuyên tắc tĩnhmạch, thuyên tắc phổi và tăng huyết áp Các thuốc kháng androgen bao gồm:Spironolactone, Cyproterone acetate và Flutamide Spironolactone là thuốc hayđược sử dụng, có cả 2 chức năng là ức chế thụ thể androgen và ức chế men 5-αreductase Tác dụng phụ gồm tăng kali máu, kinh nguyệt bất thường, đau vú, đauđầu, mệt mỏi, có khả năng gây nữ hóa bào thai nam khi dùng trên thai phụ Để giảmthiểu tác dụng phụ của kinh nguyệt không đều và đau ngực, spironolactone thườngđược kê đơn cùng với thuốc tránh thai đường uống.31

c) Isotretinoin uống

Isotretinoin đường uống (axit 13-cis-retinoic) làm giảm sản xuất bã nhờn,

sừng hóa nang trứng và nồng độ C acnes trong nang lông Ngoài ra, isotretinoin

đường uống có tác dụng chống viêm trực tiếp 40 Sử dụng isotretinoin trong điều trịmụn trứng cá kháng trị đã mở ra một bước ngoặt mới cho điều trị mụn Isotretinoinđược chỉ định trong mụn trứng cá mức độ nặng, mụn trứng cá mức độ trung bìnhnhưng không đáp ứng với liệu pháp điều trị thông thường như dùng kháng sinhuống, mụn trứng cá để lại sẹo nhiều hay mụn trứng cá có ảnh hưởng đến vấn đề tâmlý (trầm cảm hay chứng ám ảnh sợ bị dị dạng) Ngoài ra, isotretinoin còn hiệu quảtrong điều trị viêm nang lông do vi khuẩn Gram âm, mụn trứng cá tối cấp.31

Tác dụng phụ liên quan đến liều lượng và bao gồm viêm môi, ban đỏ ở da,khô niêm mạc và mắt, bong vảy lòng bàn tay, teo da, ngứa, chảy máu cam và bùngphát mụn trứng cá Các bất thường trong xét nghiệm liên quan đến việc sử dụng

isotretinoin bao gồm tăng triglycerid máu, tăng cholesterol máu, tăng men gan, tốcđộ máu lắng tăng cao, thiếu máu, tăng tiểu cầu và giảm bạch cầu Vì isotretinoingây quái thai nên phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ không nên dùng isotretinoin đườnguống cho đến khi đã loại trừ có thai và đang sử dụng tránh thai hiệu quả trong quátr nh điều trị và 1 tháng sau khi ngừng thuốc.31

1.1.10.3 Laser và các liệu pháp quang động học (PDT, photodynamic therapy)

Các hệ thống ánh sáng: ánh sáng xanh dương: cường độ mạnh, dải sóng hẹp(405-420nm), ánh sáng xanh lục có bước sóng 532nm và 1064nm đã được dùngtrên lâm sàng để điều trị các tổn thương viêm của mụn trứng cá nhẹ đến trung bình,ánh sáng vàng bước sóng 585-595nm cũng dùng điều trị viêm trong mụn trứng cá.

Các nguồn ánh sáng theo nhịp cường độ cao (intense pulsed light sources):dùng điều trị viêm trong mụn trứng cá.

Laser làm phá huỷ các tuyến bã: các hệ thống này bao gồm laser cận hồngngoại và các dụng cụ tần số vô tuyến

Liệu pháp quang động sử dụng năng lượng của ánh sáng khả kiến và mộtloại thuốc cảm quang như axit aminolaevulinic, được chuyển thành protoporphyrin.Quá trình này tạo ra 1O2, chất có hoạt tính diệt tế bào cao ALA-PDT trong điều trịmụn trứng cá viêm: 5-aminolevulinic acid dạng methyl ester bôi tại chỗ với quangđộng học liệu pháp (ALA-PDT) kích hoạt bằng nguồn ánh sáng xanh dương hoặcIPL trong điều trị mụn trứng cá Nghiên cứu của Liu và cộng sự kết hợp giữa liệupháp quang động axit 5-aminolevulinic và isotretinoin ở một nhóm 67 bệnh nhâncho thấy hiệu quả khả quan trong điều trị mụn trứng cá từ trung b nh đến nặng.41

1.2 Vai trò của interleukin 6 trong mụn trứng cá1.2.1 Đại cương về interleukin 6

IL-6 là một chất trung gian hòa tan có tác dụng đa năng đối với tình trạngviêm, đáp ứng miễn dịch và tạo máu IL-6 ở người được tạo thành từ 212 axit amin,

bao gồm một peptide tín hiệu gồm 28 axit amin và gen của nó nằm trên nhiễm sắcthể 7p21 Mặc dù protein lõi là ~ 20 kDa, quá trình glycosyl hóa chiếm kích thước21–26 kDa của IL-6 tự nhiên.42 Interleukin 6 là một cytokine đa chức năng liênquan đến điều chỉnh các đáp ứng miễn dịch, phản ứng viêm cấp, tạo máu và quátrình viêm.43 IL-6 được tổng hợp từ các tế bào như đại thực bào, tế bào nội mômạch máu, tế bào xơ non, tế bào tủy xương và tế bào sừng IL-6 được tiết ra dưới sựkích thích của IL-1và TNF alpha IL-6 là cytokin kích thích gan sản xuất các proteinviêm cấp như CRP, alpha1 antitrypsin, alpha2 macroglobulin cũng như lectin.Ngoài ra IL-6 còn do lympho T CD4+ sản xuất và có ảnh hưởng đến quá trìnhtrưởng thành của lympho B trở thành tương bào sản xuất kháng thể.44

IL-6 được sản xuất kịp thời và tạm thời để đáp ứng với nhiễm trùng và tổnthương mô, góp phần bảo vệ vật chủ thông qua việc kích thích các phản ứng giaiđoạn cấp tính, tạo máu và phản ứng miễn dịch Mặc dù biểu hiện của nó được kiểmsoát chặt chẽ bởi các cơ chế phiên mã và hậu phiên mã, nhưng sự tổng hợp liên tụckhông được điều hòa của IL-6 đóng vai trò bệnh lý đối với tình trạng viêm mãn tínhvà khả năng tự miễn dịch IL-6 đóng vai trò quan trọng trong phản ứng viêm mạntính và nồng độ IL-6 tăng cao trong quá trình viêm Sự biểu hiện IL-6 tại tổn thươngviêm tăng lên và phong tỏa tín hiệu viêm từ IL-6 có hiệu quả trong điều trị và phòngngừa các bệnh lí viêm.45

1.2.2 Vai trò của interleukin 6 trong các bệnh lý

Sau khi IL-6 được tổng hợp ở một tổn thương cục bộ ở giai đoạn đầu của tìnhtrạng viêm, nó sẽ di chuyển đến gan qua đường máu, sau đó là sự sản xuất nhanhchóng của một loạt các protein giai đoạn cấp tính như C-reactive protein (CRP),serum amyloid A (SAA), fibrinogen, haptoglobin, and α1-antichymotrypsin(Heinrich và cộng sự 1990) Mặt khác, IL-6 làm giảm sản xuất fibronectin, albuminvà transferrin Khi nồng độ SAA ở mức cao tồn tại trong thời gian dài, nó sẽ dẫn

đến biến chứng nghiêm trọng của một số bệnh viêm mãn tính thông qua việc tạo rabệnh amyloidosis A (Gillmore và cộng sự 2001).

IL-6 tham gia vào cả các phản ứng miễn dịch và viêm, tạo máu, chuyển hóaxương và phát triển phôi thai IL-6 đóng vai trò trong chứng viêm mãn tính (liênquan chặt chẽ đến các bệnh viêm mãn tính, bệnh tự miễn và ung thư) và thậm chítrong cơn bão cytokine của bệnh virus corona 2019 (COVID-19) Các tế bào khôngmiễn dịch và miễn dịch, các cytokine như IL-1β, IL-6 và yếu tố hoại tử khối u(TNFα), Yếu tố hạt nhân tăng cường chuỗi nhẹ kappa của các tế bào B hoạt động(NF-κB) và đầu dò tín hiệu và chất kích hoạt phiên mã 3 (STAT3) phát vai trò trungtâm trong viêm Tương tác hiệp đồng giữa NF-κB và STAT3 gây ra sự tăng hoạthóa NF-κB, tiếp theo là sản xuất các cytokine gây viêm khác nhau Bởi vì IL-6 làđích NF-κB, sự kích hoạt đồng thời NF-κB và STAT3 trong các tế bào không miễndịch sẽ kích hoạt một vòng phản hồi tích cực về sự kích hoạt NF-κB theo trục IL-6– STAT3 Vòng phản hồi tích cực này được gọi là bộ khuếch đại IL-6 (IL-6 Amp)và là nhân tố chính trong mô hình khởi tạo cục bộ, trong đó các yếu tố khởi phát cụcbộ, chẳng hạn như tuổi già, béo ph , tác nhân gây căng thẳng, nhiễm trùng, chấnthương và hút thuốc, gây ra bệnh bằng cách thúc đẩy sự tương tác giữa các tế bàokhông miễn dịch và các tế bào miễn dịch.46

Phù hợp với quan điểm này, có mối tương quan giữa IL-6 và mức độ nghiêmtrọng của viêm khớp dạng thấp và các bệnh viêm và tự miễn dịch khác47 Ngoài ra,mối tương quan giữa IL-6 và tiên lượng của 23 loại ung thư khác nhau đã đượcchứng minh.48 Các nghiên cứu liên kết toàn bộ gen (GWAS), phân tích tổng hợp,phân tích exome và lập bản đồ đa h nh nucleotide đơn (SNP) cho thấy IL-6, IL-6Rvà gp130 có liên quan với các bệnh viêm nhiễm như viêm khớp dạng thấp và bệnhmạch vành.49 Người ta cũng báo cáo rằng IL-6R có liên quan đến bệnh hen suyễn vàviêm da dị ứng.50,51 Đột biến GOF soma trong gp130 kích hoạt tín hiệu gp130 –

STAT3 dẫn đến các khối u tế bào gan bị viêm.52 Tần suất đa h nh ở vùng 5 ' bên củagen IL-6 có tương quan với mức thấp hơn của IL-6 huyết tương bị giảm trong viêmkhớp mạn tính trẻ khởi phát toàn thân.53 Hơn nữa, SNP không bảo tồn trong gp130,Gly148Arg, có khả năng đáp ứng IL-6 thấp, có liên quan đến việc giảm nguy cơnhồi máu cơ tim ở dân số tăng huyết áp.54

Vai trò của IL-6 trong xơ cứng da và lành thương da cũng được nhắc đến,trong đó sự suy giảm đường truyền tín hiệu IL-6 sẽ làm chậm quá trình lành vếtthương Kích thích với IL-6 thúc đẩy sự tồn tại của các nguyên bào sợi, và co cứngquá mức là một đặc điểm của một số bệnh xơ hóa da Chức năng màng phổi của IL-6 trong bệnh lý da rất phức tạp, và tiềm năng đa dạng của nó như một cytokine tiềnviêm, tiền bào và kháng xơ đáng được nghiên cứu thêm, để phát triển thêm trongcan thiệp lâm sàng.7 Ngoài viêm khớp dạng thấp, nồng độ Il-6 tăng cao trong nhữngbệnh lí viêm hệ thống khác như viêm cột sống dính khớp, viêm khớp vô căn vịthành niên, lupus ban đỏ hệ thống, vảy nến và bệnh Crohn.45

1.2.3 Vai trò của interleukin 6 trong cơ chế bệnh sinh của mụn trứng cá

Có nhiều cytokine có mặt trong tuyến bã nhờn b nh thường và chúng bị ảnhhưởng bởi nhiều yếu tố Các nghiên cứu đã t m thấy sự có mặt IL-1a, yếu tố hoại tửkhối u TNF-α, IL-6 và IL-8 trong tuyến bã Trong các nghiên cứu in vivo, IL-6 hầunhư không được phát hiện trong tuyến bã nhờn của làn da khỏe mạnh Ở nhữngbệnh nhân bị mụn trứng cá, biểu hiện yếu ở vùng da không bị mụn trứng cá và biểuhiện mạnh hơn ở vùng da có mụn.21

Một số nghiên cứu đã chứng minh nồng độ Il-6 trong huyết thanh bệnh nhân

mụn trứng cá tăng hơn so với nhóm chứng C acnes xâm chiếm ống nang tuyến bã

và phân hủy triglyceride thành axit béo tự do Các axit béo tự do kích thích NF-κBtrong tế bào sừng để giải phóng IL-6, IL-1β và yếu tố hoại tử khối u α (TNF-α) IL-6 hoạt động như một cytokine gây viêm và gây tăng sừng ở ống tuyến bã Ngoài ra,