Nồng độ insulin like growth factor 1 trong huyết thanh và các yếu tố liên quan trên bệnh nhân mụn trứng cá thông thường p1

Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN HỒNG KHIÊM NỒNG ĐỘ INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR-1 TRONG HUYẾT THANH VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN TRÊN BỆNH NHÂN MỤN TRỨNG CÁ THÔNG THƯỜNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN HỒNG KHIÊM NỒNG ĐỘ INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR-1 TRONG HUYẾT THANH VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN TRÊN BỆNH NHÂN MỤN TRỨNG CÁ THÔNG THƯỜNG NGÀNH: NỘI KHOA (DA LIỄU) MÃ SỐ: 8720107 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS BS NGUYỄN THỊ HỒNG CHUYÊN Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa công bố cơng trình khác Thành phố Hồ Chí Minh, ngày 27 tháng 12 năm 2021 Người cam đoan Nguyễn Hồng Khiêm Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN MỤC LỤC Danh mục từ viết tắt i Danh mục đối chiếu anh việt iii Danh mục bảng v Danh mục biểu đồ vii Danh mục hình .viii ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương bệnh mụn trứng cá 1.2 Các yếu tố có ảnh hưởng đến mụn trứng cá 18 1.3 Insulin-like growth factor-1 25 1.4 Một số cơng trình nghiên cứu giới nồng độ IGF-1 bệnh nhân mụn trứng cá thông thường 33 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36 2.1 Thiết kế nghiên cứu 36 2.2 Đối tượng nghiên cứu 36 2.3 Tiêu chí chọn mẫu 36 2.4 Phương pháp nghiên cứu 37 2.5 Đạo đức nghiên cứu 51 2.6 Sơ đồ nghiên cứu 51 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 52 3.1 Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh nhân mụn trứng cá thông thường 52 3.2 Nồng độ IGF-1 huyết nhóm bệnh nhân mụn trứng cá nhóm đối chứng 67 3.3 Mối liên quan nồng độ IGF-1 huyết với số yếu tố liên quan bệnh nhân mụn trứng cá 68 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 78 4.1 Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh nhân mụn trứng cá 78 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 4.2 Nồng độ IGF-1 huyết nhóm bệnh nhân mụn trứng cá nhóm đối chứng 87 4.3 Mối liên quan nồng độ IGF-1 huyết với số yếu tố liên quan bệnh nhân mụn trứng cá thông thường 90 4.4 Hạn chế đề tài 93 KẾT LUẬN 94 KIẾN NGHỊ 96 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC PHỤ LỤC PHỤ LỤC PHỤ LỤC Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh i DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TÊN VIẾT TẮT TÊN ĐẦY ĐỦ BPO Benzoyl peroxide BMI Body mass index DHEAS Dehydroepiandrosterone sulfate DHT Dihydrotestosterone DNA Deoxyribonucleic acid EDTA Ethylenediamine tetraacetic acid EGFR Epidermal growth factor receptor GAGS Global Acne Grading System GI Glycemic index GL Glycemic load GnRH Gonadotropin-releasing hormone IGF-1 Insulin-like growth factor-1 IGFBP3 Insulin-like growth factor binding protein IGF1R Insulin-like growth factor-1 receptor IL Interleukin KGF Keratinocyte growth factor Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh ii mTOR Mammalian target of rapamycin NSILA Non-suppressible insulin-like activity C acnes Cutibacterium acnes PCOS Polycystic ovary syndrome PI3K Phosphoinositide 3-kinase PPAR Peroxisome proliferator-activated receptors RARs Retinoic acid receptors RTK's Receptor Tyrosine Kinase's ROS Reactive oxygen species SHBG Sex hormone binding globulin SHP2 Src homology region domain-containing phosphatase-2 SREBPs-1 Sterol regulatory element-binding proteins-1 STAT5 Signal transducer and activator of transcription Th T Helper Cell TP.HCM Thành phố Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh iii DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT CHỮ VIẾT TẮT TÊN TIẾNG ANH TÊN TIẾNG VIỆT BMI Body mass index Chỉ số khối thể Epidermal growth factor Thụ thể yếu tố tăng receptor trưởng biểu bì Enzyme Men Global Acne Grading Hệ thống phân loại mụn System toàn cầu GI Glycemic index Chỉ số đường huyết GL Glycemic load Tải lượng đường huyết Insulin-like growth Yếu tố tăng trưởng dạng factor-1 insulin Hormon Nội tiết tố Keratinocyte growth Yếu tố tăng trưởng tế bào factor sừng Mammalian target of Mục tiêu động vật có vú rapamycin rapamycin Polycystic ovary Hội chứng buồng trứng syndrome đa nang Peroxisome proliferator- Thụ thể kích hoạt tăng activated receptors sinh peroxisome EGFR GAGS IGF-1 KGF mTOR PCOS PPAR Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh iv RAR Retinoic acid receptors Thụ thể axit retinoic ROS Reactive oxygen species Gốc tự oxy hóa Sex hormone binding Globulin gắn hormon globulin sinh dục SHBG Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh v DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1:1Phác đồ điều trị mụn trứng cá 16 Bảng 3.1:4Đặc điểm dịch tễ nhóm bệnh nhân mụn trứng cá thơng thường nhóm chứng 53 Bảng 3.2:5Đặc điểm tuổi bệnh nhân mụn trứng cá thông thường 54 Bảng 3.3:6Tỉ lệ phân bố theo trình độ học vấn nhóm bệnh nhân mụn trứng cá thơng thường 56 Bảng 3.4:7Tỉ lệ phân bố theo nghề nghiệp nhóm bệnh nhân mụn trứng cá thông thường 57 Bảng 3.5:8Tuổi bắt đầu dậy 57 Bảng 3.6:9Tuổi khởi phát bệnh 58 Bảng 3.7:10Thời gian mắc bệnh mụn trứng cá thông thường 58 Bảng 3.8:11Tiền sử điều trị mụn trứng cá 60 Bảng 3.9:12Vận động thể lực bệnh nhân mụn trứng cá thông thường 61 Bảng 3.10:13Thói quen ăn uống bệnh nhân mụn trứng cá thông thường 61 Bảng 3.11:14Tần suất dùng sữa 62 Bảng 3.12:15Phân loại da nhóm bệnh nhân mụn trứng cá thông thường 65 Bảng 3.1317Điểm số GAGS bệnh nhân mụn trứng cá thông thường 66 Bảng 3.14:18Sự khác biệt nồng độ IGF-1 huyết nhóm bệnh nhân mụn trứng cá thơng thường nhóm chứng 67 Bảng 3.15:19Nồng độ IGF-1 huyết theo giới tính 69 Bảng 3.16:21Nồng độ IGF-1 huyết theo mức độ vận động thể lực 70 Bảng 3.17:23Nồng độ IGF-1 huyết theo thói quen ăn uống 71 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 22 Một nghiên cứu khác cho thấy rõ mối liên quan thừa cân béo phì với mụn trứng cá Một mối liên quan có tác động đáng kể đến việc điều trị bệnh nhân bị mụn trứng cá, liệu pháp khơng tập trung vào việc lựa chọn thuốc phù hợp mà cịn tính đến việc điều chỉnh thói quen ăn uống, hoạt động thể chất bệnh nhân và, cần thiết việc giảm trọng lượng thể [85] 1.2.2.2 Béo phì Dinh dưỡng thực phẩm khía cạnh phức tạp sống người, bị ảnh hưởng yếu tố sinh hóa, tâm lý, xã hội văn hóa Chế độ ăn kiêng phương Tây ngun mẫu mơ hình chế độ ăn uống đại đặc trưng chủ yếu việc ăn lượng lớn thịt đỏ, sản phẩm từ sữa, ngũ cốc tinh chế đường Một lượng lớn chứng khoa học liên quan tích cực đến chế độ ăn uống phương Tây với mụn trứng cá, béo phì, tiểu đường, bệnh tim ung thư Điểm chung sinh lý bệnh học tất bệnh lý đường IGF-1 mTORC [34] Sự gia tăng đáng kể tỷ lệ béo phì thiếu niên nước phát triển năm gần dẫn đến mối quan tâm ngày tăng mối liên hệ hai điều kiện [89] 1.2.2.3 Dậy Dinh dưỡng phương Tây có liên quan đến bùng phát mụn trứng cá, tác nhân quan trọng dậy sớm Các nghiên cứu tiết lộ thực tế phụ nữ vị thành niên tham gia vào hoạt động thể thao áp dụng chế độ ăn có số đường huyết thấp có trì hoãn kinh nguyệt [34] Một số nghiên cứu gần phát trẻ em bước vào tuổi dậy sớm so với diễn lịch sử Các nghiên cứu gần ủng hộ lý thuyết cho dậy xảy sớm cách so sánh độ tuổi trung bình phát triển vú tinh hoàn trẻ gái trẻ trai với trẻ em nghiên cứu nhiều thập kỷ trước [47] Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 23 Ngồi phương thức này, phát triển mụn trứng cá cung cấp ước tính lý thuyết khởi phát tuổi dậy Mối tương quan phát triển mụn trứng cá tuổi dậy mơ tả rõ Mụn trứng cá thường dấu hiệu dậy bé trai bé gái, khởi phát cho thứ phát tăng nội tiết tố dẫn đến tăng sản xuất bã nhờn Mặc dù tỷ lệ mụn trứng cá cao thiếu niên niên, xảy trẻ độ tuổi nhỏ Trên lâm sàng, nhiều bác sĩ quan sát thấy xuất mụn trứng cá trẻ em ngày sớm so với mô tả trước [47] 1.2.3 Các yếu tố lối sống chế độ ăn chế bệnh sinh mụn trứng cá Chế độ ăn uống điều chỉnh thay đổi tình trạng da họ đặc biệt thực phẩm không lành mạnh coi làm cho mụn trứng cá tồi tệ Giống nhiều bệnh phương Tây khác, mụn trứng cá có liên quan đến dịch tễ bệnh béo phì tỷ lệ kháng insulin tăng insulin máu [49] Các nghiên cứu gần cung cấp chứng cho thấy chế độ ăn có lượng đường huyết cao làm trầm trọng thêm mụn trứng cá việc uống sữa dường có liên quan yếu với mụn trứng cá [28],[88] Cả hai cho làm tăng IGF-1 với khả tăng hoạt tính androgen sản xuất bã nhờn, thúc đẩy mụn trứng cá [56],[88] Một số nghiên cứu báo cáo tương tác phân tử yếu tố phiên mã khung đầu chạc FoxO1 mục tiêu động vật có vú rapamycin (mTOR), tín hiệu dinh dưỡng điều chế quan trọng mụn trứng cá [21],[75] Vai trò kẽm, chất xơ, vitamin A, chất chống oxy hóa, axit béo omega-3 mụn trứng cá làm sáng tỏ Vì vậy, nghiên cứu ngẫu nhiên có nhóm chứng cần thiết để có hiểu biết rõ ràng chế độ ăn uống ảnh hưởng đến mụn trứng cá [49], [58] 1.2.3.1 Sữa chế phẩm từ sữa Tiêu thụ carbohydrate có số đường huyết cao sữa làm tăng đáng kể nồng độ insulin, IGF-1 làm giảm nồng độ IGFBP-3 [74] Sữa chứa IGF-1 bò, Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 24 giống hệt với IGF-1 người liên kết với mối quan hệ với thụ thể [70] Sữa chứa tiền chất dihydrotestosterone, bao gồm progesterone có nguồn gốc từ thai, 5α-pregnanedione, 5α-androstanedione nhiều yếu tố liên quan đến tăng trưởng [36] Tăng tín hiệu insulin IGF-1 thúc đẩy hình thành nhân mụn, tăng sinh bã nhờn, viêm nang lơng kích hoạt androgen [71] Trong loạt nghiên cứu, Abedamowo cộng điều tra mối liên quan mụn trứng cá tiêu thụ sữa Trong nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu 47355 phụ nữ, sử dụng liệu từ Nghiên cứu Sức khỏe Y tá II, bệnh sử tự báo cáo mụn trứng cá nặng chẩn đốn có liên quan tích cực với việc tiêu thụ thường xuyên sữa toàn phần sữa gạn tách béo Tương tự, nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu bao gồm 6094 cô gái phát mụn trứng cá có liên quan tích cực với mức tiêu thụ sữa ngun chất, tồn phần, béo tách béo [16] Trong nghiên cứu 4273 bé trai, mụn trứng cá có liên quan tích cực với lượng sữa tách béo [17] Ngoài ra, hai nghiên cứu ca đối chứng nghiên cứu cắt ngang xác định nguy bị mụn trứng cá với mức tiêu thụ sữa thường xuyên [30],[41],[57] Lượng sữa yếu tố nguy gây béo phì, IGF-1 yếu tố cần thiết cho biệt hóa tiền tế bào mỡ thành tế bào mỡ Béo phì tuổi vị thành niên đặc trưng tăng tiết insulin, cách ức chế mạn tính IGFBP-1, làm tăng khả dụng sinh học IGF-1 tự [29] 1.2.3.2 Thức ăn nhiều đường liên quan số đường huyết/ tải lượng đường huyết Thức ăn có nhiều đường sô-cô-la cho nguyên nhân sinh mụn trứng cá Một nghiên cứu khác ảnh hưởng lượng đường thức ăn với tính nhạy cảm insulin số đường huyết cao dẩn đến tăng tiết insulin, tăng IGF-1 Nhiều nghiên cứu người cho thấy chế độ ăn nhiều đường làm thay đổi tình trạng tiết tuyến bã nhờn tổng hợp chất bã làm mụn trứng cá trở nên nặng Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 25 Chỉ số đường huyết (GI) hệ thống số đo lường gia tăng glucose máu kích hoạt carbohydrate Tải lượng đường huyết (GL) xếp hạng hàm lượng carbohydrate dựa GI lượng đường [25] Cơ chế nội tiết học da liễu làm sở cho mối liên hệ GI/GL chế độ ăn uống mụn trứng cá mô tả rõ ràng Một chế độ ăn GI/GL cao dẫn đến tăng insulin máu, khởi đầu tầng tín hiệu dẫn đến tăng insulin hoạt động IGF-1 giảm hoạt động IGF-binding protein (IGFBP-3) IGFBP-3 giảm làm tăng khả dụng sinh học IGF-1, kết hợp với kích hoạt trực tiếp IGF-1 biết yếu tố kích thích then chốt sinh bệnh học mụn trứng cá, bao gồm tăng sinh tế bào sừng, tăng sinh bã nhờn tổng hợp triglyceride [25],[35],[37],[74] Cả insulin IGF-1 tăng tổng hợp androgen tuyến sinh dục tuyến thượng thận, làm giảm trình tổng hợp gan globulin gắn kết hormone sinh dục (SHBG), ngăn chặn ức chế thụ thể androgen, trực tiếp kích hoạt tăng khả sinh học androgen Androgen làm tăng sản xuất bã nhờn góp phần gây bệnh mụn trứng cá [25],[63],[74],[93] Cuối cùng, IGFBP-3 yếu tố thúc đẩy chết theo chương trình mạnh tế sừng [35] Hiện nay, có chế sinh hóa sinh lý giải thích cụ thể liên quan GI/GL tiêu thụ sữa với mụn trứng cá Có nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên có nhóm chứng cho thấy lợi ích chế độ ăn có số đường huyết tải lượng đường huyết thấp điều trị mụn trứng cá, chế độ ăn khuyến nghị cho bệnh nhân Trong nghiên cứu quan sát hỗ trợ mối liên quan sữa mụn trứng cá, nghiên cứu ngẫu nhiên có nhóm chứng nên thực trước áp dụng chế độ ăn uống hạn chế sữa khuyến nghị cho bệnh nhân bị mụn trứng cá [29] 1.3 Insulin-like growth factor-1 IGF-1 yếu tố tăng trưởng giống insulin-1, gọi somatomedin-C, loại hormon có cấu trúc phân tử tương tự insulin, đóng vai trị quan trọng phát triển trẻ em có tác dụng đồng hóa người trưởng thành Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 26 1.3.1 Cấu trúc phân tử IGF-1 IGF-2 xác định vào năm 1957 Salmon Daughaday định yếu tố sunfat hóa khả kích thích kết hợp 35-sulphate vào sụn chuột Froesch cộng mô tả cách hoạt động giống insulin ức chế (NSILA) hai thành phần huyết hòa tan (NSILA I II) Năm 1972, tên yếu tố sunfat hóa NSILA thay thuật ngữ somatomedin, biểu thị chất kiểm soát làm trung gian cho hoạt động GH Năm 1976, Rinderknecht Humbel phân lập hai hoạt chất từ huyết người, tương đồng cấu trúc chúng với proinsulin đổi tên thành yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF-1 2) IGF-1 chất trung gian hoạt động đồng hóa phân bào GH [64] Các IGF thành viên họ peptide liên quan đến insulin bao gồm relaxin số peptide phân lập từ động vật không xương sống bậc thấp IGF-1 polypeptide nhỏ bao gồm 70 axit amin chuỗi với ba cầu nối disulfide nội phân tử với trọng lượng phân tử 7649 Daltons trình bày hình 1.5 Tương tự insulin, IGF-1 có chuỗi A B kết nối liên kết disulphide Vùng peptide C có 12 axit amin Sự tương đồng cấu trúc với insulin giải thích khả IGF-1 liên kết (với lực thấp) với thụ thể insulin Hình 1.5:5Cấu trúc IGF-1 (Nguồn: Mol Pathol [64]) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 27 IGF-1 protein mà người mã hóa gen IGF-1 Gen IGF-1 nằm nhánh dài nhiễm sắc thể 12q23-23 Gen IGF-1 người bao gồm sáu exon, bao gồm hai exon có hai vùng khởi đầu IGFs (IGF system) phần hệ thống phức tạp qua tế bào trao đổi thơng tin với mơi trường xung quanh Hệ thống bao gồm hai receptor bề mặt IGF gọi IGF1R IGF2R, hai chất (ligand) IGF-1 IGF-2, nhóm gồm protein kết hợp với IGF (IGF binding protein: IGFBP 1-6) enzyme có tác dụng phân giải IGFBP (các protease) Trong huyết tương, 99% IGF tạo thành phức hợp với nhóm protein kết hợp, điều chỉnh sẵn có IGF-1 tự cho mơ Có sáu protein liên kết Ở người, gần 80% IGF-1 lưu hành mang IGFBP-3, phức hợp ba chất bao gồm phân tử IGF-1, phân tử IGFBP3 phân tử protein 88 kDa có tên tiểu đơn vị axit IGFBP-1 điều chỉnh insulin IGF-1, IGFBP-3 điều chỉnh chủ yếu GH mức độ IGF-1 [64] Thụ thể IGF-1 người (thụ thể loại 1) sản phẩm gen chép kéo dài 100Kb DNA cuối nhánh dài nhiễm sắc thể 15q25-26 Gen chứa 21 exon tổ chức giống với thụ thể insulin mặt cấu trúc Gen thụ thể IGF loại biểu hầu hết tất mơ loại tế bào q trình tạo phơi Ở gan, quan có biểu phối tử IGF-1 cao nhất, mRNA thụ thể IGF-1 gần khơng thể phát được, điều hòa ngược dòng thụ thể sản xuất IGF-1 cục Thụ thể IGF loại phức hợp tiểu đơn vị không đồng dạng bao gồm hai tiểu đơn vị ngoại bào α tiểu đơn vị xuyên màng β trình bày hình 1.6 Các tiểu đơn vị α có vị trí gắn cho IGF-1 liên kết liên kết disulphide (hình 1.7) Tiểu đơn vị β có miền ngoại bào ngắn, miền xuyên màng miền nội bào Phần nội bào chứa miền tyrosine kinase, cấu thành chế tải nạp tín hiệu [64] Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 28 Hình 1.6:6Sự tương đồng thụ thể insulin thụ thể IGF-1 (Nguồn: Mol Pathol [64]) 1.3.2 Nguồn gốc, q trình tổng hợp, lưu hành thối giáng IGF-1 tiết nhiều mơ vị trí tiết dường định tác động Hầu hết IGF-1 gan tiết vận chuyển đến mô khác, hoạt động hormone nội tiết IGF-1 tiết mô khác điều hòa GH số chất điều biến khác, bao gồm tế bào sụn hoạt động cục hormon cận tiết trình bày hình 1.7 Người ta cho IGF-1 hoạt động theo phương thức tự tiết gen gây ung thư Vai trò IGF-1 q trình chuyển hóa nhiều mơ bao gồm tăng trưởng xem xét gần [64] Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 29 Hình 1.7:7Dịng thác trục hormon tăng trưởng (Nguồn: Mol Pathol [64]) IGF-1 sản xuất chủ yếu gan Sản xuất kích thích hormone tăng trưởng (GH) bị chậm thiếu dinh dưỡng, không nhạy cảm với hormon tăng trưởng , thiếu thụ thể hormon tăng trưởng thất bại đường dịng thác tín hiệu sau thụ thể GH bao gồm SHP2 STAT5B Khoảng 98% IGF-1 liên kết với protein liên kết (IGF-BP) IGFBP-3 loại protein phong phú nhất, chiếm 80% tất liên kết IGF IGF-1 liên kết với IGFBP-3 theo tỷ lệ mol 1: IGFBP-1 điều chỉnh insulin IGF-1 sản xuất suốt đời, tỷ lệ sản xuất IGF-1 cao xảy giai đoạn tăng trưởng tuổi dậy Các mức thấp xảy trẻ nhỏ tuổi già 1.3.3 Nồng độ IGF-1 máu Lượng protein ăn vào làm tăng mức IGF-1 người, không phụ thuộc vào tổng lượng calo tiêu thụ [66] Các yếu tố biết gây thay đổi nồng độ Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 30 hormone tăng trưởng (GH) IGF-1 tuần hoàn bao gồm: mức độ insulin, đặc điểm di truyền, tuổi, giới tính, tình trạng tập thể dục, mức độ căng thẳng, mức độ dinh dưỡng số khối thể (BMI), tình trạng bệnh, dân tộc, tình trạng estrogen lượng xenobiotic [86] Có thể đo nồng độ IGF-1 máu với lượng 10-1000 ng/ml Vì mức độ khơng dao động nhiều suốt ngày người, IGF-1 bác sĩ sử dụng xét nghiệm sàng lọc cho thiếu hụt hormon tăng trưởng dư thừa bệnh to đầu chi khổng lồ [2] 1.3.4 Mục tiêu tác động IGF-1 IGF-1 chất trung gian tác động hormone tăng trưởng (GH) Hormon tăng trưởng tạo tuyến n trước, giải phóng vào dịng máu, sau kích thích gan sản xuất IGF-1 IGF-1 sau kích thích tăng trưởng thể có tác dụng thúc đẩy tăng trưởng hầu hết tế bào thể, đặc biệt xương, sụn, gan, thận, thần kinh, da, hệ tạo máu phổi Ngoài hiệu ứng giống insulin, IGF-1 điều chỉnh tổng hợp DNA tế bào [100] IGF-1 liên kết với hai thụ thể tyrosine kinase bề mặt tế bào: thụ thể IGF-1 (IGF1R) thụ thể insulin Tác động trung gian cách liên kết với thụ thể chuyên biệt nó, IGF1R, diện bề mặt nhiều loại tế bào nhiều mô Liên kết với IGF1R khởi động tín hiệu nội bào IGF-1 chất kích hoạt tự nhiên mạnh đường truyền tín hiệu AKT , chất kích thích tăng trưởng tăng sinh tế bào chất ức chế mạnh mẽ chết tế bào lập trình IGF-1 liên kết kích hoạt thụ thể IGF-1R, thông qua biểu bề mặt tế bào Receptor Tyrosine Kinase's (RTK's) tín hiệu tăng cường thêm thơng qua dịng thác tải nạp nội bào IGF-1R chất cảm ứng đóng vai trị quan trọng việc điều chỉnh hiệu ứng chuyển hóa IGF-1 cho lão hóa sống tế bào Tại tế bào đích chổ, IGF-1R gợi trung gian hoạt động cận tiết Sau kích hoạt, khởi đầu tín hiệu nội bào xảy tạo cường độ đường dẫn Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 31 tín hiệu Một đường chế quan trọng liên quan đến việc trung gian dòng thác ảnh hưởng đến đường then chốt điều chỉnh phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) đối tác xi dịng nó, mTOR (mục tiêu động vật có vú Rapamycin) [64] IGF-1R cho phép kích hoạt đường dẫn tín hiệu sau điều chỉnh tuổi thọ tế bào tái hấp thu trao đổi chất chất sinh học Một cách tiếp cận trị liệu nhắm vào việc giảm khối u gây ganitumab Ganitumab kháng thể đơn dòng (mAb) đối kháng trực tiếp với IGF-1R Ganitumab liên kết với IGF-1R, ngăn chặn ràng buộc IGF-1 việc kích hoạt đường dẫn tín hiệu PI3K-mTOR sau đó; ức chế đường sinh tồn dẫn đến ức chế mở rộng tế bào khối u gây chết tế bào khối u 1.3.5 Chức IGF-1 IGF-1 hormone tăng trưởng quan trọng, làm trung gian cho trình đồng hóa protein tăng trưởng tuyến tính GH tuyến n Nó có tác dụng kích thích tăng trưởng độc lập GH, liên quan đến tế bào sụn tối ưu hóa hành động hiệp đồng với GH Vai trò chủ yếu IGF-1 thúc đẩy phân bào biệt hóa tế bào mơ khác [64] Chúng kiểm sốt phần lớn hoạt động thể bao gồm tái tạo mô, thay tế bào, phát triển tế bào cơ, xương, quan khác, cải thiện chức não chức enzym, IGF-1 loại hormon đảm nhận chức kiểm soát sinh trưởng thể với hormon GH 1.3.6 Nguyên nhân gây tăng IGF-1 máu Khi nồng độ IGF-1 tăng biểu sản xuất GH tăng Nồng độ IGF-1 biểu thị trị số trung bình GH ngày, khơng phải số lượng thực GH máu thời điểm mà mẫu xét nghiệm IGF-1 thực GH kích thích khả sản xuất IGF-1 gan, mức độ IGF-1 ổn định nồng độ tăng tối đa Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 32 GH IGF-1 cịn tăng cao tuổi dậy phụ nữ mang thai Nhưng tăng tuổi khác gợi ý u tuyến n Ngồi ra, IGF-1 cịn tăng số trường hợp chế độ ăn giàu đạm [66], chế độ ăn có số đường huyết cao [83], tiêu thụ sản phẩm từ sữa [73],[83] dậy muộn, cường giáp, số khối u tiết IGF-1, vấn đề đánh giá xét nghiệm IGF-1 [2] 1.3.7 Nguyên nhân gây giảm IGF-1 máu IGF-1 giảm thiếu hụt GH hội chứng không nhạy cảm với GH Ở trẻ em, thiếu hụt GH làm trẻ thấp bé, phát triển chậm Ở người lớn, thiếu hụt GH làm giảm khả sinh sản, nồng độ thấp IGF-1 phản ánh thiếu hụt GH hội chứng không nhạy cảm với GH Sự giảm IGF-1 suy giảm chức tuyến yên, tình trạng này, cần định thêm số hormone khác tuyến yên hormone kích vỏ thượng thận (ACTH) để đánh giá mức độ suy tuyến yên, từ có hướng điều trị bổ sung GH Sự giảm chức tuyến yên khuyết tật di truyền tổn thương tuyến yên sau chấn thương, nhiễm khuẩn viêm IGF-1 giảm tình trạng thiếu hụt dinh dưỡng (bao gồm chán ăn tâm thần), suy thận mạn bệnh gan, tình trạng khơng hoạt động hoạt động không hiệu GH sử dụng estrogen liều cao Nếu thiếu hụt IGF-1 xảy sớm đời, thường kết thiếu hụt GH, phát triển xương phát triển toàn diện thể bị ức chế, dẫn đến đứa trẻ có tầm vóc nhỏ, thấp so với trẻ lứa tuổi khác, dậy muộn Ở người trưởng thành, việc giảm sản xuất IGF-1 dẫn đến mật độ xương thấp, khối lượng bắp rối loạn nồng độ lipid máu [2] 1.3.8 Hậu tăng IGF-1 máu IGF-1 chất kích thích mạnh để sản xuất bã nhờn phát triển mụn trứng cá thông thường so với insulin Tín hiệu insulin IGF-1 tăng lên giai đoạn Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 33 dậy chế độ ăn giàu carbohydrate, thúc đẩy mụn trứng cá thông thường [74] Mụn trứng cá phổ biến tuổi thiếu niên, thời gian mà nồng độ IGF1 huyết cao Ngồi ra, IGF-1 sản xuất chổ da, nơi tương tác với thụ thể tuyến bã nhờn để kích thích phát triển Hơn nữa, tình trạng dư thừa hormone tăng trưởng, chẳng hạn bệnh to cực, có liên quan đến bã nhờn phát triển mụn trứng cá Trong số mơ, tác động IGF-1 điều hịa androgen Có thể androgen ảnh hưởng đến tác động IGF-1 tuyến bã nhờn [94] 1.4 Một số cơng trình nghiên cứu giới nồng độ IGF-1 bệnh nhân mụn trứng cá thông thường Một nghiên cứu Ai Cập Samar El-Tahlawi công bố vào năm 2019 [44] Mẫu nghiên cứu gồm 30 bệnh nhân mụn trứng cá thông thường sẹo sau mụn 30 chứng khỏe mạnh Có khác biệt có ý nghĩa thống kê nồng độ IGF-I nhóm chứng bệnh nhân (P