đặc điểm lâm sàng và kết cục của nhiễm toan ceton và tăng áp lực thẩm thấu máu trên bệnh nhân đái tháo đường tại bệnh viện đại học y dược tp hồ chí minh

Kết cục của nhóm bệnh nhân này cũng có sự khác nhau, không đồng nhấtgiữa các nghiên cứu.Với những điểm mới trên, chúng tôi cho rằng đặc điểm dịch tễ, yếu tố thúc đẩy,tỷ lệ tử vong ở bệnh

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

-oOo -LƯƠNG KHÔI NGUYÊN

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ KẾT CỤC CỦA NHIỄM TOAN CETON VÀ TĂNG ÁP LỰC THẨM THẤU MÁU

TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

-oOo -LƯƠNG KHÔI NGUYÊN

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ KẾT CỤC CỦA NHIỄM TOAN CETON VÀ TĂNG ÁP LỰC THẨM THẤU MÁU

TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

CHUYÊN NGÀNH: NỘI TIẾT

MÃ SỐ: NT 62 72 20 15

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

TS.BS TRẦN QUANG NAM

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan luận văn ―Đặc điểm lâm sàng và các kết cục của nhiễm toan

ceton và tăng áp lực thẩm thấu máu trên bệnh nhân đái tháo đường tại bệnh viện Đại học Y dược TP Hồ Chí Minh‖ là công trình nghiên cứu của cá nhân tôi.

Các số liệu trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong các côngtrình nào khác

TP Hồ Chí Minh, ngày 19 tháng 10 năm 2023

Tác giả luận văn

Lương Khôi Nguyên

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT i

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG ANH ii

DANH MỤC BẢNG v

DANH MỤC HÌNH vii

DANH MỤC SƠ ĐỒ viii

MỞ ĐẦU 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU 5

CHƯƠNG 1: 1.1 Dịch tễ học 5

1.2 Sinh lý bệnh 7

1.3 Đặc điểm lâm sàng và đặc điểm cận lâm sàng 12

1.4 Các yếu tố thúc đẩy 15

1.5 Tiêu chuẩn chẩn đoán 21

1.6 Điều trị 26

1.7 Các biến chứng liên quan điều trị 31

1.8 Các nghiên cứu trong và ngoài nước 32

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34

CHƯƠNG 2: 2.1 Đối tượng nghiên cứu 34

2.2 Thiết kế nghiên cứu 35

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49

CHƯƠNG 3: 3.1 Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu 49

3.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 50

3.3 Các yếu tố thúc đẩy 57

3.4 Kết quả điều trị 60

BÀN LUẬN 71

CHƯƠNG 4: 4.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 71

4.2 Các yếu tố thúc đẩy 77

4.4 Điểm mạnh và hạn chế của nghiên cứu 89

KẾT LUẬN 90 KIẾN NGHỊ 92 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG ANH

TÊN VIẾT TẮT TÊN ĐẦY ĐỦ

Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ

Nhiễm toan ceton do đái tháo đường

Men Dipeptidyl peptidase 4

Điện tâm đồ

Cơ quan Dược phẩm châu Âu

EuDKA hay

EDKA

Euglycemic Diabetic KetoacidosisNhiễm toan ceton đường huyết bình thường

Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ

Hormon tăng trưởng

Peptide tương tự Glucagon 1

Kênh vận chuyển glucose típ 4

Hôn mê không nhiễm ceton tăng áp lực thẩm thấu tăng đườnghuyết

Tình trạng tăng áp lực thẩm thấu máu tăng đường huyết

Hiệp hội Đái tháo đường Anh quốc

Phân tử protein chết tế bào theo chương trình 1

Kênh đồng vận chuyển Natri – Glucose 2

ACE-2 Angiotensin-converting enzyme

Men chuyển Angiotensin 2Thụ thể AT1 Angiotensin II type 1 receptor

Thụ thể Angiotensin II loại 1

Hormon kích thích tuyến giáp

Tổ chức Y tế Thế giới

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Tổng lượng nước và điện giải thiếu hụt trong nhiễm toan ceton và tăng

áp lực thẩm thấu máu tăng đường huyết 11

Bảng 1.2: Các yếu tố thúc đẩy nhiễm toan ceton trong các nghiên cứu 17

Bảng 1.3: Tiêu chí chẩn đoán nhiễm toan ceton theo ADA 2009 22

Bảng 3.1: Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu (N=236) 49

Bảng 3.2: Các đặc điểm nhân trắc của đối tượng nghiên cứu theo phân nhóm bệnh 51

Bảng 3.3: Đặc điểm tiền căn và bệnh đồng mắc theo phân nhóm 52

Bảng 3.4: Các triệu chứng cơ năng thường gặp theo phân nhóm bệnh nhân 53

Bảng 3.5: Các triệu chứng thực thể lúc nhập viện theo phân nhóm bệnh nhân 54

Bảng 3.6: Kết quả cận lâm sàng lúc nhập viện theo phân nhóm bệnh nhân 55

Bảng 3.7: Tỷ lệ các yếu tố thúc đẩy ở đối tượng nghiên cứu 57

Bảng 3.8 Tỷ lệ các yếu tố thúc đẩy theo phân nhóm bệnh 59

Bảng 3.9: Đặc điểm của nhiễm trùng trong nhóm đối tượng nghiên cứu 60

Bảng 3.10: Lượng dịch truyền, lượng kali và liều insulin sử dụng trong 24 giờ đầu sau nhập viện 61

Bảng 3.11: Đặc điểm của nhóm bệnh nhân được truyền bicarbonate (N=56) 62

Bảng 3.12: Các biến chứng liên quan trong quá trình điều trị 63

Bảng 3.13: So sánh đặc điểm của nhóm bệnh nhân hạ kali máu và nhóm bệnh nhân không hạ kali máu do truyền insulin đường tĩnh mạch (N=207) 64

Bảng 3.14: Kết quả điều trị của bệnh nhân nhiễm toan ceton (N=178) 65

Bảng 3.15: Đặc điểm điều trị sau khi nhiễm toan ceton và tăng áp lực thẩm thấu

máu ổn định 66

Bảng 3.16: Tỷ lệ bệnh nhân tử vong hoặc bệnh xin về do bệnh nặng 67

Bảng 3.17: So sánh hai nhóm bệnh nhân tử vong hoặc xin về do bệnh nặng và nhóm bệnh nhân không tử vong 68

Bảng 3.18: Phân tích hồi quy đơn biến các yếu tố liên quan đến bệnh nhân tử vong hoặc xin về do bệnh nặng ở nhóm đối tượng nghiên cứu 69

Bảng 3.19: Kết quả hồi quy logistic đa biến các yếu tố liên quan đến bệnh tử vong hoặc xin về do bệnh nặng ở nhóm đối tượng nghiên cứu 70

Bảng 4.1: Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân theo phân nhóm toan ceton, tăng áp lực thẩm thấu máu, phối hợp trong các nghiên cứu 71

Bảng 4.2: Tuổi theo phân nhóm bệnh toan ceton, tăng áp lực thẩm thấu máu, phối hợp trong các nghiên cứu 72

Bảng 4.3: BMI theo phân nhóm bệnh nhân trong các nghiên cứu 72

Bảng 4.4: Đặc điểm áp lực thẩm thấu trong các nghiên cứu 77

Bảng 4.5: Tỷ lệ phần trăm các yếu tố thúc đẩy trong các nghiên cứu 78

Bảng 4.6: Vị trí ổ nhiễm trùng trong các nghiên cứu 80

Bảng 4.7: Tỷ lệ tử vong theo phân nhóm trong các nghiên cứu 86

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Cơ chế bệnh sinh của nhiễm toan ceton và tình trạng tăng áp lực thẩm thấu máu tăng đường huyết 8 Hình 1.2: Cơ chế nhiễm toan ceton đường huyết bình thường do thuốc ức chế kênh SGLT-2 19

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu 37

số lượng người mắc Đái tháo đường đãtăng từ 151 triệu người (chiếm 4,6% dân số thế giới) năm 2000 lên đến 537 triệungười (chiếm 10,5% dân số thế giới) năm 2021 Đái tháo đường típ 2 là típ đái tháođường phổ biến nhất, chiếm 90% số người bị đái tháo đường.

Do tỷ suất hiện mắc đái tháo đường ngày càng cao, các biến chứng của đái tháođường xuất hiện ngày càng nhiều Nhiễm toan ceton và tăng áp lực thẩm thấu máu

do tăng đường huyết là hai biến chứng cấp tính rất thường gặp và thách thức đối vớibác sĩ chuyên khoa Nội tiết Trong một báo cáo số liệu tại Hoa Kỳ, từ năm 2009 đếnnăm 2014, tỷ lệ nhiễm toan ceton tăng 54,9%, với tốc độ tăng 6,3% mỗi năm, từ19,5 lên tới 30,2 mỗi 1.000 người.2 Ở Anh, một nghiến cứu hồi cứu cho thấy: ởnhững bệnh nhân đái tháo đường típ 1, tỷ lệ nhập viện tăng dần từ năm 1998 tớinăm 2007 (tăng 53%) và sau đó duy trì ổn định tới năm 2013; còn ở bệnh nhân đáitháo đường típ 2, tỷ lệ mới mắc tăng dần đều 4,2% mỗi năm từ năm 1998 đến năm

2013.3

Do tiến bộ của khoa học kỹ thuật hiện đại, đồng thời do nhận thức của ngườibệnh về bệnh đái tháo đường càng cao, do đó, tỷ lệ tử vong do hai biến chứng tăngđường huyết là nhiễm toan ceton và tình trạng tăng áp lực thẩm thấu máu ngày cànggiảm Nghiên cứu tại Mỹ từ năm 2000 đến năm 2014 cho thấy tỷ lệ tử vong giảm6.8% mỗi năm, từ 1,1% giảm xuống 0,4%, xu hướng giảm đồng đều ở mọi nhómtuổi và giới tính.2 Nghiên cứu ở Anh thì cho thấy tỷ lệ tử vong thấp dưới 1%.4 Ở cácquốc gia đang phát triển, tỷ lệ tử vong do nhiễm toan ceton vẫn còn cao, ví dụ một

nghiên cứu ở Ấn Độ cho thấy tỷ lệ tử vong là 30%5, tỷ lệ tử vong trong một nghiêncứu ở Indonesia6 là 40%.

Trong những năm gần đây, đã có sự xuất hiện của các yếu tố thúc đẩy mới củanhiễm toan ceton và tăng áp lực thẩm thấu máu Nhóm thuốc ức chế kênh đồng vậnchuyển Natri – Glucose 2 (SGLT2) là một nhóm thuốc mới, với những ưu điểmtrong bảo vệ tim mạch và thận, đồng thời gây giảm cân và ít nguy cơ hạ đườnghuyết Tuy nhiên, năm 2015 và 2016, FDA và EMA đã đưa ra cảnh báo về nguy cơnhiễm toan ceton tăng lên ở bệnh nhân đái tháo đường sử dụng thuốc ức chế kênhSGLT-2.7,8 Đa số bệnh nhân nhiễm toan ceton do nhóm thuốc này có đường huyếtbình thường9, do đó bị chậm trễ trong chẩn đoán và điều trị Covid-19 là một bệnhtruyền nhiễm đường hô hấp gây nên đại dịch toàn cầu do virus SARS-CoV-2 Ởnhững bệnh nhân đái tháo đường mắc Covid-19, người ta ghi nhận có sự tăng tỷ lệnhiễm toan ceton và tăng áp lực thẩm thấu máu.10,11 Hơn nữa, tỷ lệ tử vong ở bệnhnhân nhiễm toan ceton và Covid-19 rất cao, có thể lên tới >50%.12

Tình trạng phối hợp giữa nhiễm toan ceton và tăng áp lực thẩm thấu máu rấtthường gặp, tuy nhiên lại ít được chú ý đến Một nghiên cứu ghi nhận tình trạngphối hợp này chiếm 30% các trường hợp nhập viện vì nhiễm toan ceton.13 Các đặcđiểm lâm sàng và kết cục của nhóm bệnh lý này hiện chưa được nghiên cứu nhiều ởtrên thế giới và Việt Nam Ở nước ngoài, các nghiên cứu gần đây tập trung vàonhóm bệnh nhân này, ví dụ như nghiên cứu của tác giả Pasquel13, Nishikawa14,

Wu15, Kết cục của nhóm bệnh nhân này cũng có sự khác nhau, không đồng nhấtgiữa các nghiên cứu

Với những điểm mới trên, chúng tôi cho rằng đặc điểm dịch tễ, yếu tố thúc đẩy,

tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nhiễm toan ceton và tình trạng tăng áp lực thẩm thấu máu

đã có sự thay đổi trong những năm gần đây Hơn nữa, với hiểu biết của chúng tôi,tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu nào về đặc điểm lâm sàng và kết cục của nhómbệnh nhân phối hợp Do đó, nhóm nghiên cứu chúng tôi quyết định thực hiệnnghiên cứu nhằm đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mức độ nặng, yếu tố

thúc đẩy, kết quả điều trị ở bệnh nhân nhiễm toan ceton và/hoặc tình trạng tăng áplực thẩm thấu máu.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Mục tiêu tổng quát:

Đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mức độ nặng, yếu tố thúc đẩy, kếtquả điều trị ở bệnh nhân nhiễm toan ceton và/hoặc tình trạng tăng áp lực thẩm thấumáu tăng đường huyết tại bệnh viện Đại học Y dược TP Hồ Chí Minh trongkhoảng thời gian từ tháng 05/2018 đến tháng 05/2023

Mục tiêu cụ thể:

1 Mô tả các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng lúc nhập viện và phân độ nặngcủa bệnh nhân được chẩn đoán toan ceton và/hoặc tăng áp lực thẩm thấu máutăng đường huyết

2 Xác định tỷ lệ các yếu tố thúc đẩy ở bệnh nhân toan ceton và/hoặc tăng áp lựcthẩm thấu máu tăng đường huyết

3 Đánh giá các biến số liên quan đến điều trị nhiễm toan ceton và tình trạngtăng áp lực thẩm thấu máu tăng đường huyết: lượng dịch truyền, lượng kali

và lượng insulin dùng trong 24 giờ đầu, đặc điểm nhóm bệnh nhân đượctruyền bicarbonate, biến chứng trong quá trình điều trị, thời gian hồi phục tìnhtrạng nhiễm toan ceton, thời gian nằm viện, tỷ lệ tử vong hoặc xin về do nặng

TỔNG QUAN TÀI LIỆU CHƯƠNG 1:

45 – 65 (chiếm 24%), và chỉ có <18% bệnh nhân là dưới 20 tuổi Hai phần ba bệnhnhân mắc đái tháo đường típ 1, bệnh nhân nữ chiếm tỷ lệ 50%.16

Trong một báo cáo số liệu khác tại Hoa Kỳ, từ năm 2000 đến năm 2009, tỷ lệmắc DKA hiệu chỉnh theo tuổi giảm 1,1% mỗi năm, sau đó từ năm 2009 đến năm

2014, tỷ lệ này tăng 54,9%, với tốc độ tăng 6,3% mỗi năm, từ 19,5 lên tới 30,2 mỗi

1000 người Xu hướng tăng này thể hiện rõ ở tất cả các nhóm giới tính và độ tuổi,đặc biệt là nhóm bệnh nhân dưới 45 tuổi có tốc độ tăng nhanh nhất Nguyên nhângây tăng tỷ lệ nhập viện do DKA không rõ, tuy nhiên nhiều giả thuyết được đưa ra:thay đổi định nghĩa và tiêu chuẩn chẩn đoán DKA, sử dụng nhóm thuốc ức chếkênh SGLT-2, hạ thấp tiêu chuẩn nhập viện xuống.2

Ở Anh, một nghiến cứu hồi cứu cho thấy: ở những bệnh nhân đái tháo đường típ

1, tỷ lệ nhập viện tăng dần từ năm 1998 tới năm 2007 (tăng 53%) và sau đó duy trì

ổn định tới năm 2013; còn ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2, tỷ lệ mới mắc tăng dầnđều 4,2% mỗi năm từ năm 1998 đến năm 2013 Tuổi trung bình của bệnh nhân là46,66 ở đái tháo đường típ 1 và 66,41 ở đái tháo đường típ 2 Trong mỗi 5 ca nhậpviện vì DKA thì có 1 ca là đái tháo đường típ 2.3

Trước khi insulin được phát hiện và được sản xuất năm 1922, tỷ lệ tử vong doDKA là gần 100% Tỷ lệ tử vong giảm xuống còn 29% năm 1932, và 5% vào năm

1960.17 Với việc sử dụng phác đồ bù dịch, điện giải và sử dụng kháng sinh trong

điều trị, tỷ lệ tử vong do DKA đã giảm xuống rất nhiều Ở người lớn, tỷ lệ tử vong

do DKA chiếm dưới 1%, tuy nhiên có số liệu ghi nhận tỷ lệ tử vong có thể lên tới5% ở người già và có nhiều bệnh đồng mắc đe dọa tính mạng khác DKA là nguyênnhân tử vong phổ biến nhất ở trẻ em và thanh niên mắc đái tháo đường típ 1, vàchiếm một nửa nguyên nhân tử vong ở bệnh nhân đái tháo đường <24 tuổi Nguyênnhân tử vong thường không phải do tăng đường huyết hay nhiễm ceton mà là doyếu tố thúc đẩy.16

Nghiên cứu tại Mỹ từ năm 2000 đến năm 2014 cho thấy tỷ lệ tử vong giảm 6,8%mỗi năm, từ 1,1% giảm xuống 0,4%, xu hướng giảm đồng đều ở mọi nhóm tuổi vàgiới tính.2 Nghiên cứu ở Anh thì cho thấy tỷ lệ tử vong thấp dưới 1%, tuy nhiên đây

là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở bệnh nhân đái tháo đường típ 1 dưới 58 tuổi.4

Ở các nước đang phát triền, tỷ lệ nhiễm toan ceton đái tháo đường rất cao Mộtbài tổng quan cho thấy tỷ lệ mới mắc DKA ở Trung Quốc có thể lên tới 263 ca mỗi

1000 người – năm.18

Tỷ lệ tử vong do mắc DKA cũng cao hơn ở các nước có thunhập thấp.19 Một nghiên cứu ở Ấn Độ5 cho thấy tỷ lệ tử vong là 30%, các nghiêncứu ở vùng cận hoang mạc Sahara20 cho thấy tỷ lệ tương tự (26-41,3%), tỷ lệ tửvong trong một nghiên cứu ở Indonesia6 là 40%

1.1.2 Dịch tễ học của tình trạng tăng áp lực thẩm thấu máu tăng đường huyết (HHS - Hyperglycemic Hyperosmolar State)

Hiện nay chưa có nhiều dữ liệu về tỷ lệ mới mắc của tình trạng tăng áp lực thẩmthấu máu tăng đường huyết trong dân số chung Nhìn chung, tỷ lệ nhập viện vì HHSthấp hơn tỷ lệ nhập viện do DKA Người ta ước tính HHS chỉ chiếm 1% bệnh nhânđái tháo đường nhập viện Tuy nhiên tỷ lệ tử vong do HHS cao hơn nhiều (15% sovới tỷ lệ tử vong 2-5% của DKA) Tỷ lệ tử vong cao của HHS có thể do độ tuổi cao

và nhiều bệnh lý đồng mắc của nhóm bệnh lý này.21

Những nghiên cứu gần đây có thấy tỷ lệ mắc HHS tăng dần ở nhóm bệnh nhântrẻ em và thanh niên,21,22 phản ánh sự gia tăng tình trạng đái tháo đường típ 2 ởnhóm tuổi này

Nhìn chung, tỷ lệ tử vong do ở bệnh nhân nhiễm toan ceton và bệnh nhân tăng áplực thẩm thấu máu tăng đường huyết thường không phải do tăng đường huyết haynhiễm ceton máu mà do bệnh lý thúc đẩy đi kèm Tiên lượng tử vong ở bệnh nhânlớn tuổi, hôn mê, tụt huyết áp, nhiều bệnh đồng mắc.16

1.1.3 Dịch tễ học của tình trạng phối hợp của toan ceton và tăng áp lực thẩm thấu máu tăng đường huyết

Hiện nay trên thế giới và Việt Nam có rất ít bài tổng quan và nghiên cứu về tìnhtrạng này Từ năm 2019, một số tác giả đã nghiên cứu về nhóm bệnh này nhưnghiên cứu của tác giả Pasquel13, Nishikawa14, Wu15,… Tuy nhiên, các số liệu dịch

tễ học về tình trạng bệnh lý này tương đối ít ỏi và không đồng nhất Hơn nữa, chưa

có tiêu chuẩn chẩn đoán nhóm bệnh lý này cho đến năm 2022, Hiệp hội Đái tháođường Anh Quốc đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán cho nhóm bệnh lý này.23

Theo một số tác giả thì bệnh nhân bị tình trạng phối hợp sẽ có tiên lượng nặng nềhơn so với bệnh nhân nhiễm toan ceton hay tăng áp lực thẩm thấu máu đơn độc (tỷ

lệ tử vong 8% so với 3% ở DKA và 5% ở HHS).13 Tuy nhiên, trong một số nghiêncứu khác thì tỷ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân HHS lại cao nhất, kế đến đó là nhómphối hợp và cuối cùng là nhóm DKA.14,15

1.2 SINH LÝ BỆNH

1.2.1 Cơ chế bệnh sinh nhiễm toan ceton đái tháo đường

Nhiễm toan ceton xảy ra khi có sự thiếu hụt insulin tương đối hay tuyệt đối, hoặckhi bệnh nhân có tình trạng bệnh lý cấp tính làm tăng hormon đối kháng insulin(cortisol, GH, glucagon, catecholamines) Hậu quả của sự thay đổi những hormonnày dẫn đến những sự thay đổi chuyển hóa glucose, lipid và cuối cùng là tăng tạo

thành thể ceton (xem Hình 1.1).

1.2.1.1 Tân tạo đường và tăng đường huyết

Tăng đường huyết là kết quả của 3 quá trình: tăng tân tạo đường, tăng ly giảiglycogen và giảm sử dụng glycogen ở mô ngoại biên Trong đó thì tăng tân tạođường đóng vai trò quan trọng trong tăng đường huyết:

Hình 1.1: Cơ chế bệnh sinh của nhiễm toan ceton và tình trạng tăng áp lực

thẩm thấu máu tăng đường huyết

―Nguồn: Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ, 2009‖16

Thiếu insulin tuyệt đối

Thiếu insulin tương đối

Hormon đối kháng insulin

Ly giải mỡ

Acid béo tới gan

Tạo thể ceton Giảm dự trữ kiềm

Toan ceton

Triacylglycerol

Rối loạn lipid máu

Ly giải đạm Tổng hợp protein

Cơ chất tân tạo đường

Sử dụng glucose Tân tạo đường ↑ Ly giải

Giảm nước nhập

Tăng ALTT máu

Tạo thể ceton

ít hay không có

DKA

HHS

- Thiếu insulin làm giảm số lượng kênh chuyên chở GLUT4 ở mô cơ, mỡ nêngiảm thu nhận đường ở mô ngoại biên và giảm chuyển hóa glucose trong tếbào.

- Tăng nồng độ glucagon và catecholamin trong tình trạng giảm insulin thúcđẩy quá trình ly giải glycogen do hoạt hóa men phosphorylase và bất hoạtmen tổng hợp glycogen

Tỷ số glucagon/insulin tăng cộng với sự gia tăng của hormon catecholamin kíchthích tăng tạo các tiền chất của quá trình tân tạo đường như các acid amin (ly giảiđạm), lacate (do ly giải glycogen ở cơ), glycerol (ly giải mô mỡ); đồng thời gâyhoạt hóa các enzyme tân tạo đường (phosphoenolpyruvate carboxykinase, fructose-1,6-bisphosphatase, pyruvate carboxylase) và ức chế các men ly giải đường(pyruvate kinase, phosphofructokinase)

1.2.1.2 Tạo thể ceton và toan hóa máu

Sự tăng nồng độ các hormon đề kháng insulin cùng với sự tăng glucagon đã hoạtmen lipase nhạy cảm hormon ở mô mỡ Sự ly giải triglyceride bởi enzyme này đãgiải phóng một lượng lớn acid béo tự do và glycerol vào máu

Glucagon làm giảm nồng độ Malonyl-CoA trong tế bào gan, đây là chất chuyểnhóa trung gian đầu tiên trong chu trình tạo chất béo Malonyl –CoA lại là chất ứcchế oxy hóa chất béo và ức chế men Carnithine palmitoyltransferase 1 (CPT1).CPT1 là một chất điều hòa việc đưa acid béo tự do vào ty thể để beta oxy hóa Do

đó, glucagon làm tích tụ Acetyl-CoA trong gan.20

Các phân tử Acetyl-CoA sẽ được đưa vào chu trình Kleb để cung cấp năng lượngATP cho cơ thể Khi số lượng Acetyl-CoA vượt quá khả năng chuyển hóa của tếbào cùng với sự thiếu hụt insulin, các phân tử Acetyl-CoA sẽ kết hợp lại với nhautạo thành acetoacetyl-CoA, rồi tạo thành HMG-CoA HMG-CoA sẽ được ly giải ở

ty thể tạo acetoacetate, rồi chuyển hóa tạo aceton hoặc beta-hydroxybutyrate

Aceton, Acetoacetate và betahydroxybutyrate chính là 3 thể ceton do gan tạo ra

acetoacetate, tỷ lệ có thể lên tới 10:1 Đặc biệt acetoacetate và betahydroxybutyrate

là 2 acid tương đối mạnh, có pKa lần lượt là 3,6 và 4,720

Sự tích tụ các thể cetonnày đến một lúc nào đó vượt quá khả năng đệm của các hệ đệm trong cơ thể, dẫnđến tình trạng toan chuyển hóa Riêng aceton không có khả năng phân ly nên khônglàm nặng lên tình trạng nhiễm toan và sẽ được đào thải qua phổi gây ra mùi cetontrong hơi thở

1.2.1.3 Lợi tiểu thẩm thấu và rối loạn nước, điện giải

Đường huyết cao gây lợi tiểu thẩm thấu, dẫn tới làm mất nước qua đường nướctiểu Mất nước làm giảm độ lọc cầu thận, do đó khả năng thải đường và nước tiểu bịgiảm, tình trạng tăng đường huyết càng nặng hơn Tình trạng giảm thể tích dịch cơthể còn làm tăng nồng độ các hormon đối kháng insulin, thúc đẩy cho tăng đườnghuyết nặng hơn Giảm thể tích cũng làm giảm tưới máu mô, có thể dẫn tới tănglactate máu, làm tăng nặng tình trạng nhiễm toan Bệnh nhân nếu có nôn ói hoặc rốiloạn tri giác đi kèm làm giảm khả năng tự uống nước làm tăng nặng thêm tình trạnggiảm thể tích dịch thể Bệnh nhân đáp ứng với cảm giác khát bằng việc uống nhiềuloại thức uống có hàm lượng đường cao cũng thúc đẩy tình trạng tăng đường huyết

và thiếu nước nhiều hơn

Trong nhiễm toan ceton, sự bài tiết thể ceton mang điện tích âm trong nước tiểudẫn đến sự mất các ion mang điện tích dương (Na+, K+, NH4+) qua nước tiểu Sựthiếu hụt insulin cũng góp phần làm mất nước và các chất điện giải qua thận vìinsulin kích thích tái hấp thu nước và muối tại ống lượn gần và xa, đồng thời tái hấpthu phosphate ở ống lượn gần

Ở bệnh nhân nhiễm toan ceton có tình trang mất kali máu không tương xứng vớinồng độ kali trong máu Do tình trạng thiếu insulin tương đối hay tuyệt đối làm kalitrong nội bào đi ra ngoài Hơn nữa, toan chuyển hóa kích thích hệ đệm tế bào đưaion K+ nội bào ra ngoài để đổi lại đưa ion H+ từ ngoài vào trong Tăng đường huyếtgây tăng áp lực thẩm thấu máu, gây dịch chuyển nước và kali từ nội bào ra ngoài

Tình trạng giảm thể tích còn kích thích cơ thể tiết aldosterone, làm tăng thải kali ranước tiểu Tổng lượng nước và điện giải mất được tóm tắt ở Bảng 1.1.

Bảng 1.1: Tổng lượng nước và điện giải thiếu hụt trong nhiễm toan ceton và tăng áp

lực thẩm thấu máu tăng đường huyết

“Nguồn: Nội tiết học lâm sàng, 2021” 24

1.2.2 Cơ chế bệnh sinh tình trạng tăng áp lực thẩm thấu máu tăng đường huyết

Bệnh nhân bị tình trạng tăng áp lực thẩm thấu tăng đường huyết cũng có sự thiếuinsulin và tăng hormon đề kháng insulin, tuy nhiên nồng độ insulin nội sinh (phảnánh qua nồng độ C-peptid) cao hơn nhiều so với nồng độ ở bệnh nhân mắc DKA.Nồng độ insulin này tuy không đủ để kích thích mô ngoại biên thu nhận glucose vào

tế bào nhưng đủ để ngăn ngừa hiện tượng ly giải mỡ và tạo thành thể ceton.16

Ở bệnh nhân bị HHS, tình trạng giảm thể tích dịch trầm trọng hơn ở bệnh nhânnhiễm toan ceton do lợi niệu thẩm thấu kéo dài nhiều ngày liên tục (xem Bảng 1.1).Hậu quả là bệnh khởi phát kéo dài nhiều ngày, kèm theo tình trạng tăng natri máu,giảm độ lọc cầu thận (đặc biệt ở người lớn tuổi), và cuối cùng là tăng đường huyếtnặng hơn dẫn đến tăng áp lực thẩm thấu, rối loạn tri giác.25

1.2.3 Cơ chế bệnh sinh tình trạng phối hợp nhiễm toan ceton và tăng áp lực thẩm thấu máu

Đường huyết cao kéo dài trong tăng áp lực thẩm tháu máu có thể gây thiếu hụtinsulin bởi tế bào beta tụy đang bị ngộ độc đường và cũng do sự tăng tiết của cáchormon đối kháng insulin, làm cho ceton được tạo ra, tích tụ và gây toan ceton.23

Một trường hợp khác là bệnh nhân đái tháo đường típ 1 cũng có thể bị tăng áplực thẩm thấu máu nếu dùng nhiều đồ uống có hàm lượng carbohydrate cao, nhữngloại thức uống này rất phổ biến trong xã hội hiện nay.26 Khi đó, bệnh nhân có thểvừa nhiễm toan ceton vừa bị tăng áp lực thẩm thấu máu

1.3 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG

1.3.1 Bệnh sử và khám lâm sàng

Diễn tiến của tăng áp lực thẩm thấu máu thường kéo dài vài ngày đến vài tuần,trong khi đợt nhiễm toan ceton ở bệnh nhân đái tháo đường típ 1 và cả típ 2 thườngdiễn tiến trong thời gian ngắn hơn, vài giờ đến vài ngày Triệu chứng của tình trạngrối loạn chuyển hóa toan ceton tiến triển nhanh trong vòng 24 giờ, dù triệu chứngcủa tình trạng kiểm soát đường kém có thể kéo dài nhiều ngày trước đó.16

Triệu chứng chung của nhiễm toan ceton và tình trạng tăng áp lực thẩm thấu máutăng đường huyết là bệnh sử tiểu nhiều, uống nhiều, sụt cân, nôn ói, mệt mỏi, mấtnước và thay đổi tri giác Khám lâm sàng thường thấy dấu véo da dương tính, kiểuthở Kussmaul (gặp ở bệnh nhân nhiễm toan ceton do nhiễm tình trạng toan chuyểnhóa kích hoạt bù trừ của phổi để tăng thải CO2 kiểu thở nhanh sâu), hơi thở có mùiceton (do có aceton bay hơi tạo mùi trong hơi thở), nhịp tim nhanh và tụt huyết áp.Tình trạng tri giác có thể từ tỉnh táo hoàn toàn đến lơ mơ hay hôn mê Tri giác hôn

mê thường gặp trong tăng áp lực thẩm thấu máu hơn và thay đổi tri giác có liênquan chặt chẽ với áp lực thẩm thấu máu Các dấu hiệu thần kinh khu trú như giảmcảm giác, liệt nhẹ 1 bên, bán manh cùng bên, tăng hoặc mất phản xạ một bên hoặc

hai bên, run cơ, cổ gượng, động kinh toàn thể hoặc cục bộ có thể xuất hiện ở bệnhnhân tăng áp lực thẩm thấu máu.24

Buồn nôn, nôn ói, đau bụng lan tỏa cũng hay gặp ở bệnh nhân nhiễm toan ceton(>50%), ít gặp ở bệnh nhân tăng áp lực thẩm thấu máu.16 Tuy nhiên cần chú ý đaubụng có thể không phải là triệu chứng của nhiễm toan ceton mà là dấu hiệu gợi ýcủa nguyên nhân thúc đẩy nhiễm toan ceton, đặc biệt là bệnh nhân trẻ hoặc không

có tình trạng toan chuyển hóa nặng.27

Thân nhiệt bình thường hoặc giảm thấp dù tỷ lệ nhiễm trùng cao do giãn mạchtrong toan chuyển hóa Giảm thân nhiệt là một dấu hiệu tiên lượng xấu.16 Khi bệnhnhân có sốt cần chú ý tìm thêm các dấu chứng gợi ý ổ nhiễm trùng như ran phổi,nhiễm trùng da, dấu màng não.24

Khám lâm sàng cần chú ý tìm ổ nhiễm trùng hay dấu hiệu của các bệnh lý cấptính khác là yếu tố thúc đẩy của bệnh

1.3.2 Đặc điểm cận lâm sàng

Các kết quả cận lâm sàng giúp chẩn đoán nhiễm toan ceton và tình trạng tăng áplực thẩm thấu máu được trình bày trong mục 1.5 Khi nghi ngờ nhiễm toan cetonhay tăng áp lực thẩm thấu máu tăng đường huyết thì các cận lâm sàng bao đầu cầnlàm gồm: đường huyết thanh, ion đồ máu, khí máu động mạch hoặc tĩnh mạch,ceton máu hoặc nước tiểu, ure, creatinine máu, áp lực thẩm thấu máu, công thứcmáu, tổng phân tích nước tiểu Các xét nghiệm giúp tìm yếu tố thúc đẩy như điệntâm đồ, chụp Xquang ngực, cấy đàm, cấy máu, cấy nước tiểu cũng cần được thựchiện Đo HbA1c giúp cho biết tình trạng kiểm soát đường huyết trước đó của bệnhnhân

Có nhiều xét nghiệm giúp đánh giá nồng độ ceton trong máu, trong đó có phươngpháp phản ứng nitroprusside Đây là phương pháp bán định lượng ước tínhacetoactetate và aceton trong máu Tuy đây là xét nghiệm có độ nhạy cao nhưngkhông phát hiện được betahydroxybutyrate là chất chiếm chủ yếu trong toan ceton,

do đó có thể đánh giá thấp độ nặng của bệnh Ngoài ra, sau điều trịbetahydroxybutyrate được chuyển hóa thành acetoacetate nên phương pháp trên cóthể đánh giá sai về diễn tiến bệnh Do đó, khuyến cáo đo betahydroxybutyrate máu

để chẩn đoán và theo dõi sau điều trị

Sự tích tụ thể ceton trong máu dẫn đến tình trạng nhiễm toan chuyển hóa vớinồng đồ bicarbonate huyết thanh giảm và khoảng trống anion tăng tùy theo độ nặngcủa nhiễm toan ceton Đôi khi tình trạng kiểm chuyển hóa do nôn ói hoặc sử dụngthuốc lợi tiểu có thể che lấp độ nặng của nhiễm toan acid Khoảng trống anion đượctính theo công thức:

Na+ - (Cl- + HCO3-)Khoảng trống anion bình thường từ 7 – 9 mEq/L và nếu >10-12 là có toanchuyển hóa tăng khoảng trống anion gap

Ở bệnh nhân có tình trạng tăng áp lực thẩm thấu máu do tăng đường huyết, cácnghiên cứu đã chứng minh tăng áp lực thẩm thấu máu tương quan tuyến tính vớithay đổi tri giác.16 Do đó, nếu tri giác lơ mơ hay hôn mê trên bệnh nhân đái tháođường mà áp lực thẩm thấu không tăng (<320mOsm/kg) thì cần tìm các nguyênnhân khác gây thay đổi tri giác

Vì ure có tính thấm tự do qua màng tế bào và sự tích tụ ure không gây thay đổiđáng kể thể tích nội bào hay nay nồng độ thẩm thấu qua màng tế bào, nên nồng độure không được tính trong áp lực thẩm thấu máu hiệu quả

Công thức tính áp lực thẩm thấu máu tổng cộng:

2 x [Natri (mEq/L)] + Đường huyết(mg/dL)/18 + Ure(mg/dL)/6Giá trị bình thường: 290±5 (mOSm/kg)

Công thức tính áp lực thẩm thấu máu hiệu quả:

2 x [Natri (mEq/L)] + Đường huyết(mg/dL)/18Giá trị bình thường: 285±5 (mOsm/kg)

Nồng độ natri máu lúc nhập viện thường thấp do tăng đường huyết làm thay đổi

áp lực thẩm thấu máu, kéo nước từ nội bào ra ngoại bào có tác dụng làm pha loãnggây hạ natri máu Do đó, nồng độ Natri máu cần được hiệu chỉnh theo công thứcsau:

Natri hiệu chỉnh = Natri đo được + 1,6 x [Đường huyết(mg/dL)-100]/100Tuy nhiên nồng độ Natri máu có thể tăng nêu bệnh nhân mất nước rất nặng.Nồng độ Kali máu có thể tăng do sự dịch chuyển kali từ nội bào ra ngoại bào dotoan máu, thiếu insulin và tình trạng ưu trương Do đó, nếu nồng độ kali máu ở mứcthấp hay bình thường thì cần bù kali tích cực hơn và theo dõi sát tình trạng timmạch khi điều trị vì có thể gây hạ kali máu nặng gây rối loạn nhịp tim

Tình trạng tăng bạch cầu trong khoảng 10000 – 15000/mm3 cũng xảy ra do côđặc máu và stress Tuy nhiên, số lượng bạch cầu tăng >25000/mm3 có thể do nhiễmtrùng nên cần đánh giá cẩn thận để tìm ổ nhiễm trùng.16

Nồng độ amylase máu cao cũng được ghi nhận ở 21 – 79% bệnh nhân nhiễmtoan ceton nhưng không kèm viêm tụy và không liên quan đến sự hiện diện của cáctriệu chứng tiêu hóa (buồn nôn, nôn, đau bụng) và kết quả hình ảnh học tuyến tụy.Kết quả lipase máu cũng có thể tăng mặc dù bệnh nhân không bị viêm tụy cấp.28

1.4 CÁC YẾU TỐ THÚC ĐẨY

Yếu tố thúc đẩy là nguyên nhân hoặc yếu tố góp phần đưa đến sự mất cân vằngtrầm trọng và cấp tính giữa insulin và các hormon đối kháng insulin ở bệnh nhân đáitháo đường Yếu tố thúc đẩy có thể làm tình trạng thiếu insulin nặng hơn (ví dụ nhưngưng điều trị insulin hoặc đái tháo đường mới phát hiện với chức năng tế bào betatụy bị suy giảm do quá trình tự miễn phá hủy tế bào beta hay tế bào beta bị ngộ độc

do tăng đường huyết), hoặc do tăng quá mức hormon đối kháng insulin (như nhiễmtrùng, chấn thương làm tăng hormon glucagon, catecholamines, cortisol)

Các yếu tố thúc đẩy nhiễm ceton và tăng áp lực thẩm thấu máu thường gặp

16

- Ngưng điều trị hoặc điều trị không đủ liều insulin hay thuốc viên hạ đườnghuyết.

- Đái tháo đường mới phát hiện chưa điều trị

- Bệnh cấp tính: Nhiễm trùng, nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não, viêmtụy cấp, chấn thương, phẫu thuật, phỏng Covid-19 cũng là một yếu tố thúcđẩy đặc biệt (xem mục 1.4.2)

o Thuốc ức chế kênh SGLT-2 (xem mục 1.4.1)

o Thuốc chống ung thư: các chất ức chế kháng nguyên 4 của tế bàolympho T và chất ức chế PD1 và ligand của nó: làm tăng nguy cơ đáitháo đường típ 1 mới mắc.29-31

Trên một bệnh nhân đã được chẩn đoán đái tháo đường, các yếu tố thúc đẩythường gặp là nhiễm trùng, tuân trị kém, bệnh lý cấp khác như nhồi máu cơ tim hayviêm tụy cấp Trong nghiên cứu của tác giả Trần Thị Thùy Dung32 (2008-2009), cácyếu tố thúc đẩy của tình trạng nhiễm toan ceton và tăng áp lực thẩm thấu máu tăngđường huyết là ngưng điều trị insulin hay thuốc viên hạ đường huyết (45%), nhiễmtrùng (43%), đái tháo đường mới phát hiện (40%) Nghiên cứu khác của tác giảNguyễn Thành An33 (2010-2011), nhiễm trùng là yếu tố thúc đẩy thường gặp nhất(65,5%), sau đó là đái tháo đường mới phát hiện (40%), ngưng trị đái tháo đường(34,5%) Có thể thấy ở Việt Nam, tỷ lệ bệnh nhân kém tuân thủ gặp nhiều hơn sovới các nghiên cứu của các quốc gia khác (xem Bảng 1.2)

Nhiễm trùng yếu tố thúc đẩy thường gặp nhất trong các nghiên cứu, thường làviêm phổi hay nhiễm trùng tiểu.21,34 Ở Việt Nam, nghiên cứu của tác giá Trần ThịThùy Dung (2008-2009)32 cho thấy nguyên nhân nhiễm trùng thường gặp nhất làviêm phổi (34,2%), sau đó là nhiễm trùng da mô mềm (18,4%)

Bảng 1.2: Các yếu tố thúc đẩy nhiễm toan ceton trong các nghiên cứu

Đái tháođường mớiphát hiện

Nhiễmtrùng

Khôngtuân thủđiều trị

Hàn Quốc38,

(%)

Không báocáo

⸆ Các nguyên nhân do thuốc, hư bơm insulin, bệnh cấp tính khác

Các bệnh cấp tính đi kèm làm gia tăng hormon đối kháng insulin ở bệnh nhân bịhạn chế lượng dịch nhập (do nằm liệt giường hay giảm cảm giác khát ở người già)hay bệnh nhân lớn tuổi mới phát hiện đái tháo đường là yếu tố thúc đẩy tình trạngmất nước nặng và tăng áp lực thẩm thấu máu.21

1.4.1 Nhiễm toan ceton đường huyết bình thường (EuDKA hay EDKA) do thuốc ức chế kênh SGLT2

Có nhiều nguyên nhân gây nên tình trạng toan ceton đường huyết bình thường

Có ba nguyên nhân chính gây nên tình trạng này: thuốc ức chế kênh SGLT-2, thai

kỳ và tình trạng nhịn đói kéo dài.40 Các nguyên nhân khác có thể gây EuDKA hiếmgặp hơn, đã được báo cáo như: Phẫu thuật giảm khối (Bariatric surgery),41-43 viêmtụy cấp,44 nhiễm trùng huyết,45 ngộ độc cocaine,46 hư bơm insulin47 và liệt dạ dày48.Chẩn đoán nhiễm toan ceton đường huyết bình thường tương tự như chẩn đoánnhiễm toan ceton tăng đường huyết, tuy nhiên trong trường hợp này, ngưỡng đường

huyết không đủ để chẩn đoán DKA Trong báo cáo của tác giá Munro, ngưỡng cắtcủa đường huyết là 16,7 mmol/L, tuy nhiên ngưỡng cắt trong các bài báo tổng quangần đây có ngưỡng cắt thấp hơn (14 mmol/L49 hoặc 11 mmol/L50).

Nhóm thuốc ức chế kênh đồng vận thụ thể SGLT-2 đã được đưa vào sử dụngrộng rãi từ năm 2013 tại Bắc Mỹ Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin lànhững thuốc thường được sử dụng nhất trong nhóm này Nhóm thuốc này tác động

ức chế lên kênh SGLT-2 ở tế bào biểu mô ống lượn gần, do đó gây thải glucose quanước tiểu Do đó, nhóm thuốc này gây giảm cân và ít gây hạ đường huyết Hơn nữa,nhiều công trình nghiên cứu đã chứng minh lợi ích của nhóm thuốc này lên timmạch và thận, do đó, việc sử dung thuốc ức chế kênh SGLT-2 ngày càng phổ biếntrên lâm sàng

Tháng 5 năm 2015, FDA đã đưa ra cảnh báo về nguy cơ nhiễm toan ceton khi sửdụng thuốc ức chế kênh SGLT-2 ở cả bệnh nhân đái tháo đường típ 1 và típ 2.7Ngay sau đó, tháng 2 năm 2016, EMA cũng đã đưa ra cảnh báo về nguy cơ nhiễmtoan ceton khi sử dụng nhóm thuốc này.8 Trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2, mộtnghiên cứu đã cho thấy tỷ lệ biến cố xảy ra ở nhóm sử dụng canaglifozin 100mg,300mg và nhóm chứng lần lượt là 0,522; 0,763 và 0,238 mỗi 1000 người-năm.51Một báo cáo sử dụng số liệu các ca lâm sàng DKA ở cả bệnh nhân đái tháo đườngtíp 1 và 2 của FDA (FAERS) cho thấy nguy cơ mắc DKA cao gấp 14 lần ở cả 2 típ,cao gấp 7 lần ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2, và 71% bệnh nhân có đường huyếtbình thường.9 Nguy cơ mắc DKA khi sử dụng nhóm thuốc này của bệnh nhân đáitháo đường típ 1 rất cao so với nhóm đái tháo đường típ 2, có nghiên cứu báo cáocho thấy tỷ lệ lên tới 9,4%.52

Về cơ chế, do đây là nhóm thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển SGLT-2 ở ốnglượn gần, chịu trách nhiệm cho sự hấp thu 80-90% lượng glucose từ dịch lọc cầuthận Do đó, nhóm thuốc này gây lợi niệu thẩm thẩu, mất đường qua đường tiểu vàgiảm thể tích dịch cơ thể Hiện tượng này kích thích tế bào alpha tụy tiết glucagon,đồng thời do đường trong máu giảm nên nồng độ insulin trong máu sẽ giảm Sự

tăng tỷ lệ glucagon/insulin sẽ kích hoạt quá trình tạo thể ceton dù bệnh nhân ở tìnhtrạng đuờng huyết bình thường.40 Hình 1.2 minh họa cơ chế nhiễm toan ceton do

Thông thường, bệnh nhân thường khởi phát mắc DKA đường huyết bình thườngtrong vòng 2 tháng sau khi bắt đầu dùng thuốc Yếu tố thúc đẩy thường là tình trạngnhiễm trùng, mất nước, phẫu thuật, giảm liều insulin Triệu chứng nhiễm EuDKAcũng tương tự như mắc DKA thông thường, với buồn nôn, nôn ói, đau bụng lànhững triệu chứng thường gặp nhất Do đường huyết bình thường nên những bệnhnhân cũng không có tình trạng mất nước nặng nề như DKA và HHS điển hình.53

Thuốc ức chế kênh SGLT-2

Đườnghuyết giảm

TăngGlucagonGiảminsulin

Tăng lygiải mỡ

Tăng tạothể ceton

Tăng thảiđườngnước tiểu

Na+Tăng tái hấpthu ceton

Nhiễmceton

1.4.2 Nhiễm toan ceton và tình trạng tăng áp lực thẩm thấu ở bệnh nhân Covid-19

Bệnh Covid-19 là một bệnh lý truyền nhiễm cấp tính do virus SARS-CoV-2, gây

ra một đại dịch trên toàn thế giới Virus này lây truyền rất nhanh, gây nên triệuchứng nhiễm siêu vi từ nhẹ đến nặng và có thể gây nên hội chứng nguy kịch hô hấpcấp (ARDS) và suy đa cơ quan Những bệnh nhân là nam, lớn tuổi, nhiều bệnh lýđồng mắc như tăng huyết áp, đái tháo đường được ghi nhận là có kết cục xấu hơnkhi mắc bệnh Covid-1954

Đã có nhiều báo cáo ghi nhận gia tăng tỷ lệ nhiễm toan ceton và tăng áp lực thẩmthấu máu tăng đường huyết ở nhóm bệnh nhân đái tháo đường bị nhiễm Covid-19

Tỷ lệ mắc DKA ở bệnh nhân đái tháo đường nhiễm Covid-19 dao động từ 5.9 –9,2%.10,11 Bệnh nhân DKA nhiễm Covid-19 thường là nam giới, lớn tuổi, chủng tộc

da đen, Châu Á hoặc người gốc Latinh.12,55 Tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân DKA nhiễmCovid-19 rất cao, có thể dao động từ 7,7% lên tới 50% ở một số nghiên cứu.10,56,57Trong một nghiên cứu tại Anh, tỷ lệ tử vong của nhóm bệnh nhân Covid-19 vàDKA là 57%, DKA và không Covid-19 là 2,1%, Covid-19 và đái tháo đường khôngDKA là 39%, cho thấy tỷ lệ tử vong rất cao của bệnh nhân đái tháo đường nhiễmCovid-19, đặc biệt là bệnh nhân nhiễm toan ceton.12

Virus SARS-CoV-2 xâm nhập vào tế bào thông qua thụ thể ACE-2 (Angiotensinconverting enzyme 2) Thụ thể ACE-2 có ở khắp nơi trên cơ thể, nhưng nơi tậptrung nhiều nhất là phổi, do đó bệnh nhân Covid-19 có nguy cơ tổn thương phổi rấtcao Ngoài ra, thụ thể ACE-2 còn có ở tế bào beta tụy, mô mỡ, ruột non và thận.58Virus gắn vào thụ thể ACE-2 ở mô tụy gây tổn thương tế bào beta tụy dẫn tới tìnhtrạng thiếu insulin, tăng nguy cơ nhiễm toan ceton.59,60 Hơn nữa, bệnh nhân nhiễmCovid-19 có tình trạng tăng đáp ứng viêm của cơ thể, gây nên tình trạng đề khánginsulin61 và tăng nồng độ các hormon đối kháng insulin Tổn thương do virus tấncông ruột non có thể gây giảm hiệu ứng incretin12, do đó góp phần làm tăng đườnghuyết ở bệnh nhân Covid-19 Bệnh nhân Covid-19 mức độ trung bình trở lên cũng

được chỉ định Corticoid, với hiệu quả đã được chứng mình là làm giảm tỷ lệ tửvong trong vòng 28 ngày sau nhập viện,62 tuy nhiên việc sử dụng corticoid có thểgóp phần dẫn tới làm tăng đường huyết, gây tăng áp lực thẩm thấu máu và nhiễmtoan ceton ở bệnh nhân Covid-19.

1.5 TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN

1.5.1 Nhiễm toan ceton do đái tháo đường

Nhiễm toan ceton gồm cả ba đặc trưng về sinh hóa: tăng đường huyết, nhiễmceton máu và tình trạng toan máu Có nhiều nguyên nhân gây nên tình trạng nhiễmtoan chuyển hóa như nhiễm toan ceton, nhiễm toan acid lactic hay nhiễm toan dongộ độc thuốc (pyruvate, rượu methanol,…) Do đó, các bác sĩ lâm sàng cần phảichẩn đoán phân biệt với các nguyên nhân này

Theo Hiệp hội Đái tháo đường Anh quốc (The Joint British Diabetes Societies JBDS) năm 20224, chẩn đoán nhiễm toan ceton khi thỏa mãn đủ 3 tiêu chuẩn sau:

D: đường huyết > 11 mmol/L hay bệnh nhân có tiền căn từng mắc đái tháođường

- K: nồng độ ceton máu tĩnh mạch hay mao mạch >3 mmol/L hoặc ceton nướctiểu dương tính đáng kể (2+ hoặc hơn)

- A: nồng độ bicarbonat < 15 mmol/L và/hoặc pH máu tĩnh mạch < 7,3

Theo Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (American Diabetes Association) 2009,tiêu chuẩn chẩn đoán và phân độ nặng của nhiễm toan ceton được trình bày trongBảng 1.3

Bảng 1.3: Tiêu chí chẩn đoán nhiễm toan ceton theo ADA 2009

Nhiễm toan ceton

Áp lực thẩm thấu

máu hiệu quảϮ

anionф

* thực hiện bằng phương pháp phản ứng nitroprusside

Ϯ tính theo công thức: 2 x [ Natri huyết thanh (mEq/L)] + [đường huyết (mg/dL)/18]

Ф tính theo công thức: Na + - (Cl - + HCO 3 - )

“Nguồn: Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ, 2009” 16

Có một số điểm khác biệt trong tiêu chí chẩn đoán nhiễm toan ceton của Anh và

Mỹ, cụ thể như sau63:

- Theo trường phái Anh quốc, bệnh nhân chỉ cần có tiền căn đái tháo đường,không nhất thiết đường huyết phải cao để chẩn đoán nhiễm toan ceton Cầnlưu ý rằng có thể lên tới 10% bệnh nhân DKA nhập viện với tình trạng đườnghuyết bình thường hoặc thấp hơn tiêu chí chẩn đoán của ADA.64 Vấn đề nàyngày càng phổ biến trên lâm sàng, do sự sử dụng rộng rãi của thuốc ức chếkênh SGLT265 và tình trạng thai kỳ66 Do đó, tiêu chí chẩn đoán theo trường

phái Anh quốc tạo điều kiện cho việc phát hiện sớm và điều trị tích cực tìnhtrạng bệnh lý này.

- Ở Anh, máy thử beta-hydroxybutyrate tại giường luôn có sẵn, do đó chẩnđoán DKA nhấn mạnh tới việc thử ceton máu hơn là ceton nước tiểu Điềunày có lợi ở những điểm sau: Thứ nhất, bệnh nhân DKA thường thiếu nước,

do đó để có nước tiểu xét nghiệm thường mất một vài giờ, có thể làm chậmtrễ chẩn đoán; thứ hai, khi tình trạng nhiễm toan ceton thuyên giảm, beta-hydroxybutyrate sẽ được chuyển đổi thành acetoactetate, được thải qua nướctiểu, làm bác sĩ lâm sàng có thể bị nhầm lẫn rằng tình trạng bệnh nhân khôngđổi hoặc có thể nặng hơn Do đó, khuyến cáo chẩn đoán và theo dõi nhiễmDKA cần dựa vào xét nghiệm ceton máu

- pH máu tĩnh mạch được khuyến cáo sử dụng ở Anh quốc, trong khi đó ở Mỹ,ADA lại nhấn mạnh việc sử dụng khí máu động mạch Khuyến cáo của Anhdựa vào nhiều nghiên cứu cho thấy khí máu tĩnh mạch cho kết quả chênh lệchkhông nhiều để gây ảnh hưởng đến quyết định điều trị cho bệnh nhân,67-70đồng thời có thể làm giảm đau71

cho bệnh nhân khi tránh thực hiện thủ thuậtkhí máu động mạch

có thể làm xuất hiện toan chuyển hóa do tăng clo máu, làm sai lệch kết quảtính khoảng trống anion

- Theo hướng dẫn của ADA, nhiễm toan ceton đái tháo đường có thể được chialàm 3 mức độ (nhẹ, trung bình, nặng) tùy theo biểu hiện lâm sàng và kết quảxét nghiệm của bệnh nhân Nhờ phân độ mức độ nặng cho bệnh nhân mà bác

sĩ lâm sàng sẽ có chiến lược theo dõi tích cực, phù hợp với tình trạng bệnhnặng hay nhẹ của bệnh nhân.

1.5.2 Tình trạng tăng áp lực thẩm thấu máu do tăng đường huyết

Định nghĩa và tiêu chuẩn chẩn đoán mới của tình trạng hôn mê tăng áp lực thẩmthấu máu được trình bày qua báo cáo loạt ca của tác giả Gerich72 và tác giả Arieff73năm 1971 Lúc này, nhóm tác giả gọi bệnh lý này là tình trạng ―hôn mê khôngnhiễm ceton tăng áp lực thẩm thấu tăng đường huyết‖ (hyperglycemic hyperosmolarnonketotic coma - HHNK) Sau này, thuật ngữ này được thay bằng ―tình trạng tăng

áp lực thẩm thấu máu tăng đường huyết‖ như hiện tại Lý do là không phải bệnhnhân HHS nào cũng hôn mê, đồng thời nhiều bệnh nhân HHS có thể nhiễm cetonmức độ nhẹ đến trung bình.21

Theo ADA 2009, tăng áp lực thẩm thấu máu được đặc trưng bởi sự thay đổi trigiác (lơ mơ, hôn mê) với áp lực thẩm thấu máu hiệu quả tăng cao (>320 mOsm/kg)

do đường huyết tăng cao (>600 mg/dL) với tình trạng nhiễm ceton máu không hiệndiện hay hiện diện không đáng kể

Tháng 11 năm 2022, hiệp hội Đái tháo đường Anh Quốc (JBDS) đã đưa ra tiêuchí chẩn đoán mới cho tình trạng tăng áp lực thẩm thấu máu tăng đường huyết:đường huyết cao ≥ 30 mmol/L, áp lực thẩm thấu máu tổng ≥ 320 mOsm/kg, triệuchứng mất nước rầm rộ và không toan (pH ≥ 7,3, HCO3- ≥ 15 mmol/L), khôngnhiễm ceton (ceton < 3 mmol/L)

Một số điểm cập nhật trong tiêu chí chẩn đoán tăng áp lực thẩm thấu máu do tăngđường huyết của JBDS23:

- Không đề cập đến tri giác để chẩn đoán bệnh: do triệu chứng rối loạn tri giác

có thể không hiện diện trong một số bệnh nhân có áp lực thẩm thấu máu cao

- Giá trị áp lực thẩm thấu máu để chẩn đoán: ADA 2009 sử dụng áp lực thẩmthấu máu hiệu quả, công thức: 2 x Natri máu (mmol/L) + Glucose máu

(mmol/L) Tuy nhiên JBDS lại dùng công thức áp lực thẩm thấu máu tổng: 2 xNatri máu (mmol/L) + Glucose máu (mmol/L) + Ure máu (mmol/L), lý do vì:

o Mặc dù Ure là một chất thẩm thấu không hiệu quả, tuy nhiên, Ure vẫngóp mặt vào áp lực thẩm thấu máu và phản ánh một phần tình trạng thiếudịch trầm trọng trong HHS

o Ure và đường huyết khiến Natri máu bị hạ giả tạo, tuy nhiên, bệnh nhân

có ure cao thì áp lực thẩm thấu hiệu quả thấp hơn và do đó, nhược trươnghơn Ví dụ, một bệnh nhân với Glucose 30 mmol/L, Natri máu 122mmol/L và ure 4 mmol/L sẽ có áp lực thẩm thấu hiệu quả là 274mOsm/kg, áp lực thẩm thấu tổng là 278 mOsm/kg Một bệnh nhân khác

có Glucose 13 mmol/L, Natri máu 122 mmol/L và ure 23 mmol/L cũng

có áp lực thẩm thấu tổng là 280 mOsm/kg nhưng áp lực thẩm thấu máuhiệu quả chỉ là 257 mOsm/kg Như vậy, với cùng một áp lực thẩm thấumáu tổng, bệnh nhân có ure cao thì các tế bào não sẽ nhược trương hơn

so với bệnh nhân ure thấp, do đó, trong quá trình điều trị khi Natri máutăng quá nhanh sẽ có nguy cơ hủy myelin Do đó, JBDS khuyến cáodùng công thức áp lực thẩm thấu có ure để chẩn đoán, theo dõi trong quátrình điều trị HHS

1.5.3 Tình trạng phối hợp nhiễm toan ceton và tình trạng tăng áp lực thẩm thấu máu tăng đường huyết

Tình trạng phối hợp giữa nhiễm toan ceton và tăng áp lực thẩm thấu máu là tìnhtrạng bệnh lý thường gặp Một số nghiên cứu nhỏ cho thấy, có tới 30% bệnh nhânnhiễm toan ceton có thể kèm theo HHS.13 Có rất ít nghiên cứu chuyên biệt về nhómđối tượng bệnh nhân này

Năm 2022, Hiệp hội Đái tháo đường Anh Quốc23

đã lần đầu đưa ra tiêu chuẩnchẩn đoán tình trạng phối hợp giữa nhiễm toan ceton và tăng áp lực thẩm thấu máu:

- Đường huyết ≥ 30 mmol/L (540 mg/dL)

1.6.1 Điều trị nhiễm toan ceton đái tháo đường

1.6.1.1 Dịch truyền tĩnh mạch

Dịch truyền đường tĩnh mạch là điều trị đầu tay và cơ bản của bệnh nhân nhiễmtoan ceton đái tháo đường Dịch truyền đầy đủ không những khôi phục thể tích dịchlòng mạch mà còn giúp làm giảm đường huyết, phục hồi huyết áp, đảm bảo tướimáu mô và giúp hỗ trợ cải thiện tình trạng toan chuyển hóa Cả ADA16 và JBDS4đều khuyến cáo sử dụng dung dịch Natri clorid 0,9% là dung dịch để hồi sức banđầu Lượng dịch truyền tương đối giống nhau ở cả hai hiệp hội, trong 1 giờ đầu,ADA khuyến cáo truyền 1 lít đến 1,5 lít dịch, còn JBDS thì khuyến cáo truyền 1 lítdịch Dung dịch natri clorid 0,9% có nguy cơ gây toan chuyển hóa tăng clo máu, do

đó, khuyến cáo của Anh cho phép sử dụng dung dịch điện giải cân bằng như dungdịch Hartmann

Sau giờ đầu tiên, tốc độ truyền dịch cần được điều chỉnh theo tình trạng huyếtđộng và thay đổi điện giải của bệnh nhân Thường tốc độ truyền là 250 – 500 mltrong mỗi giờ ở bệnh nhân không có bệnh lý tim mạch hay thận Loại dịch truyềncũng thay đổi tùy theo mỗi hiệp hội Theo ADA, loại dịch truyền được chọn là Natriclorid 0,45% nếu natri máu của bệnh nhân tăng hay bình thường, chỉ truyền Natriclorid 0,9% khi natri máu hạ.16 Còn theo JBDS, Natri clorid 0,9% vẫn là loại dịchtruyền được khuyến cao trong suốt quá trình điều trị nhiễm toan ceton.4 Hiện naychưa có nghiên cứu nào ủng hộ hay bác bỏ việc chuyển đổi sang sử dụng Natri

clorid 0,45%; tuy nhiên việc sử dụng Natri clorid 0,45% có thể làm giảm nguy cơtoan chuyển hóa tăng clo máu74.

1.6.1.2 Bù Kali

Bệnh nhân nhiễm toan ceton có tình trạng thiếu hụt kali toàn cơ thể dù nồng độkali máu có thể bình thường hay tăng ADA hướng dẫn bổ sung 20 – 30 mEq trongmỗi lít dịch truyền khi nồng độ kali máu từ 3,3 – 5,2 mEq/L.16 JBDS thì khuyến cáo

bổ sung nhiều kali hơn (40mEq) trong mỗi lít dịch truyền khi nồng độ kali máudưới 5,5 và bệnh nhân tiểu được.4

Bởi vì insulin kích thích kali di chuyển vào nộibào, ADA khuyến cáo không sử dụng insulin khi Kali máu <3,3 mmol/L để tránhlàm nặng hơn tình trạng hạ kali máu.16

1.6.1.3 Insulin đường tĩnh mạch

Mục đích của insulin truyền tĩnh mạch là ức chế quá trình ly giải mô mỡ và tạothành thể ceton Các phác đồ dùng insulin tĩnh mạch để kiểm soát đường huyết ởkhoa hồi sức tích cực không phù hợp cho mục đích này Khuyến cáo của Anhkhuyến cáo truyền insulin regular tĩnh mạch với liều cố định 0,1UI/kg/giờ.4 Trongkhi đó, ADA lại khuyến cáo truyền tĩnh mạch insulin regular 0,14UI/kg/giờ hoặcbolus 0,1UI/kg inulin rồi truyền tĩnh mạch 0,1UI/kg/giờ.16

ADA khuyến cáo giảm tốc độ truyền insulin đường tĩnh mạch xuống 0,05UI/kg và truyền Dextrose 5% khi đường huyết bệnh nhân giảm xuống dưới11mmol/L (200mg/dL).16 Tuy nhiên, liều insulin này không đủ để ức chế ly giải mô

0,02-mỡ và tạo thành thể ceton Khuyến cáo của JBDS thì hướng dẫn truyền Dextrose10% khi đường huyết giảm xuống dưới 13,9mmol/L (250mg/dL), đồng thời chỉ cânnhắc giảm liều insulin truyền tĩnh mạch xuống còn 0,05UI/kg, không khuyến cáogiảm liều ngay, để duy trì nồng độ insulin đủ để ức chế tạo thể ceton.4

1.6.1.4 Sử dụng insulin nền cùng lúc

Khuyến cáo của Anh khuyến cáo sử dụng insulin nền với liều thường ngày nhưnếu bệnh nhân đã từng dùng insulin hoặc chỉnh theo cân nặng đối với bệnh nhân