đặc điểm lâm sàng và hình ảnh học của người bệnh alzheimer có bất thường di truyền

Có nhiềunguyên nhân gây ra SSTT, trong đó bệnh Alzheimer AD là nguyên nhân phổ biếnnhất.1 Tỷ lệ tử vong và tàn tật của bệnh Alzheimer ngày càng tăng trên toàn thế giớidẫn đến tăng gánh n

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan luận văn “Đặc điểm lâm sàng và hình ảnh học của người bệnhAlzheimer có bất thường di truyền” là công trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi.Các số liệu và kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bốtrong bất kì công trình nào khác

Tác giả luận văn

Nguyễn Thành An

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT i

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT iv

DANH MỤC BẢNG vi

DANH MỤC HÌNH vii

DANH MỤC SƠ ĐỒ VÀ BIỂU ĐỒ viii

MỞ ĐẦU 1

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Bệnh học của bệnh Alzheimer và ảnh hưởng của di truyền học lên bệnh Alzheimer 3

1.2 Đặc điểm lâm sàng của người bệnh Alzheimer không có và có bất thường di truyền học 20

1.3 Đặc điểm hình ảnh học của người bệnh AD không có và có bất thường di truyền 22

1.4 Các nghiên cứu liên quan 34

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41

2.1 Thiết kế nghiên cứu 41

2.2 Đối tượng nghiên cứu 41

2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 42

2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu 42

2.5 Xác định các biến số 42

2.6 Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu 46

2.7 Quy trình thực hiện nghiên cứu 48

2.8 Phương pháp phân tích dữ liệu 48

2.9 Đạo đức trong nghiên cứu 49

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 50

3.1 Đặc điểm di truyền học của người bệnh Alzheimer có bất thường di truyền 50

3.3 Đặc điểm hình ảnh học của người bệnh Alzheimer có bất thường di truyền 63

Chương 4 BÀN LUẬN 66

4.1 Đặc điểm di truyền học của người bệnh Alzheimer có bất thường di truyền 67

4.2 Đặc điểm lâm sàng của nhóm người bệnh Alzheimer có bất thường di truyền 70 4.3 Đặc điểm hình ảnh học của nhóm người bệnh Alzheimer có bất thường di truyền 82

4.4 Hạn chế và điểm mạnh của nghiên cứu 88

KẾT LUẬN 89

KIẾN NGHỊ 91 PHỤ LỤC 1: TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN BỆNH ALZHEIMER THEO DSM-V PHỤ LỤC 2: MỨC ĐỘ NẶNG CỦA BỆNH ALZHEIMER THEO MMSE

PHỤ LỤC 3 CÁC THANG ĐIỂM ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG NHẬN THỨC PHỤ LỤC 4: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU

PHỤ LỤC 5: BỆNH ÁN MINH HOẠ

CÁC GIẤY TỜ PHÁP LÝ LIÊN QUAN

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

AICD Amyloid precursor protein intracellular domain

CHMP2B Charged multivesicular body protein 2B

CSF1R Colony stimulating factor 1 receptorDSM The Diagnostic and Statistical Manual of Mental

Disorders

LRP1 Low-density lipoprotein receptor-related protein 1

LTP Long-term potential

MAPT Microtubule associated protein tau

TREM2 Triggering receptor expressed on myeloid cells 2

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT

Amyloid precursor

protein

Protein tiền thân của amyloid

Activities of daily living Hoạt động sống hằng ngày

Amyloid precursor

protein intracellular

domain

Phần protein tiền thân của amyloid trong nội bào

The Diagnostic and

Mất ngôn ngữ nguyên phát tiến triển

Long-term potential Điện thế hóa dài hạn

Microtubule associated

protein tau

Protein tau liên quan đến vi ống

Minimal-mental state Thang điểm trạng thái tâm thần kinh rút gọn

Medial temporal atrophy Teo thái dương trong

Neural progenitor cells Các tế bào tiền thân thần kinhPosterior atrophy Teo vỏ não phía sau

Posterior cortical atrophy Teo võ não phía sau

Phosphorylated tau Tau đã được phosphoryl hóa

Triggering receptor

expressed on myeloid

cells 2

Thụ thể kích hoạt nằm trên tế bào dòng tuỷ 2

Posterior cortical atrophy Teo võ não phía sau

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Các gene chính tham gia vào tổng hợp các protein chính trong việc sản

xuất và chuyển hóa Aβ 16

Bảng 1.2: Bảng đánh giá trực quan sự teo hồi trung tâm thái dương theo thang điểm Scheltens 1992 23

Bảng 1.3: Thang điểm phân độ Koedam 25

Bảng 1.4: Thang điểm Fazekas 27

Bảng 1.5: Bảng phân loại AD dựa trên kiểu teo não trên phim MRI 29

Bảng 1.6: So sánh sự khác nhau giữa nhóm EOAD và nhóm LOAD 33

Bảng 2.1: Các biến số nhân khẩu học 42

Bảng 2.2: Biến số các yếu tố nguy cơ 43

Bảng 2.3: Biến số các triệu chứng lâm sàng 44

Bảng 2.4: Biến số các xét nghiệm di truyền 44

Bảng 2.5: Các biến số về các thang điểm nhận thức và hình ảnh học 45

Bảng 3.1: Điểm trung bình các thang điểm hình ảnh học của dân số mẫu 64

Bảng 3.2: Tóm tắt đặc điểm lâm sàng và hình ảnh học của các nhóm bất thường di truyền 65

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Hai con đường chuyển hóa APP 5

Hình 1.2: Chức năng sinh lý của Aβ 7

Hình 1.3: Các điểm cắt tạo ra các Aβ có độ dài khác nhau 8

Hình 1.4: Cấu trúc phân tử của Aβ40 và Aβ42 9

Hình 1.5: Quá trình oligomer hóa của Aβ 10

Hình 1.6: Quá trình kết tập của Aβ 11

Hình 1.7: Chức năng của APOE 13

Hình 1.8: Khả năng thải - huỷ và tích tụ Aβ của từng alen của gene APOE 14

Hình 1.9: Các nhóm đột biến ở gene APP và PSEN1 17

Hình 1.10: Ba dạng đồng phân của protein APOE 18

Hình 1.11: Điểm MTA từ 1 đến 4 theo thang điểm Schelten 24

Hình 1.12: Phân độ 0-3 theo thang điểm Koedam 25

Hình 1.13: Phân độ teo vỏ não toàn bộ theo thang điểm Pasquier từ 0-3 26

Hình 1.14: Hình ảnh MRI và các mức độ tổn thương theo thang điểm Fazekas 28

Hình 1.15: Hình ảnh MRI sọ não của bốn phân nhóm Alzheimer dựa trên cấu trúc theo nghiên cứu của Ferreira 30

Hình 1.16: Trình tự xuất hiện các dấu ấn trong việc chẩn đoán Alzheimer theo thời gian 32

Hình 4.1: Mức độ thường gây bệnh Alzheimer của các đột biến gene 68

Hình 4.2: Hình ảnh mức độ teo hải mã của nhóm ε3/ε4 và ε4/ε4 sau 6, 12, 24 tháng theo dõi 83

DANH MỤC SƠ ĐỒ VÀ BIỂU ĐỒ

Sơ đồ 1.1: Ảnh hưởng của các đột biến gene lên việc suy giảm nhận thức 19

Sơ đồ 2.1: Quy trình nghiên cứu 48

Biểu đồ 3.1: Tỉ lệ các loại kiểu gene trong mẫu 50

Biểu đồ 3.2: Tỉ lệ nam và nữ của mẫu 51

Biểu đồ 3.3: Phân bố độ tuổi trong mẫu 52

Biểu đồ 3.4: Tỉ lệ EOAD và LOAD 52

Biểu đồ 3.5: Tuổi khởi phát của từng nhóm đột biến di truyền 53

Biểu đồ 3.6: Phân bố trình độ học vấn trong mẫu 54

Biểu đồ 3.7: Trình độ học của các nhóm bất thường di truyền 55

Biểu đồ 3.8: Phân bố các triệu chứng nhận thức và ngoài nhận thức trong mẫu 56

Biểu đồ 3.9: Tỉ lệ các bệnh đồng mắc trong mẫu 57

Biểu đồ 3.10: Bệnh đồng mắc của các nhóm bất thường di truyền 57

Biểu đồ 3.11: Phân bố điểm MMSE trong mẫu 58

Biểu đồ 3.12: Tỉ lệ mức độ nặng của bệnh Alzheimer lúc chẩn đoán 59

Biểu đồ 3.14: Điểm MMSE lần 1 của các nhóm bất thường di truyền 60

Biểu đồ 3.15: Mức độ Alzheimer lúc mới chẩn đoán của các nhóm bất thường di truyền 61

Biểu đồ 3.16: Phổ thần kinh nhận thức của ba nhóm APOE ε3/ε4, APOE ε4/ε4, APOE ε4/ε4 + PSEN1 62

Biểu đồ 3.17: Tốc độ giảm điểm MMSE của EOAD và LOAD 63

Biểu đồ 3.18: Đặc điểm hình ảnh học của các nhóm gene ε3/ε4, ε4/ε4 và PSEN2 65

Biểu đồ 4.1: Xu hướng thay đổi MMSE của LOAD và EOAD theo thời gian 82

MỞ ĐẦU

Sa sút trí tuệ (SSTT) là bệnh lý gây suy giảm chức năng nhận thức làm ảnhhưởng đến nghề nghiệp, gia đình và chức năng xã hội của người bệnh Có nhiềunguyên nhân gây ra SSTT, trong đó bệnh Alzheimer (AD) là nguyên nhân phổ biếnnhất.1 Tỷ lệ tử vong và tàn tật của bệnh Alzheimer ngày càng tăng trên toàn thế giớidẫn đến tăng gánh nặng xã hội và kinh tế toàn cầu.2 Trong sa sút trí tuệ do bệnhAlzheimer, có nhiều trường hợp khởi phát sớm, diễn tiến nhanh, lâm sàng không

điển hình do bất thường di truyền, chủ yếu là do đột biến trên các gene APP, PSEN1, PSEN2 và mang alen ε4 của gene APOE.3 Các trường hợp này làm ảnhhưởng đáng kể đến chất lượng sống Chính vì vậy, vấn đề di truyền học trongAlzheimer cần được quan tâm

Bệnh Alzheimer là bệnh thoái hóa thần kinh do việc tích tụ các mảng bệnh lýchính là mảng amyloid từ Aβ42 và đám rối sợi thần kinh, các mảng bệnh lý này sẽtích tụ dần trong não, dẫn đến rối loạn chức năng và cuối cùng là huỷ tế bào thầnkinh.4 Việc hình thành các mảng bệnh lý này có liên quan đến các bất thường ditruyền hoặc không liên quan di truyền Ở những người bệnh có bất thường di truyền

(đột biến gene APP, PSEN1, PSEN2 hoặc mang alen ε4 của gene APOE) sẽ tăng sản

xuất Aβ42 và giảm thải Aβ42 dẫn đến việc hình thành các mảng amyloid nhiều hơngây chết tế bào thần kinh.5

Trên thế giới hiện nay có nhiều nghiên cứu mô tả, đánh giá về đặc điểm lâm sàng

và hình ảnh học của bệnh Alzheimer có bất thường di truyền, ghi nhận các ngườibệnh Alzheimer có bất thường di truyền thường có tuổi khởi phát sớm, tốc độ diễntiến bệnh nhanh và có hình ảnh học bất thường so với nhóm không di truyền Trong

đó, nghiên cứu của Ryan năm 2016,6

Kalampokini năm 20217 và Holmes năm

20028 đã ghi nhận người bệnh đột biến gene PSEN1, PSEN2 và APP có tuổi khởi phát sớm hơn Ngoài ra, đột biến gene trên PSEN1, PSEN2 và APP còn có các biểu

rối loạn thị giác không gian, rối loạn ngôn ngữ, động kinh và các triệu chứng ngoàinhận thức (bao gồm kích động, hung hăng và loạn thần) Trong nghiên cứu của

Whitwell năm 2021 ghi nhận các người bệnh AD mang alen ε4 của gene APOE

khởi phát ở tuổi 57-69 thường có lâm sàng điển hình và các người bệnh khởi phát ởtuổi ngoài 57-69 sẽ có lâm sàng không điển hình.9 Trong nghiên cứu của Nicole S

Mckay 2022, ghi nhận ở nhóm người bệnh có đột biến gene APP, PSEN1, PSEN2

giảm thể tích hải mã và độ dày vỏ não đáng kể so với nhóm không mang đột biếngene.10 Trong nghiên cứu của Shruti Mishra năm 2018,11 ghi nhận ở các người bệnh

mang alen ε4 của gene APOE có tốc độ teo hải mã nhanh hơn ở nhóm không mang alen ε4 của gene APOE.

Nhìn chung, nhóm AD có bất thường di truyền có đặc điểm chung là khởi phátsớm, lâm sàng không điển hình, tuy nhiên giữa các nghiên cứu không đồng nhất vớinhau Chính vì vậy, việc nhận ra các đặc điểm của bệnh Alzheimer có bất thường ditruyền để khảo sát di truyền là cần thiết để góp phần chẩn đoán sớm và điều trị sớmngười bệnh Alzheimer Tại Việt Nam có các nghiên cứu về di truyền của bệnhAlzheimer12,13 nhưng chủ yếu tập trung về mô tả gene và còn khoảng trống về sựbiểu hiện lâm sàng và hình ảnh học của nhóm gene đó Vì vậy, chúng tôi đặt ra câuhỏi nghiên cứu “trên các người bệnh Alzheimer có bất thường di truyền tại ViệtNam thì đặc điểm di truyền học, lâm sàng và hình ảnh học như thế nào?” Để trả lờicho câu hỏi này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Đặc điểm lâm sàng và hình ảnhhọc của người bệnh Alzheimer có bất thường di truyền” với các mục tiêu cụ thể nhưsau:

1) Mô tả đặc điểm di truyền của nhóm người bệnh Alzheimer có bất thường ditruyền

2) Mô tả đặc điểm về lâm sàng của nhóm người bệnh Alzheimer có bất thường

di truyền

3) Mô tả đặc điểm hình ảnh học của các nhóm người bệnh Alzheimer có bấtthường di truyền.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Bệnh học của bệnh Alzheimer và ảnh hưởng của di truyền học lên bệnh Alzheimer

1.1.1 Giới thiệu

Sa sút trí tuệ là bệnh lý gây suy giảm đáng kể chức năng nhận thức làm ảnhhưởng đến nghề nghiệp, gia đình và chức năng xã hội của người bệnh Bệnh sa súttrí tuệ gặp đến 7% dân số trên 65 tuổi và tỉ lệ cao hơn ở các nước phát triển (8-10%)

do tuổi thọ cao hơn.14 Hiện nay, có khoảng hơn 55 triệu người bệnh SSTT toàn thếgiới, hơn 60% trong số đó ở các nước thu nhập thấp và trung bình và ước tính con

số này sẽ tăng lên 78 triệu vào năm 2030 và 139 triệu vào năm 2050.15 Tại ViệtNam, theo số liệu điều tra dân số và nhà ở năm 2019, tỉ lệ người trên 65 tuổi hiệnnay chiếm 7,7% dân số, tương ứng với 5,46 triệu người, như vậy ước đoán nước ta

có khoảng 300.000-500.000 người bệnh SSTT.16 Có nhiều nguyên nhân gây raSSTT, trong đó bệnh Alzheimer (AD) là nguyên nhân phổ biến nhất.1

Khoảng 80% các trường hợp AD là do yếu tố di truyền,17 nhiều nghiên cứu trong

ba thập kỉ qua chỉ ra rằng nguy cơ bị AD là một sự tương tác phức tạp giữa yếu tố

di truyền và yếu tố không phải di truyền (ví dụ như môi trường, lối sống,…)18 Xét

về khía cạnh di truyền, có bốn bất thường di truyền thường gặp nhất là: đột biến

gene APP, đột biến gene PSEN1, đột biến gene PSEN2 và việc mang alen ε4 trên gene APOE.19 Gene APP, PSEN1 và PSEN2 liên quan chính trong EOAD (Early onset Alzheimer‟s disease– Bệnh Alzheimer khởi phát sớm), trong khi đó, alen ε4 của gene APOE liên quan chính trong LOAD (Late – onset Alzheimer‟s disease –

Bệnh Alzheimer khởi phát muộn).19 EOAD chỉ chiếm <5% các trường hợp AD,17

đột biến gene PSEN1, và 5-7% là do đột biến gene PSEN2.19

LOAD chiếm hầu hết

các trường hợp AD, trong đó, 60-80% LOAD có liên quan đến việc mang alen ε4 của gene APOE Gene APOE (Apolipoprotein E) là gene nguy cơ có ba alen chính: ε2, ε3, ε4 Trong đó, việc mang alen ε2 sẽ làm giảm nguy cơ AD Mang alen ε3

mang ý nghĩa trung tính (không làm tăng nguy cơ AD và không giảm nguy cơ AD)

và là alen thường gặp nhiều nhất Mang alen ε4 làm tăng nguy cơ mắc AD, cụ thể, mang một alen ε4 tăng nguy cơ AD lên ba lần, mang ha alen ε4 (đồng hợp tử) tăng

nguy cơ AD lên mười hai lần.20

Ở quần thể người Mỹ, ε2 chiếm khoảng 10-20%, ε3 chiếm 60% và ε4 chiếm 20-30%.21

Ngoài bốn gene chính thường gặp trên, nghiên cứu gienome (GWAS) gần đâycho thấy có 33 vùng gene đáng quan tâm trong AD và hàng trăm các biến thể ditruyền.18 Trong đó có gene MAPT (Microtubule associated protein tau trên NST

17q21.31) cũng liên quan đến AD Đột biến gene này là nguyên nhân của sự hìnhthành đám rối vi sợi trong tế bào thần kinh dẫn đến chết tế bào thần kinh trong

AD.21 Các gene TREM2 (Triggering receptor expressed on amyloid cell 2) trên NST 6p21, gene ABCA7 (ATP binding cassette subfamily member 7) trên NST 19p13.3

và nhiều gene khác đang được quy trách là gene nguy cơ AD.13

Alen ε4 của gene APOE có nhiều cách ghi, có tác giả sử dụng APOE4, có tác giả

sử dụng APOE E4, có tác giả sử dụng mang alen ε4 của gene APOE, có tác giả sử dụng APOE Ε3/Ε4, APOE Ε4/Ε4, APOE ε3/ε4, APOE ε4/ε4 hoặc đơn giản là ε3/ε4

và ε4/ε4 Trong cuốn luận văn này, chúng tôi thống nhất sử dụng thuật ngữ APOE ε3/ε4 và APOE ε4/ε4.

1.1.2 Bệnh học của bệnh Alzheimer

Bệnh Alzheimer là hậu quả của quá trình thoái hóa gây ra chết tế bào thần kinh.Hai hình ảnh giải phẫu bệnh chính là các mảng amyloid và các đám rối sợi thầnkinh Dưới đây sẽ trình bày cơ chế của sự hình thành của các mảng amyloid, cácđám rối sợi thần kinh và độc tính của chúng

1.1.2.1 Sự tạo thành amyloid

Aβ được tạo ra bởi việc ly giải protein tên là amyloid precursor protein (APP)

APP là một protein xuyên màng được tổng hợp bởi gene APP nằm trên nhiễm sắc

thể (NST) số 21.22 APP sẽ được ly giải theo hai con đường khác nhau (hình 1.1):

con đường sinh amyloid (amyloidogenic pathway) và con đường không sinhamyloid (non-amyloidogenic pathway), hai con đường này được phân biệt với nhaubằng việc có sản sinh ra Aβ hay không.23

Hình 1.1: Hai con đường chuyển hóa APP

APP: Amyloid precursor protein; sAPPα: secreted amyloid precursor protein alpha; sAPPβ: secreted amyloid precursor protein beta ; α-sec: alpha–secretase; β- sec: beta-secretase; AICD: Amyloid precursor protein intracellular domain; γ -sec:

gamma-secretase; Aβ: beta amyloid

“Nguồn: Coronel Raquel và cộng sự, 2019” 24

Trong con đường không sinh amyloid, APP đầu tiên sẽ được cắt bởi enzym

α-được hình thành Sau khi enzym α-secretase cắt sẽ tạo ra sản phẩm là sAPPα (α-đượcphóng vào khoang ngoại bào) và còn lại mảnh C83 ở trên màng tế bào Sau đó,phức hợp enzym γ-secretase sẽ cắt mảnh C83 tạo ra peptide p3 hoà tan vào trongngoại bào và mảnh AICD (amyloid precursor protein intracellular domain - phầnprotein tiền thân của amyloid trong nội bào) đi vào trong nội bào Trong con đườngkhông sinh amyloid này, mảnh AICD sẽ bị thoái giáng nhanh chóng và ít có chứcnăng.24

Phần lớn APP sẽ được ly giải theo con đường này.22

Trong con đường sinh amyloid, enzym β-secretase sẽ cắt APP ở ngoài phân đoạncủa Aβ, vì vậy, sẽ tạo ra Aβ Sau khi enzym β-secretase cắt APP sẽ tạo ra sản phẩm

là sAPPβ (được phóng vào ngoại bào) và còn lại mảnh C99 ở trên màng tế bào Kế

tiếp, phức hợp enzym γ-secretase sẽ cắt mảnh C99, tạo ra Aβ peptide phóng vàotrong ngoại bào và mảnh AICD vào trong nội bào.24

Trong cả hai con đường, quá trình cắt APP sẽ giải phóng các mảnh sAPPα, p3,sAPPβ và Aβ peptide vào ngoại bào, có chức năng điều hoà và tác động lên một sốcon đường tín hiệu Đồng thời, tạo ra mảnh AICD vào trong nội bào Ở con đườngkhông sinh amyloid, AICD sẽ nhanh chóng bị thoái giáng Trong khi đó, ở conđường sinh amyloid, AICD đóng vai trò là một chất điều hoà phiên mã cho một vàigene và là chất bảo vệ thần kinh.24,25 Chức năng của sAPPα bao gồm điều chỉnhnhiều chức năng synap, điều hoà sự tăng sinh synap, mật độ tuỷ sống và chức năngnhận thức.24 Chức năng của sAPPβ hiện nay chưa được nghiên cứu và tìm hiểu kĩ.24

Aβ ở nồng độ sinh lý và ở dạng monomer sẽ góp phần vào giảm hoạt hóa neuronquá mức và giảm chết theo chương trình Bên cạnh đó, Aβ còn tham gia vào việctăng sinh synap, trí nhớ và học tập thông qua việc tăng hiện tượng “điện thế hóa dàihạn” (Long Term Potential -LTP) ở hải mã.26 Một số nghiên cứu cho thấy, chuộtkhi không có Aβ sẽ giảm LTP ở hải mã, rối loạn trí nhớ không gian.27

Ngoài raAβ40 còn thúc đẩy các “tế bào tiền thân thần kinh” (Neural progenitor cells - NPC)biệt hóa thành neuron, còn Aβ42 thúc đẩy NPC biệt hóa thành tế bào hình sao23.AICD khi được sản sinh bởi con đường sinh amyloid sẽ có chức năng điều hoà

phiên mã cho một số gene trong đó có cả gene APP, đồng thời AICD còn tham gia

vào quá trình tạo và tăng sinh các tế bào thần kinh (hình1.2)24

Hình 1.2: Chức năng sinh lý của Aβ

“Nguồn: Morley John E và cộng sự, 2019” 26

Chúng ta có thể thấy, quá trình ly giải protein APP sản sinh ra nhiều sản phẩmbao gồm cả Aβ có nhiều chức năng cần thiết cho hoạt động thần kinh và bảo vệ thầnkinh Đây là một quá trình được kiểm soát và điều hoà chặt chẽ Vì vậy, mất điềuhoà hoặc mất cân bằng sinh lý sẽ có thể dẫn đến việc sản sinh nhiều Aβ là tiền đềcho khởi phát bệnh Alzheimer

1.1.2.2 Quá trình tạo ra Aβ40 và Aβ42 và sự hình thành các mảng amyloid

Trong con đường ly giải APP sinh amyloid, phức hợp enzym γ-secretase cắt C99tạo ra Aβ và AICD, phức hợp này có thể cắt C99 ở nhiều vị trí đa dạng tạo nên cácpeptide độ dài khoảng 39-43 axit amin–gọi là amyloid–Beta (Aβ) protein (hình

Aβ42 50-70% Aβ trong dịch não tuỷ ở dạng Aβ40, trong khi đó chỉ có 10% Aβ ởdạng Aβ42 (các dạng còn lại là Aβ37, Aβ38, Aβ39 hoặc Aβ43 chiếm tỉ lệ thấphơn).29

Hình 1.3: Các điểm cắt tạo ra các Aβ có độ dài khác nhau

Ở con đường sinh amyloid, tuỳ vào điểm cắt của phức hợp enzym γ-secretase sẽ tạo thành các Aβ có độ dài khác nhau sAPPβ: secreted amyloid precursor protein

beta; AICD: Amyloid precursor protein intracellular domain.

“Nguồn: Luo Joanna E và cộng sự, 2022” 30

Cấu trúc phân tử của Aβ40 và Aβ42 khác nhau ở hai acid amin cuối là Isoleucin

41 và Alanin 42 Trình tự của chung lần lƣợt là23:

Aβ40:DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVV

Aβ42:DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA

Các Aβ40 và Aβ42 sẽ đƣợc xếp theo kiểu b-strand-turn-b-strand (hình 1.4), haiđoạn beta sẽ đƣợc kết nối với nhau bằng các liên kết hydro giữa acid amin His13-Val40; Phe19 với Gly38, Val36, Leu34, Ile32 để cố định cấu trúc.31

Hình 1.4: Cấu trúc phân tử của Aβ40 và Aβ42

(a) Trình tự axit amin của Aβ40 và Aβ42; (b)các liên kết nội tại của Aβ40 và Aβ42

“Nguồn: Mahiuddin Ahmed và cộng sự năm 2010” 31

Với dạng cấu trúc này thì Aβ sẽ ở dạng thẳng và khó liên kết với nhau (hình1.5d) và dù có liên kết với nhau chúng cũng sẽ chỉ tạo ra dạng sợi (fibril) ít gây độctính (hình 1.5e) Riêng ở Aβ42, có axit amin Ala42 đôi lúc nó sẽ kết nối với Met35làm cho bẻ cong cấu trúc của Aβ làm lộ đuôi C ra ngoài tạo thành hình chữ S (hình1.5a), chính những cái đuôi C lộ ra ngoài này sẽ làm cho các Aβ42 móc nối và kếtnối với nhau tạo thành pentamer hoặc hexamer (hình 1.5b)

Hình 1.5: Quá trình oligomer hóa của Aβ

(a) Cấu trúc của monomer ở trong phức hợp oligomer của Aβ42 có sự kết nối giữa Ala42 và Met35 làm lộ đuôi C (b) Các monomer lộ đuôi C này sẽ móc nối lại với nhau tạo thành pentamer hoặc hexamer và tạo thành các oligomer trọng lượng phân tử cao hơn (d) Trình tự monomer trong sợi (fibril) của Aβ42, không có lòi đuôi C và không có sự kết nối của Ala42 và Met35 (e) Các monomer này sẽ kết nối

với nhau tạo thành cấu trúc dạng sợi.

“Nguồn: Mahiuddin Ahmed và cộng sự năm 2010” 31

Các pentamer và hexamer chúng sẽ kết nối với nhau nhanh tạo thành cácoligomer có trọng lƣợng phân tử cao hơn và gây độc tính (hình 1.6)31

Hình 1.6: Quá trình kết tập của Aβ

Aβ40 cân bằng nhanh chóng, kết tập thành dạng monomer, dimer, trimer và tetramer và quá trình tích tụ thành sợi rất chậm Ngược lại, Aβ42 dễ dàng kết tụ lại thành dạng vòng pentamer (ngũ phân) và hexamer (lục phân) Các vòng này sẽ tiếp

tụ kết tập lại thành dodecamer (thập nhị phân) và tiếp tục tạo thành oligomer có

trọng lượng phân tử cao và cuối cùng thành các sợi.

“Nguồn: Jacob Raber và cộng sự, 2023” 23

Ngoài ra còn acid amin Isoleucin ở vị trí số 41 giúp thúc đẩy quá trình kết nốiAla42 với Met35 nên làm tăng khả năng oligomer hóa của Aβ42.32 Các oligomer dotan được trong nước nên việc thấm và lan toả khắp não làm tổn thương các tế bào sẽcao, trong khi đó sợi (fibril) không tan trong nước nên ít lan toả mà hợp lại với nhautạo thành các mảng (plague) ít độc tính.33 Còn đối với Aβ40 do không có Ala42 kếtnối với Met35 nên không lộ đuôi C nên dễ dàng cân bằng nhanh chóng, khó kết tậpthành dạng pentamer và hexamer; và Aβ40 còn có vai trò bảo vệ bằng việc ức chếquá trình oligomer hóa của Aβ42

Vậy tóm lại, ta thấy Aβ42 tồn tại ở hai dạng Dạng một là dạng lòi đuôi C dễ mócnối với nhau tạo thành pentamer và hexamer và hình thành các cấu trúc oligomercao hơn gây độc tính Dạng hai là không có sự kết nối giữa Ala42 và Met35 nênkhông lòi đuôi C nên khó móc nối với nhau Dạng này sẽ hình thành nên các sợi

(fibril) nối với nhau liên tục và các sợi thì ít gây độc tính hơn dạng oligomer Điềunày làm hứa hẹn một phương pháp điều trị sẽ điều hoà Aβ42 ở dạng hai để tránh tạo

ra các oligomer gây độc tính.34

1.1.2.3 Thải amyloid và chức năng của Apolipoprotein E (APOE)

Trong điều kiện bình thường, Aβ sẽ được thải ra khỏi não và thoái giáng.35

Aβsau khi được tạo ra từ việc ly giải APP sẽ được phóng thích vào ngoại bào Tại đây,sau khi thực hiện chức năng sinh lý, Aβ sẽ được protein APOE đưa đến astrocyte (tếbào hình sao) và microglia (tế bào tiểu thần kinh đệm) để được tái hấp thu vào trongnội bào bằng thụ thể LRP1 (low-density lipoprotein receptor-related protein 1) và bị

phân huỷ Bên cạnh đó, Aβ còn được APOE đem đến hàng rào máu não và thải vào

trong mạch máu thông qua thụ thể LRP1.36,37

APOE có vai trò phức tạp trong việc tham gia vào quá trình chuyển hóa Aβ, baogồm: 1) bắt giữ Aβ (APOE/Aβ binding), 2) đưa Aβ vào trong nội bào (reuptake), 3)thoái giáng Aβ (degradation), 4) tích tụ Aβ (agrregation) và 5) thải Aβ (Aβclearance)38

Trong vai trò bắt giữ, đưa Aβ vào trong nội bào và thoái giáng Aβ, APOE bắt

giữ Aβ và tương tác với thụ thể LRP1 ở tế bào hình sao, tế bào tế bào tiểu thần kinhđệm để tăng tái hấp thu Aβ vô các tế bào này và tăng phân huỷ Aβ trong các tế bào

này Trong các vai trò trên thì chức năng của các alen của gene APOE giảm giảm theo thứ tự APOE ε2, APOE ε3, APOΕ ε4.38-42

Trong việc tích tụ Aβ, protein APOE là chất xúc tác làm cho việc oligomer hóacủa Aβ xảy ra nhanh hơn (hình 1.7) Độ mạnh trong việc xúc tác lần lượt giảm dầntheo thứ tự APOE ε4, APOE ε3 và APOE ε2.43-46

Hình 1.7: Chức năng của APOE

Aβ sau khi được tạo ra và thực hiện chức năng sinh lý sẽ được APOE bắt giữ, và đem đến và đưa vào tế bào hình sao và tế bào tế bào tiểu thần kinh đệm thông qua thụ thể LRP-1 để được phân huỷ nội bào Bên cạnh đó, Aβ còn được APOE mang đến cho các enzym ngoại bào để phân huỷ và đem đến hàng rào máu não để thải ra ngoài thông qua LRP-1 BBB: blood-brain barrier (hàng rào máu não).

“Nguồn: Amanda B Chai và cộng sự, 2021” 38

Ngoài ra, APOE còn góp phần vào việc thải Aβ qua hàng rào máu não thông quathụ thể LRP1, trong đó độ hiệu quả của việc thải Aβ theo thứ tự lần lƣợt là APOEε2, APOE ε3 và APOΕ ε4.38

Vì vậy, có thể thấy đƣợc APOE ε2 tăng thải và huỷ Aβ, ít tích tụ Aβ, ngƣợc lạiAPOΕ ε4 giảm thải và huỷ Aβ, tăng tích tụ Aβ

Hình 1.8: Khả năng thải - huỷ và tích tụ Aβ của từng alen của gene APOE

Về khả năng thải và huỷ Aβ thì APOΕ ε4<APOE ε3<APOE ε2 Về khả năng gây

tích tụ Aβ thì APOΕ ε4>APOE ε3>APOE ε2.

“Nguồn:Amanda B Chai và cộng sự, 2021” 38

Ngoài ra, giấc ngủ cũng góp phần làm giảm lượng Aβ và giảm tích tụ Aβ trong

hệ thần kinh Cứ thêm một tiếng ngủ vào ban đêm có liên quan đến sự giảm đáng kểlượng Aβ.47

1.1.2.4 Độc tính của Aβ42 oligomer lên tế bào thần kinh

Dựa vào các giả thuyết về amyloid, Aβ ở dạng monomer sẽ không gây độc tính.Chỉ khi nó tích tụ lại mới có khả năng gây ra độc tính, đặc biệt là ở dạng oligomer

sẽ đi vào các khe synap và làm ảnh hưởng tín hiệu synap.48 Sau đó, nó sẽ trùng hợplại thành sợi amyloid không tan (insoluble amyloid fibrils) và tích tụ thành cácmảng amyloid Theo những nghiên cứu mới gần đây, các mảng amyloid không còn

là thủ phạm gây hiện tượng thoái hóa thần kinh nữa, mà dạng oligomer của Aβ42mới là cái độc tính lên tế bào thần kinh.49 Lí do là vì các oligomer do tan được trong

nước nên việc thấm và lan toả khắp não làm tổn thương các tế bào sẽ cao, trong khi

đó sợi (fibril) không tan trong nước nên ít lan toả mà hợp lại với nhau tạo thành cácmảng (plague) ít độc tính.33 Chính các oligomer này sẽ hoạt hóa các đại thực bào vàđáp ứng viêm cục bộ dẫn đến stress oxy hóa,48

thay đổi tính thấm màng tế bào,50gây độc tế bào thần kinh,51

hoạt hóa chết theo chương trình của tế bào thần kinh52

và rối loạn chức năng trí nhớ.53 Mà oligomer được cấu thành từ các paranuclei Vìvậy ở những nghiên cứu gần đây gợi ý rằng dạng paranuclei hình thành từ Aβ42 là

vị trí quan trọng cho nghiệm pháp ngắm trúng đích.32

Mặc dù cả hai dạng tích tụ Aβ40 và Aβ42 đều gây độc tính nhưng Aβ42 độc tínhcao hơn Aβ40 Vì vậy, tăng nhẹ tỉ lệ Aβ42/Aβ40 sẽ tăng độc tính thần kinh Người

có Aβ40 thấp và tỉ lệ Aβ42/Aβ40 cao sẽ có nồng độ pTau181 và total Tau trongdịch não tuỷ tăng cao dẫn đến việc chết tế bào thần kinh cao hơn, ngược lại, người

có nồng đồ Aβ40 cao và tỉ lệ Aβ42/Aβ40 thấp có nồng độ pTau181 và total Tautrong dịch não tuỷ thấp hơn dẫn đến chết tế bào thần kinh ít hơn.23

1.1.2.5 Sự hình thành đám rối sợi thần kinh và độc tính của chúng

Bình thường, tau-protein có nhiệm vụ gắn kết để ổn định các vi ống nhỏ trong sợitrục tế bào thần kinh Do sự lắng đọng các oligomer của Aβ42 ở bên ngoài dẫn đếnviệc phosphoryl hóa bất thường Các tau-protein bị phosphoryl hóa sẽ rời khỏi viống làm phá huỷ cấu trúc vi ống, ảnh hưởng đến sự chuyên chở chất hoạt động tếbào Các tau-protein phosphoryl hóa gắn kết lại với nhau tạo nên các đám rối sợithần kinh lắng đọng trong thân tế bào và phần gốc của sợi trục thần kinh Quá trìnhnày làm phá vỡ chức năng tế bào và gây chết tế bào.54

1.1.3 Sự ảnh hưởng của di truyền học lên bệnh học của bệnh Alzheimer

1.1.3.1 Các gene tham gia vào quá trình sản xuất Aβ và chuyển hóa Aβ

Dựa vào quá trình ly giải protein APP, sản sinh Aβ và đào thải Aβ, chúng ta cóthể thấy các gene chính tham gia tổng hợp các protein chính bao gồm (bảng 1.1):

gene APP, gene PSEN1, gene PSEN2 và gene APOE.

Bảng 1.1: Các gene chính tham gia vào tổng hợp các protein chính trong việc

sản xuất và chuyển hóa Aβ.

precursor

protein

Amyloidprecursor protein

(APP)

21q21.3 từ bp

25.880.550đến26.171.128

Trội trên NSTthường

14q24.3 từ bp

73.136.435đến73.223.691

Trội trên NSTthường

thành phần quantrọng của phứchợp Enzym γ-secretase

1q42.13 từ bp

226.870.572đến226.903.829

Trội trên NSTthường

“Nguồn: Celeste M Karch và cộng sự, 2014” 22

và “nguồn: Trần Công Thắng và cộng sự, 2020” 21

Bất thường các gene trên đều có thể gây ra rối loạn quá trình chuyển hóa Aβ dẫnđến sự tích tụ Aβ và dẫn đến bệnh Alzheimer

1.1.3.2 Ảnh hưởng của các đột biến trên gene APP lên quá trình sản sinh Aβ42 và Aβ40

Có hơn 30 loại đột biến gene APP được mô tả và phân thành 3 nhóm chính dựa

trên vị trí gần ở chỗ cắt và mối liên quan đến việc sản sinh Aβ (hình 1.9)

Hình 1.9: Các nhóm đột biến ở gene APP và PSEN1.

Đột biến trên gene APP chia thành ba nhóm chính dựa trên vị trí đột biến Đột biến trên gene PSEN1 chia thành 2 nhóm dựa vào vị trí đột biến ở trước hay sau codon

200 CAA: bệnh mạch máu não thoái hóa dạng bột

“Nguồn: Camilla Ferrari, 2021” 55

Nhóm một bao gồm các đột biến ở đầu tận NH2, phần ở kế bên vùng cắt của secretase Đột biến ở đây sẽ làm cho tăng ái tính β-secretase dẫn đến việc phân giải

α-APP chủ yếu sẽ theo con đường sinh amyloid làm tăng nồng độ Aβ và thay đổi tỉ lệ

Aβ42/Aβ40, có thể tăng lên hai đến ba lần so với bình thường Nhóm hai bao gồmcác đột biến ở codon 693 đến 673, các đột biến này làm giảm tổng lượng Aβ và tỉ lệcủa Aβ42/Aβ40 Nhóm ba bao gồm các đột biến ở vùng cắt của phức hợp enzym γ-secretase, các đột biến này sẽ làm thay đổi điểm cắt ưu tiên của phức hợp enzymdẫn đến ưu thế sản sinh ra Aβ42, nhưng tổng lượng Aβ thì không đổi.22,55

1.1.3.3 Ảnh hưởng của các đột biến trên gene PSEN1 và PSEN2

Protein PSEN1 và PSEN2 là hai đồng phân tạo ra từ gene PSEN1 và PSEN2 là

thành phần thiết yếu phức hợp enzym γ-secretase Có khoảng 185 đột biến trên

PSEN1 và 13 đột biến trên PSEN2 đã được tìm ra Các đột biến sẽ gây ra việc giải phóng sớm phần còn lại APP do phức hợp γ-secretase đang cắt, dẫn đến việc tạo ra

chuỗi Aβ dài hơn Ngoài ra, các đột biến còn làm thay đổi vị trí cắt ưu tiên của phứchợp γ-secretase thành ở vị trí 49-50 hoặc 51-50 dẫn đến việc thay đổi tỉ lệAβ42/Aβ40 Chính việc thay đổi tỉ lệ Aβ42/Aβ40 này đã dẫn đến việc tích tụ Aβ vàgây ra bệnh Alzheimer.22 Các đột biến này được chia thành hai nhóm chính dựa vào

vị trí đột biến: trước hoặc sau codon 200 Một nhóm đột biến ở trước codon 200,chúng liên quan đến các mảng amyloid lan toả nhưng chỉ bị bệnh mạch máu nhẹ vàthường liên quan đến việc tăng sản xuất Aβ42 Một nhóm đột biến ở sau codon 200liên quan đến việc đóng các mảng amyloid lớn hơn và bị bệnh mạch máu nặng.55

1.1.3.4 Ảnh hưởng của các alen của gene APOE 38

APOE là protein được tạo ra từ gene APOE Protein APOE có ba dạng đồng

phân chính thường gặp là APOE ε2, APOE ε3 và APOΕ ε4 được sản sinh ra từ các

alen ε2, ε3, ε4 trên gene APOE Mỗi người có hai alen APOE Các dạng đồng phân

APOE ε2, APOE ε3 và APOΕ ε4 khác nhau ở hai vị trí axit amin 112 và 158 ở đầutận N (hình 1.10)

Hình 1.10: Ba dạng đồng phân của protein APOE

Sự khác nhau ở axit amin ở vị trí 112 và 158 trên protein APOE tạo ra ba dạng

đồng phân khác nhau

“Nguồn: Amanda B Chai và cộng sự, 2021” 38

Mỗi dạng đồng phân của protein APOE có sự tham gia khác nhau trong việcchuyển hóa Aβ (bắt giữ Aβ, đưa Aβ vào trong nội bào, thoái giáng Aβ, tích tụ Aβ

và thải Aβ) Trong đó, protein APOΕ ε4 có khả năng tích tụ Aβ mạnh nhất và khảnăng bắt giữ, thoái giáng, thải Aβ yếu nhất nên protein APOΕ ε4 được xem là yếu

tố nguy cơ gây bệnh Alzheimer Vì vậy người mang alen APOE ε4 có nguy cơ mắc

Alzheimer cao hơn so với người không mang.20

Sơ đồ 1.1: Ảnh hưởng của các đột biến gene lên việc suy giảm nhận thức.

Các đột biến trên gene APP, PSEN1, PSEN2 và việc mang alen ε4 của gene APOE

sẽ làm tăng hình thành các mảng amyloid và gây ra chết tế bào thần kinh

Tóm lại, các đột biến trên gene APP, PSEN1, PSEN2 và việc mang alen ε4 của gene APOE sẽ làm thay đổi việc sản xuất Aβ và thải Aβ dẫn đến mất cân bằng giữa

hai việc này dẫn đến làm tăng sản xuất và tăng tích tụ Aβ (trong đó Aβ42 là gâybệnh cao) Việc tích tụ Aβ, đặc biệt Aβ42, sẽ tạo ra các mảng amyloid và các sợiamyloid dẫn đến chết tế bào thần kinh và gây ra suy giảm chức năng nhận thức (sơ

Cụ thể trong nghiên cứu của Hee Kyung Park năm 201158 tiến hành ở

1786 người bệnh Alzheimer tại Hàn Quốc, ghi nhận kết quả tuổi khởi phát trungbình là 71,4 với độ lệch chuẩn là 7,9

1.2.1.2 Các đặc điểm về triệu chứng nhận thức và ngoài nhận thức

Bệnh Alzheimer đặc trưng bởi tình trạng rối loạn các chức năng nhận thức (baogồm tập trung chú ý và nổi bật nhất là ảnh hưởng về trí nhớ) Bên cạnh đó, ngoàicác biểu hiện về nhận thức thì người bệnh còn có thể có các triệu chứng khác nhưmất thực dụng, rối loại ngửi, rối loạn giấc ngủ, động kinh và các bất thường về vậnđộng khác.59

Không phải bệnh Alzheimer nào cũng nổi bật về trí nhớ, có các trườnghợp biểu hiện không điển hình khiến cho các nhà lâm sàng khó khăn trong việcchẩn đoán.60,61

Trong nghiên cứu của Lieke L Smits 2015, ghi nhận ở các người bệnhAlzheimer không có bất thường di truyền, điểm MMSE trung bình là 22 ± 4, điểmtập trung chú ý gồm đọc xuôi dãy số là 11 ± 3 và đọc ngược dãy số là 6,3 ± 2, điểmnhớ lại có trì hoãn là 2,6 ± 3, điểm nhớ lại ngay là 22 ± 7.62 Các người bệnhAlzheimer không có bất thường di truyền có tốc độ giảm điểm MMSE mỗi năm là2,43 ± 2,82.63

Các triệu chứng ngoài nhận thức liên quan đến bệnh Alzheimer bao gồm loạnthần (hoang tưởng và ảo tưởng), thay đổi khí sắc (trầm cảm, kích động và lo lắng),thay đổi tính tình, đi lang thang, thay đổi hành vi tình dục và thay đổi giấc ngủ.64Các triệu chứng ngoài nhận thức này xảy ra trong quá trình bệnh ở hơn 50% sốbệnh nhân Những triệu chứng này không chỉ làm nguy hiểm cho người bệnh SSTT

mà còn là một gánh nặng lớn cho những người chăm sóc

1.2.2 Đặc điểm lâm sàng của người bệnh Alzheimer có bất thường di truyền

Người bệnh Alzheimer có các bất thường về di truyền sẽ bị ảnh hưởng lên nhiềukhía cạnh bao gồm: tuổi khởi phát, đặc điểm lâm sàng và nhận thức

1.2.2.1 Ảnh hưởng lên tuổi khởi phát

Tuổi khởi phát bệnh ở các người bệnh AD mang đột biến trên gene PSEN1 và APP khác nhau Cụ thể, tuổi khởi phát trung bình của gene PSEN1 là 43,6 (SD 7,2), tuổi khởi phát trung bình của gene APP là 50,4 (SD 5,2) 6 Nhóm mang

APOE ε4 đồng hợp có tuổi khởi phát trung bình là 69, dị hợp tuổi khởi phát

trung bình là 73.65 Trong khi đó, các người bệnh mang đột biến PSEN2 có độ

tuổi khởi phát từ khoảng 40-70 tuổi.8

Hầu hết các người bệnh Alzheimer thường mất 6,5 năm để chuyển từ chẩn đoán

suy giảm nhận thức nhẹ (MCI) sang sa sút trí tuệ Việc mang một alen ε4 của gene APOE sẽ làm giảm một nửa thời gian diễn tiến của bệnh.66

1.2.2.2 Ảnh hưởng lên các triệu chứng nhận thức và ngoài nhận thức

Trong nghiên cứu của Ryan NS năm 2016,6 hầu hết người bệnh mang đột biến

trên gene APP (35 trên 36 người bệnh) có biểu hiện quên điển hình của bệnh Alzheimer 84% người bệnh mang đột biến trên gene PSEN1 biểu hiện lâm sàng đa

dạng không điển hình, bao gồm: rối loạn hành vi, rối loạn ngôn ngữ, rối loạn khảnăng tính toán, giảm chức năng điều hành, giật cơ, co giật, co cứng cơ kiểu tháp,ngoại tháp, và thất điều tiểu não Trong đó, hai dạng AD không điển hình hay gặpnhất là dạng mất ngôn ngữ nguyên phát tiến triển, ảnh hưởng chủ yếu lên hoạt độngngôn ngữ của người bệnh, và dạng teo vỏ não phía sau, ảnh hưởng chủ yếu lên thịgiác không gian và bất thường về nhận thức

Các người bệnh mang alen ε4 của gene APOE chủ yếu bị ảnh hưởng lên độ tuổi

khởi phát, và đặc điểm nhận thức có thể thay đổi liên quan đến tuổi khởi phát Cụ

thể hơn, nếu người bệnh mang alen ε4 của gene APOE có độ tuổi khởi phát từ 60-70

tuổi đa phần sẽ biểu hiện lâm sàng quên điển hình của bệnh Alzheimer Trong khi

đó, người bệnh khởi phát sau 70 tuổi đa phần sẽ biểu hiện lâm sàng kiểu không điểnhình9 Nhóm người bệnh mang các đột biến gene APP, PSEN1/PSEN2 thường sẽ có

diễn tiến lâm sàng nhanh hơn.67

Ở người bệnh Alzheimer có mang alen ε4 của gene APOE ghi nhận điểm MMSE

là 21 ± 4, điểm nhớ lại có trì hoãn là 1,8 ± 3, điểm, đọc xuôi dãy số là 10,9 ± 3, đọcngược dãy số là 6,6 ± 3, tốc độ giảm điểm MMSE mỗi năm là 1 ± 0,4.62

1.3 Đặc điểm hình ảnh học của người bệnh AD không có và có bất thường di truyền

1.3.1 Các thang điểm hình ảnh học được sử dụng để đánh giá người bệnh Alzheimer

1.3.1.1 Thang điểm đánh giá teo hồi hải mã

Teo hồi hải mã được đánh giá qua hình ảnh teo thùy thái dương trong (MTA)theo thang điểm Scheltens Năm 1992, Schelten và các cộng sự đã phát triển thang

điểm đánh giá hồi hải mã bằng mắt dựa trên cấu trúc hồi hải mã.68

Thang điểm nàyđược xem ở lát cắt corona ở 1/3 trước cầu não, gồm có năm mức độ tương ứng với

độ rộng của khe màng mạch (with of choroid fissure), độ rộng của sừng thái dương(width of temporal horn) và độ cao của hồi hải mã (height of hippocampalformation), được mô tả theo từng mức độ (bảng 1.2 và hình 1.11)69 Ở người dưới

75 tuổi, >= 2 điểm là bất thường; ở người trên 75 tuổi, >= 3 điểm là bất thường

Bảng 1.2: Bảng đánh giá trực quan sự teo hồi trung tâm thái dương theo thang

điểm Scheltens 1992 Điểm Độ rộng của khe

màng mạch

Độ rộng của sừng thái dương

Độ cao của hồi hải mã

Hình 1.11: Điểm MTA từ 1 đến 4 theo thang điểm Schelten.

MTA = medial temporal atrophy (teo thái dương trong)

“Nguồn: Scheltens P và cộng sự, 2011” 69

1.3.1.2 Teo vỏ não phía sau

Đánh giá teo vỏ não phía sau (PA), gồm teo thùy đính và thùy chẩm, bằng thangđiểm Koedam với độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 58% và 95%.71

Thang điểmnày được đọc trên mặt phẳng coranal, sagittal và axial trên các chuỗi xung T1W,T2W và FLAIR để đánh giá mức độ rộng bó não sau và rãnh đỉnh – chẩm cùng vớiteo thùy đỉnh (bao gồm hồi trước chêm) (bảng 1.3 và hình 1.12)

Bảng 1.3 Thang điểm phân độ Koedam

nặng

“Nguồn: Esther L G E Koedam và cộng sự, 2011” 71

Dưới đây là các hình ảnh điểm teo não theo thang điểm Koedam (hình 1.12):

Hình 1.12 Phân độ 0-3 theo thang điểm Koedam

“Nguồn: Esther L G E Koedam và cộng sự, 2011” 71

1.3.1.3 Teo vỏ não toàn bộ

Teo vỏ não toàn bộ được đánh giá bằng “thang điểm đánh giá teo vỏ não toàn bộ(Global cortical atrophy scale – GCA scale) hay còn gọi là thang điểm Pasquier.Đây là công cụ thường dùng để đánh giá sự teo của vỏ đại não và được đánh giá tốtnhất trên xung FLAIR của MRI Rãnh trung tâm có ý nghĩa quan trọng trong phânvùng tổn thương Các mức độ của thang điểm72:

0: Không teo vỏ não

1: Teo nhẹ: mở rộng các rãnh cuộn não

2: Teo vừa: giảm thể tích của các hồi não

3: Teo nặng (giai đoạn cuối): teo dạng lưỡi dao (knife blade)

Hình 1.13 Phân độ teo vỏ não toàn bộ theo thang điểm Pasquier từ 0-3

“Nguồn: Pasquier F và cộng sự, 1996” 72

1.3.1.4 Bệnh lý mạch máu nhỏ

Bệnh Alzheimer điển hình biểu hiện phần lớn triệu chứng lâm sàng là quên Tuynhiên, có rất nhiều trường hợp biểu hiện lâm sàng đa dạng với giảm chức năng điềuhành, tập trung chú ý khiến cho việc chẩn đoán bệnh trở nên khó khăn Nhiều giảthuyết đã đặt ra cho rằng việc có sang thương chất trắng dưới vỏ làm tổn thương các

bó dài liên kết của các vùng vỏ não nhận thức Trong đó, nghiên cứu của Smith vàcộng sự đã chỉ ra rằng sang thương chất trắng dưới vỏ tại thùy trán có mối tươngquan trực tiếp với suy giảm chức năng điều hành và tại thùy thái dương gây suy

giảm trí nhớ công việc.73 Chính vì vậy, sang thương chất trắng dưới vỏ cần đượcđánh giá trong hình ảnh học của bệnh Alzheimer.

Thang điểm của Fazekas và các cộng sự là thang điểm phổ biến và được kiểmchứng cho đánh giá mức độ tổn thương bệnh lý mạch máu dưới vỏ trên phim MRI

sọ não 74 Tuy nhiên, nhóm nghiên cứu LADIS đã đưa ra bảng thang điểm Fazekassửa đổi để đơn giản hóa việc phân loại mà vẫn giữ được mối liên quan giữa cácthông số lâm sàng và mức độ tổn thương chất trắng trong bối cảnh lâm sàng.75Thang điểm này chia ra bốn mức độ: Fazekas 0, Fazekas 1, Fazekas 2 và Fazekas 3(bảng 1.4 và hình 1.14)

Bảng 1.4 Thang điểm Fazekas

• Không quá „cầu nối‟ giữa các tổn thương riêng lẻ

Các tổn thương đơn lẻ hoặc các vùng hợp lưu có cường độ

≥20 mm ở bất kỳ đường kính nào

“Nguồn: Fazekas F và cộng sự, 1987” 74