đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng và kết quả điều trị giảm bạch cầu hạt ở trẻ em mắc bệnh ác tính tại bệnh viện nhi đồng thành phố

Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm mục đích xácđịnh đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị trên bệnh nhân sốt giảmBCH nhằm mong muốn hiểu rõ thêm đặc điểm của số

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

CHUYÊN NGÀNH: NHI HUYẾT HỌC- UNG BƯỚU

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quảnghiên cứu được trình bày trong luận văn là trung thực, khách quan và chưa từngcông bố ở bất kì công trình nghiên cứu nào khác

Tác giả luận văn

Phạm Ngọc Thắm

MỤC LỤC TRANG PHỤ BÌA

LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ

MỞ ĐẦU 01

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 03

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Y VĂN 04

1.1 Bạch cầu hạt 04

1.2 Sốt giảm bạch cầu hạt 5

1.3 Bệnh ác tính 13

1.4 Điều trị sốt giảm bạch cầu trên thế giới 17

1.5 Các nghiên cứu trong nước và ngoài nước về sốt giảm bạch cầu hạt 23

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 Thiết kế nghiên cứu 27

2.2 Dân số nghiên cứu 27

2.3 Đối tượng nghiên cứu 27

2.4 Thời gian và địa điểm 27

2.5 Cỡ mẫu và kỹ thuật chọn mẫu 27

2.6 Biến số nghiên cứu 27

2.7 Phương pháp thu thập và xử lý số liệu 38

2.8 Vấn đề y đức 40

2.9 Điểm mạnh và điểm yếu của nghiên cứu 40

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42

3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của trẻ có sốt giảm bạch cầu hạt 42

3.2 Đặc điểm các phương pháp điều trị của trẻ sốt giảm bạch cầu hạt 54

3.3 Các yếu tố liên quan giữa đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và thời gian

hồi phục bạch cầu 58

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 70

4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sáng sốt giảm bạch cầu hạt ở trẻ em mắc bệnh ác tính 70

4.2 Kết quả điều trị sốt giảm bạch cầu hạt ở trẻ em mắc bệnh ác tính 80

4.3 Các yếu tố liên quan đến kết cục điều trị sốt giảm bạch cầu hạt ở trẻ em 84

KẾT LUẬN 91

KIẾN NGHỊ 93 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1 Bệnh án nghiên cứu

PHỤ LỤC 2 Phiếu thông tin cho người tham gia nghiên cứu

Phiếu đồng thuận tham gia nghiên cứu

PHỤ LỤC 3 Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị sốt giảm bạch cầu hạt ở bệnh nhân

hoá trị

Thang điểm MASCC Phân bố dân số nghiên cứu đến từ các tỉnh

PHỤ LỤC 4 Danh sách bệnh nhân tham gia đề tài nghiên cứu

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH

Chữ viết tắt Chữ Tiếng Anh Nghĩa Tiếng Việt

ALL Acute Lymphoblastic

Leukemia

Bạch cầu cấp dòng Lympho

AML Acute Myeloid Leukemia Bạch cầu cấp dòng tuỷ

ANC Absolute neutrophil count Số lượng tuyệt đối bạch cầu hạt

CCG Children’s Cancer Group Hội ung thư trẻ em

CNS Central Nervous System Hệ thần kinh trung ương

COPADM Cyclophosphamid,

Doxorubicin, Prednisolon,Methotrexate, Vincristine

CRP C reactive protein Protein phản ứng C

CYM Cytarabine, Methotrexate

ESBL Extended spectrum Beta

Yếu tố kích thích tạo dòng bạch cầu

INR International Normalized

Ratio

Thời gian đông máu

LCH Langerhans Cell Histiocystosis Bệnh mô bào Langerhans

Chữ viết tắt Chữ Tiếng Anh Nghĩa Tiếng Việt

MAP Methotrexate, Doxorubicin,

Phác đồ điều trị bạch cầu cấp dòngtủy Malaysia – Singapore

MP Mercaptopurine

MRSA Methicillin-Resistant

Staphylococcus aureus

Tụ cầu kháng Methicilin

NTA Nasal tracheal aspiration Hút dịch khí quản qua ngã mũi

NUDT15 Nudix hydrolase 15

PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng chuỗi polymerase

Cầu khuẩn ruột kháng Vancomycin

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Yếu tố nguy cơ sốt giảm bạch cầu hạt 11

Bảng 1.2 Các thuốc làm giảm bạch cầu hạt 14

Bảng 1.3 Thuốc hoá trị tác động lên chu trình tế bào 15

Bảng 2.2: Phân độ suy hô hấp 33

Bảng 2.3 Rối loạn tuần hoàn: thay đổi về nhịp tim, huyết áp tâm thu 33

Bảng 2.4 Giá trị bình thường của Hemoglobin 34

Bảng 2.5 Giá trị bình thường của bạch cầu 35

Bảng 2.6 Phân độ giảm bạch cầu hạt 35

Bảng 2.7 Giá trị của số lượng tiểu cầu 35

Bảng 2.8 Giá trị bình thường của men gan 36

Bảng 3.2 Đặc điểm chẩn đoán bệnh ác tính của dân số nghiên cứu 43

Bảng 3.6 Đặc điểm xét nghiệm sinh hóa của dân số nghiên cứu 50

Bảng 3.7 Đặc điểm xét nghiệm vi sinh của dân số nghiên cứu 51

Bảng 3.8 Đặc điểm nuôi cấy định danh 52

Bảng 3.9 Đặc điểm PCR đa tác nhân 53

Bảng 3.10 Đặc điểm khảo sát đột biến gen của dân số nghiên cứu 54

Bảng 3.11 Đặc điểm về điều trị kháng sinh của dân số nghiên cứu 55

Bảng 3.12 Đặc điểm điều trị hỗ trợ của dân số nghiên cứu 56

Bảng 3.13 Đặc điểm kết quả điều trị của dân số nghiên cứu 57

Bảng 3.14 Các yếu tố liên quan giữa đặc điểm dân số xã hội và số ngày 58

hồi phục bạch cầu 58

Bảng 3.15 Các yếu tố liên quan giữa đặc điểm lâm sàng và thời gian 60

hồi phục bạch cầu 60

Bảng 3.16 Các yếu tố liên quan giữa tình trạng nhập viện và thời gian 61

hồi phục bạch cầu 61

Bảng 3.17 Các yếu tố liên quan giữa công thức máu và thời gian hồi phục bạch cầu63 Bảng 3.18 Các yếu tố liên quan giữa xét nghiệm sinh hóa và thời gian hồi phục bạch cầu 64

Bảng 3.19 Các yếu tố liên quan giữa xét nghiệm vi sinh và thời gian 65

hồi phục bạch cầu 65

Bảng 3.20 Yếu tố liên quan giữa PCR đa tác nhân và thời gian hồi phục bạch cầu

66

Bảng 3.21 Các yếu tố liên quan giữa khảo sát đột biến gen và thời gian 66

hồi phục bạch cầu 66

Bảng 3.22 Các yếu tố liên quan giữa điều trị kháng sinh và thời gian 67

hồi phục bạch cầu 67

Bảng 3.23 Các yếu tố liên quan giữa điều trị hỗ trợ và thời gian hồi phục bạch cầu68 Bảng 3.24 Các yếu tố liên quan giữa kết quả điều trị và thời gian hồi phục bạch cầu68 Bảng 4.1 So sánh giới tính, tuổi giữa các nghiên cứu 71

Bảng 4.2 So sánh bệnh ác tính trong nghiên cứu 72

Bảng 4.3 So sánh thời gian sốt trung bình 75

Bảng 4.4 So sánh giá trị bạch cầu 76

Bảng 4.5 So sánh thời gian hồi phục bạch cầu 84

DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ

Hình 1.1 Các chức năng chính của bạch cầu hạt 4

Hình 1.2 Tác động của thuốc hóa trị lên chu trình tế bào 15

Sơ đồ 1.1 Quản lý kháng sinh ban đầu trên BN sốt giảm bạch cầu hạt 19

Sơ đồ 2.1 Các bước tiến hành nghiên cứu 39

MỞ ĐẦU

Trẻ em mắc các bệnh ung thư được điều trị bằng nhiều phương pháp bao gồmhóa trị, xạ trị và ghép tủy xương có thể gây tình trạng suy giảm miễn dịch và bệnhnhi dễ mắc các bệnh nhiễm trùng 1 Giảm bạch cầu hạt (BCH) là một diễn tiếnthường gặp sau hóa trị liệu điều trị ung thư Hậu quả là bệnh nhân phải sử dụngnhiều loại kháng sinh, kháng nấm và giảm BCH có thể dẫn đến trì hoãn điều trị,tăng chi phí xét nghiệm làm giảm chất lượng cuộc sống và hiệu quả điều trị chung.Khi bệnh nhân giảm BCH có biểu hiện sốt cần được xem là một dấu hiệu cấp cứu

và điều này được sự đồng thuận của Hội bác sĩ ung bướu huyết học 2 Hiệu quả củađiều trị sốt giảm BCH đã được cải thiện đáng kể, bằng chứng là tỷ lệ tử vong giảm

kể từ những năm 1970 3 Các phác đồ điều trị sốt giảm BCH được xây dựng ngàycàng hoàn thiện Phác đồ tháng 01 năm 2019 của Hội ung thư trẻ em ở Hoa Kỳ đãnhấn mạnh hiệu quả của việc điều trị kháng sinh sớm trước 60 phút đầu khi bệnhnhân có sốt và BCH giảm dưới 500/µL 2 Đồng thuận sử dụng kháng sinh theo kinhnghiệm ngay khi bệnh nhân đến khám đã được thực hiện vào những năm 1970 3

, từ

đó, tỷ lệ tử vong do sốt giảm BCH đã giảm đáng kể xuống còn 9,5% ở Hoa Kỳ từnăm 1995 đến năm 2000 4 Tỷ lệ tử vong thay đổi tùy theo bệnh ác tính của bệnhnhân: 8% ở bệnh nhân có khối u đặc, 8,9% ở bệnh nhân ung thư hạch và 14,3% ởbệnh bạch cầu cấp 4 Việc đánh giá và điều trị kịp thời bệnh nhi ung thư có sốt là vôcùng quan trọng ở bất kỳ loại ung thư nào Nghiên cứu của tác giả Ammann vàcộng sự năm 2003 xây dựng 1 mô hình hồi quy logistic trong việc dự đoán nhiễmtrùng huyết nặng trên bệnh nhân ung thư máu, dựa trên 7 biến số: ức chế tủy xương,không có dấu hiệu lâm sàng của nhiễm virus, mức độ CRP cao, hemoglobin cao, sốlượng bạch cầu thấp, sự hiện diện của catheter tĩnh mạch trung tâm và chẩn đoánbệnh bạch cầu cấp tiền tế bào B, kết quả nghiên cứu cho thấy mức độ giảm BCHcàng nhiều thì tỷ lệ tử vong càng cao 5

.Tác giả Nghiêm Thị Minh Châu nghiên cứu trên 421 trẻ sốt giảm BCH vàonăm 2022 tại bệnh viện Nhi Hải Phòng, ghi nhận sốt giảm BCH xảy ra ở nhóm bị

bệnh bạch cầu cấp 95%, suy tủy 28,7% và ung thư sau hoá trị 19,72% 6 Nghiên cứucủa tác giả Phan Tuấn Hưng vào năm 2020 tại bệnh viện Nhi Trung Ương ghi nhậnbệnh nhân sốt giảm BCH có chẩn đoán thường gặp nhất là Burkitt Lymphoma, cóthời gian xuất hiện sốt sau lần truyền hóa chất cuối là 7 3,4 ngày, chủ yếu trong 7ngày đầu tiên sau hoá trị, nhóm giảm BCH nặng chiếm 61,6% 7

Nghiên cứu của tácgiả Nguyễn Ngọc Sáng và cộng sự năm 2022 tại bệnh viện Nhi Hải Phòng cũng cho

thấy sốt giảm BCH thường gặp ở trẻ dưới 2 tuổi Tác nhân Streptococcus là phổ

biến nhất 32% 8

Tại khoa Huyết học lâm sàng của BV Nhi Đồng Thành Phố đãđiều trị ung thư cho trẻ em gần 5 năm qua chủ yếu là bệnh bạch cầu cấp (70%), uđặc (30%) Đa số bệnh nhân đều có sốt và giảm BCH sau hóa trị liệu Tuy nhiên,cho đến hiện nay chưa có nghiên cứu nào về tình trạng sốt giảm BCH và các yếu tốliên quan tại khoa Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm mục đích xácđịnh đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị trên bệnh nhân sốt giảmBCH nhằm mong muốn hiểu rõ thêm đặc điểm của sốt giảm bạch cầu hạt và nhữngyếu tố liên quan đến kết cục điều trị tại BV Nhi Đồng Thành Phố

Câu hỏi nghiên cứu:

Những yếu tố nào liên quan đến kết cục điều trị trên trẻ sốt giảm BCH có hóatrị liệu?

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Trên trẻ em mắc bệnh ác tính đang điều trị hóa trị liệu tại bệnh viện NhiĐồng Thành phố từ 01/10/2022 đến 30/06/2023, chúng tôi thực hiện các mục tiêunghiên cứu sau:

1 Xác định tỷ lệ, trung bình các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng sốt giảmBCH

2 Xác định tỷ lệ các phương pháp điều trị sốt giảm BCH

3 Xác định tỷ lệ các kết cục điều trị sốt giảm BCH và các yếu tố liên quan

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Bạch cầu hạt

Bạch cầu hạt (BCH) đóng một vai trò thiết yếu trong hệ thống miễn dịch bẩmsinh bằng cách phản ứng lại các mầm bệnh xâm nhập bằng cách tấn công trực tiếpcác tế bào vi khuẩn hoặc sợi nấm và giải phóng các cytokine để thu hút các phảnứng viêm tại vị trí nhiễm trùng Mối liên quan giữa đáp ứng viêm và tự thực bàochưa rõ ràng, phần lớn là do khía cạnh này chưa được nghiên cứu rộng rãi Nhiềubằng chứng nghiên cứu trên chuột và cả trên người đều cho thấy vai trò quan trọngcủa tự thực bào trong đáp ứng viêm cũng như chống lại các tác nhân gây bệnh Tựthực bào thể hiện tầm quan trọng trong các chức năng chính của BCH, bao gồm biệthóa, thực bào, sản xuất cytokine, thoái hóa, chết và có thể cả trong hình thành bẫyngoại bào Do đó, sự thiếu hụt số lượng trong bạch cầu trung tính khiến bệnh nhân

có nguy cơ bị nhiễm trùng do vi khuẩn và đặc biệt nấm

Hình 1.1 Các chức năng chính của bạch cầu hạt

Nhiều tác nhân hóa trị độc tế bào hoạt động trên các tế bào sống của tủy xương,ngoài tiêu tế bào khối u, dẫn đến giảm BCH Các tác nhân này cũng làm hỏng các tếbào đang phân chia, đặc biệt là những tế bào lót niêm mạc ruột vì những tế bào nàyhoạt động như một hàng rào giải phẫu đối với các sinh vật vi khuẩn cư trú trongđường tiêu hóa Do đó, những bệnh nhân đang điều trị hóa chất độc tế bào để điềutrị bệnh ác tính có nguy cơ cao bị các biến chứng liên quan đến nhiễm trùng, đặcbiệt là do các sinh vật vi khuẩn và nấm gây ra Mức độ và thời gian giảm BCHtương quan trực tiếp với nguy cơ nhiễm trùng Mối quan hệ này ban đầu được mô tả

ở những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính bởi Bodey và cộng sự vàonăm 1966 Ngoài nguy cơ nhiễm trùng gia tăng, bệnh nhân bị giảm BCH thường cócác dấu hiệu hoặc triệu chứng nhiễm trùng cục bộ tinh vi hơn hoặc chậm hơn dokhông có khả năng gắn kết một phản ứng viêm Trên thực tế, sốt giảm BCH có thể

là dấu hiệu nhiễm trùng duy nhất ở dân số này Do đó, sốt giảm BCH cần đượcđánh giá và điều trị khẩn cấp, kỹ lưỡng 9

100 tế bào/µL 10

Tại hội nghị ICON 2016, Hiệp hội ung thư Nhi khoa Quốc tế (SIOP) địnhnghĩa giảm BCH là khi số lượng tuyệt đối BCH < 0,5 x109 tế bào/L (< 500 tếbào/µL) hoặc là < 1,0 x109 tế bào/L (< 1000 tế bào/µL) và tiên lượng sẽ giảm < 0,5x109 tế bào/L trong vòng 48 giờ tiếp theo Giảm BCH nặng khi số lượng tuyệt đốiBCH dưới 0,1 x109 tế bào/L (< 100 tế bào/µL) Giảm BCH kéo dài khi thời giangiảm BCH trên 7 ngày 11

Hiệp hội các bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ định nghĩa sốt ở bệnh nhi giảm BCHkhi nhiệt độ đo ở miệng ≥ 38,3 °C đo một lần hoặc ≥ 38,0°C kéo dài hơn một giờ 10

Thông thường, sự khởi đầu của giảm BCH xảy ra khoảng 1 tuần sau khi thựchiện hóa trị liệu độc tế bào Bệnh nhân được hóa trị cho các khối u sẽ bị giảm BCHkéo dài dưới 7 ngày và chỉ 5% đến 30% bị sốt giảm BCH với tỷ lệ cao nhất xảy ratrong chu kỳ điều trị đầu tiên Ngược lại, những bệnh nhân được cấy ghép tế bàogốc tạo máu với liệu pháp điều hòa hoặc đang được hóa trị liệu cho các khối u áctính về huyết học bị giảm BCH kéo dài hơn, có thể kéo dài từ 14 ngày trở lên Do

đó, hơn 80% bệnh nhân được hóa trị bệnh BCH hoặc trải qua cấy ghép tế bào gốctạo máu toàn thể sẽ trải qua ít nhất một đợt giảm BCH do sốt 10,12

1.2.2 Nguyên nhân gây bạch cầu hạt

1.2.2.1 Giảm bạch cầu hạt do giảm sinh

a) Giảm bạch cầu hạt do nguyên nhân nhiễm trùng

Căn nguyên truyền nhiễm được xác định trong 40% đến 50% sốt giảm BCH,với 10% - 30% có nhiễm khuẩn huyết Nhiễm trùng là bệnh rất phổ biến ở trẻ em.Giảm BCH do nhiễm trùng cũng là nguyên nhân phổ biến nhất Virus là nguyên

nhân chính gây giảm BCH Nhiễm virus bao gồm thuỷ đậu, sởi, Rubella, viêm gan

A, B, cúm, Cytomegalovirus, Ebstein Barr, Parvo virus B19, Adenovirus, Coxsackie dẫn đến giảm BCH bằng cách gây giảm sản xuất và tăng phá huỷ 13,thường xảy ra trong 24 đến 48 giờ đầu tiên của bệnh và thường kéo dài từ 3 đến 8ngày Ngoài ra, nhiễm HIV cũng liên quan đến tình trạng giảm BCH Giảm BCH

cũng có thể được quan sát thấy trong nhiễm khuẩn bao gồm Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Brucella, Rickettsia và lao 13

b) Giảm bạch cầu hạt do dinh dưỡngTrong một số trường hợp, khi cơ thể thiếu Vitamin B12, acid folic, đồnghoặc protein cũng có thể gây giảm BCH Tuy nhiên, sự giảm này thường thoángqua và rất hiếm Những bệnh nhân này thường kèm theo thiếu máu và giảm tiểu cầu

14

c) Giảm bạch cầu hạt do suy tuỷ và thâm nhiễm tủy, rối loạn tủyGiảm BCH là một biểu hiện trong bất sản tuỷ bẩm sinh (thiếu máu Fanconi,loạn sừng bẩm sinh) hay mắc phải (không rõ nguyên nhân), thâm nhiễm tuỷ xương,

bệnh ứ trệ trong lysosome (bệnh Gaucher, Niemann - Pick), bệnh xương hoá đá,bệnh tăng cystin, các bệnh ác tính như bạch cầu cấp, u nguyên bào thần kinh Ởnhững bệnh nhân này, trẻ thường có biểu hiện nhiễm trùng nhiều và có thể kèmtheo nhiễm nấm 15.

d) Giảm bạch cầu hạt chu kỳGiảm BCH chu kỳ là tình trạng giảm nặng BCH kéo dài 4 – 6 ngày và lặplại cứ 21 ngày 1 lần với tần suất 0,6/1.000.000 người Nguyên nhân là do đột biếngen trội nhiễm sắc thể thường ở gen neutrophil elastase (ELANE hay ELA2) nằm ở

vị trí 19p13.3 Trong thời gian này, BN có thể bị loét miệng, viêm họng, viêm phổi,sốt và nhiễm trùng da 16 Trong một số trường hợp BN có thể mắc các nhiễm trùngnặng khác như: hoại thư, nhiễm khuẩn huyết và thậm chí sốc nhiễm khuẩn 17

Trongthời gian này, sự xuất hiện của BCH trong tuỷ xương cũng thay đổi theo chu kỳ.Trong tuỷ xương lúc này có thể xuất hiện nhiều, ít thậm chí không có BCH Tuynhiên, khác với giảm BCH bẩm sinh, những BN giảm BCH chu kỳ không có nguy

cơ chuyển thành bạch cầu cấp hay rối loạn sinh tuỷ 17 Giảm BCH chu kỳ được điềutrị một cách có hiệu quả bằng G-CSF với liều từ 1 đến 5 μg/kg/ngày (liều trung bình2,5 μg/kg/ngày) để đưa BCH lên trên 1000/µL Từ đó, sẽ giảm các biểu hiện sốt,loét miệng và những nhiễm trùng khác

e) Giảm bạch cầu hạt do hoá trị liệu, xạ trịTrong một số trường hợp như điều trị ung thư cần đến hoá liệu pháp hoặcchiếu tia có thể gây giảm BCH Hóa trị ung thư và xạ trị có thể làm tổn thương tếbào gốc tủy xương, ngăn chặn sự phát triển của bạch cầu non thành BCH trưởngthành Do đó, ở những bệnh nhân dùng hoá trị liệu và xạ trị liệu, các chất phá hủytủy xương dẫn đến giảm BCH đi kèm với thiếu máu và giảm tiểu cầu 18,19

f) Giảm bạch cầu hạt di truyền: nguyên nhân do đột biến gen như HAX1, ELANE, WAS…

1.2.2.2 Giảm BCH do tăng phá huỷ

a) Giảm bạch cầu hạt tự miễn

Có 2 loại tự miễn tiên phát và thứ phát

+ Do tự miễn tiên phát: Đây là loại giảm BCH thường hay gặp ở trẻ nhỏ.Tuổi khởi phát trung bình là từ 6 - 12 tháng, phát triển thành giảm BCH mạn tínhmức độ trung bình đến nặng Tuy nhiên, hầu hết các bệnh nhân mắc nhiễm trùngmức độ nhẹ và trung bình, rất ít các trường hợp mắc nhiễm trùng nặng Đối với cácbệnh nhân giảm BCH tự miễn, 95% các trường hợp đều tự thuyên giảm sau 2 tuổi.

Do đó, rất hiếm gặp các trường hợp giảm BCH tự miễn tiên phát ở trẻ lớn và ngườitrưởng thành 20

+ Do tự miễn thứ phát: Sau bệnh hệ thống như Lupus ban đỏ, hội chứngEvan, giảm tiểu cầu tự miễn Bệnh xuất hiện muộn hơn và do kháng thể kháng nhân

tế bào

b) Giảm bạch cầu hạt do thuốcGiảm BCH xảy ra khi các kháng thể phụ thuộc vào thuốc hình thành chốnglại các glycoprotein trên màng tế bào gây phá huỷ BCH Nghiên cứu của tác giảCurtis và CS đã chỉ ra rằng hàng năm có khoảng 1,6 - 15,4/1.000.000 ca giảm nặngBCH do thuốc 19 Hiện nay, có một số thuốc có thể gây giảm BCH Các loại thuốcphổ biến nhất kết hợp với giảm bạch cầu nặng là thuốc kháng giáp trạng,ticlopidine, clozapine, sulfasalazine, trimethoprim/sulfamethoxazol, thuốc chốngviêm non - steroid, các penicillin bán tổng hợp, các thuốc trong hoá trị liệu vàdipyrone 21 Sau quá trình dùng thuốc, trẻ bị giảm BCH từ đó tạo điều kiện cho các

vi khuẩn gây bệnh xâm nhập vào cơ thể, vi khuẩn hay gặp là tụ cầu 22

Thuốc có thể gây giảm nặng BCH thông qua cơ chế miễn dịch, độc tính vàqua trung gian quá mẫn Tuy nhiên, cho đến nay cơ chế bệnh sinh của giảm BCH dothuốc vẫn chưa thực sự được giải thích một cách đầy đủ

1.2.3 Mức độ giảm bạch cầu hạt

Giảm BCH được phân loại thành nhẹ, trung bình, nặng Giảm BCH nhẹ khi sốlượng tuyệt đối BCH dưới 1000 tế bào/µL, chức năng bảo vệ cơ thể bắt đầu có sựsuy giảm Giảm BCH trung bình khi số lượng tuyệt đối BCH dưới 500 tế bào/µL,khi đó BN nguy cơ cao dễ mắc các bệnh nhiễm trùng Giảm BCH nặng khi số lượngtuyệt đối BCH dưới 100 tế bào/µL, BN có nguy cơ cao mắc phải nhiễm trùng nặng

1.2.3.1 Yếu tố nguy cơ

Thang điểm của Hiệp hội chăm sóc hỗ trợ ung thư (thang điểm MASCC)giúp phân loại mức độ nặng nhẹ sốt giảm BCH đã có từ lâu Tuy nhiên, thang điểmnày không áp dụng được với trẻ em và một thang điểm dành riêng cho trẻ em vẫnđang trong quá trình xây dựng 10

Bệnh nhân nên được phân loại vào các nhóm nguy

cơ cao và nguy cơ thấp:

+ Những bệnh nhân nguy cơ cao là những người có bất kỳ 1 trong những dấuhiệu sau đây:

• Giảm BCH được dự báo trước, kéo dài (>7 ngày), và giảm sâu (BCH

<100/µL) sau khi điều trị hóa chất có tính độc tế bào

• Bệnh lý kèm theo đáng chú ý, bao gồm tụt huyết áp, viêm phổi, đau bụngmới xuất hiện, hoặc thay đổi thần kinh

+ Những BN nguy cơ thấp là những người có những dấu hiệu sau đây:

• Giảm BCH được dự đoán trong thời gian ngắn (< 7 ngày)

• BCH > 100/µL và số lượng bạch cầu mono > 100/µL

• X quang ngực bình thường

• Bắt đầu sốt khi đang điều trị ngoại trú

• Không có bệnh lý cấp tính liên quan kèm theo

• Không suy gan hoặc suy thận

• Có bằng chứng tủy xương hồi phục sớm

Nghiên cứu tổng quan và phân tích gộp tổng hợp 9 bài báo cáo dựa trên 8nghiên cứu trước đó về sốt giảm BCH đã đưa ra một số yếu tố tin cậy nhằm phântầng nguy cơ Các nghiên cứu này tiến hành trên bệnh nhân sốt giảm BCH từ 2tháng đến 22 tuổi, mắc nhiều loại ung thư khác nhau 23

Bảng 1.1 Yếu tố nguy cơ sốt giảm bạch cầu hạt

Yếu tố liên quan bệnh nhân và bệnh

Yếu tố liên quan đợt bệnh

Phân tầng Kết quả Yếu tố thêm

vào

đối bạch cầuđơn nhân

Số lượng tuyệtđối bạch cầuđơn nhân trên100/µl = nguy

cơ nhiễm khuẩnhuyết thấp

Nguy cơnhiễmkhuẩn

BCH < 500 tếbào/ µl hoặc ≤

1000 tế bào/µl vàđang giảm Nhiệt

độ > 38 độ C ≥ 2lần trong ≥ 12giờ, hoặc 1 lần >38,5 độ C, hoặcnhiễm trùng khutrú

Alexander 25 Bạch cầu cấp

dòng tủy, BurkittLymphoma, bạchcầu cấp dònglympho giai đoạncảm ứng, triệuchứng tiến triển,tái phát

Hạ huyết áp,thở nhanh/ oxymáu < 94%,thay đổi trên xquang, viêmloét niêm mạcnghiêm trọng,nôn hoặc đaubụng, nhiễmtrùng khu trú

Không có yếu

tố nguy cơ nàođồng nghĩanguy cơ thấp

Nguy cơbiến chứngnặng

BCH ≤ 500 tếbào/µl, nhiệt độ

> 38,5 độ C

Yếu tố liên quan bệnh nhân và bệnh

Yếu tố liên quan đợt bệnh

Phân tầng Kết quả Yếu tố thêm

vào

Rondinelli 26 2 điểm nếu có

catheter tĩnh mạchtrung tâm, 1 điểmnếu tuổi > 5

4,5 điểm nếu

có biểu hiệnnhiễm trùngtrong đó 2,5điểm nếukhông nhiễmtrùng hô hấptrên, 1 điểmnếu sốt trên38,5 độ C, 1điểm nếuhemoglobin ≤

7 g/dL

Tổng điểm ≤ 6

ít có nguy cơnhiễm trùngnặng

Nguy cơnhiễm trùngnặng

ANC <500 tếbào/µl hoặc ≤

1000 tế bào/µl

và đang giảm,nhiệt độ ≥ 37,8

độ C trong ≥ 3lần trong ≥ 24hhoặc 1 lần > 38

độ C Đợt bệnhđầu tiên

Sobel 27 Bạch cầu cấp tái

phát, hóa trị dưới

7 ngày

CRP ≥ 90mg/µl, hạhuyết áp,tiểu cầu ≤

50 G/l

Không có yếu

tố nguy cơ nàohoặc chỉ giảmtiểu cầu hoặcchỉ hóa trị dưới

7 ngày

Nguy cơnhiễmkhuẩnnặng

ANC ≤ 500 tếbào/µl, nhiệt độ

≥ 38 độ C trong

≥ 2 lần cáchnhau 1h, hoặc 1lần ≥ 38,5 độ C

Ammann 5

Ảnh hưởng tủyxương, cathetertĩnh mạch trungtâm, bạch cầu cấptiền B

Không có dấuhiệu nhiễmvirus, CRP >50mg/dL, sốlượng bạch cầu

< 0,5 G/l,hemoglobin >

10 g/dL

Dưới 4 yếu tốnguy cơ =nguy cơ thấp

Nguy cơnhiễmkhuẩnnặng

Tuổi 1-18, nhiệt

độ > 38,5 độ Choặc > 38 độ Ctrên 2h, ANC <

500 tế bào/µl

1.3 Bệnh ác tính

1.3.1 Định nghĩa

Bệnh máu ác tính là bệnh lý ung thư ảnh hưởng đến các tế bào máu, hạchlympho và tủy xương Có nhiều cách phân loại bệnh nhưng hiện nay hay dùng nhất

là chia làm 2 nhóm theo nguồn gốc tế bào: dòng tủy, dòng lympho

Hội chứng tăng sinh dòng tủy gồm có:

+ Đa hồng cầu nguyên phát

+ Bệnh lymphoma non Hogkin

1.3.2 Ảnh hưởng của các thuốc hoá trị đến các dòng tế bào máu

Hóa trị là phương pháp điều trị ung thư có khả năng làm suy yếu hệ miễndịch Các loại thuốc hóa trị nhắm vào các tế bào sinh trưởng nhanh, đó là các tếbào ung thư nhưng đó cũng có thể là các tế bào sinh trưởng thường trong máu, tủyxương, miệng, đường ruột, mũi, móng tay, âm đạo và tóc

Các tế bào ung thư bị phá hủy bằng hóa trị vì chúng không thể tự hồi phục.Các tế bào khỏe mạnh thường có thể tự hồi phục sau khi kết thúc điều trị bằng hóatrị

Vì thuốc hóa trị làm tổn thương tủy xương, dẫn đến tủy giảm khả năng sảnxuất đủ hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu Thông thường, tác động lớn nhất là trêncác tế bào bạch cầu

Một số loại thuốc hóa trị được dùng bằng đường uống, dưới dạng thuốc viên,trong khi những loại khác được tiêm qua tĩnh mạch ở ngực, cánh tay hoặc bàn tay.

Vị trí tiêm gây ra một số nguy cơ nhiễm trùng Tất cả các thuốc chống ung thư đềuđộc trên các tế bào phát triển nhanh như hệ tiêu hóa da niêm, hệ tạo máu và nếu sửdụng lâu dài sẽ làm hư hại các cơ quan này Trong hệ tạo máu sẽ gây giảm 3 dòng

và cần phải hồi sức huyết học tích cực, phòng ngừa và điều trị nhiễm trùng

Điều trị bằng hóa trị có thể kéo dài từ 3 đến 6 tháng Trong thời gian đó, BN

sẽ bị suy giảm hệ miễn dịch Rất nhiều nguyên nhân có thể gây giảm BCH, nguyênnhân phổ biến nhất gây giảm BCH là do dùng thuốc, đặc biệt các thuốc hóa trị Córất nhiều loại thuốc được cho là liên quan đến giảm BCH bao gồm một số nhómsau:

Bảng 1.2 Các thuốc làm giảm bạch cầu hạt

Thuốc kháng viêm/ giảm đau Indomethacin, Ibuprofen, Aspirin, Mesalazine,

Aminopyrine, Phenylbutazone, Barbiturates

Thuốc kháng vi sinh vật

Penicillins, Cephalosporins, Chloramphenicol,Gentamicin, Metronidazole, Rifampin, Isoniazid,Pyrimethamine, Levamisole, Sulfonamides, Dapsone,Chloroquine, Acyclovir, Zidovudine, CiprofloxacinThuốc chống loạn thần và

Thuốc tim mạch Procainamide, Captopril, Propranolol, Hydralazine,

Methyldopa, Nifedipine, Ticlopidine, QuinidineMelphalan, Busulfan, Methotrexate, Carboplatin,

Nhóm thuốc Loại thuốc

Hóa trị liệu Cisplatin, Cis-Diamminedichloroplatinum,

Paclitaxel, Doxorubicin, Cyclophosphamide,Etoposide,

VenorelbineKim loại nặng Hợp Chất Chứa Vàng, Arsen, Thủy Ngân

Các thuốc khác

IV Immunoglobulin, Allopurinol, Colchicine,Tamoxifen, Retinoic Acid, Ethanol, Lợi TiểuThiazide, Levodopa

Thuốc thuộc nhóm các thuốc hóa trị là nguyên nhân chủ yếu gây ra giảmBCH Thuốc thuộc các nhóm còn lại hiếm khi xảy ra tác dụng không mong muốnnày Các tế bào tiền thân của hệ thống tạo máu trong tủy xương có tốc độ phân chianhanh, đặc biệt nhạy cảm với nhóm thuốc hóa trị, do nguyên lý hoạt động của nhómthuốc này chủ yếu dựa trên tác động vào quá trình phân chia tế bào Quá trình đượcthể hiện trong hình sau:

Hình 1.2 Tác động của thuốc hóa trị lên chu trình tế bào Bảng 1.3 Thuốc hoá trị tác động lên chu trình tế bào

Đặc hiệu trên phase M

Đặc hiệu trên phase S

Nhóm các thuốc chống chuyển hóa Cạnhtranh Folate

Chống purine Chốngpyrimidine Hydroxyurea

Ức chế chức năng enzymeTopoisomerase

AnthracemedioneAnthracyclinesEpipodophyllotoxins

Không phụ thuốc chu kì tế bào

Hóa chất thuộc nhóm Alkyl

Tác động trên nhiều phase trong chu kì tế bào

Kháng sinh chống ung thưBleomycin DactinomycinMitomycin

Với sự ra đời của các loại thuốc hóa trị BN hiện được điều trị tích cực hơn.Những thuốc hóa trị liệu mới có khả năng gây giảm bạch cầu gấp 3 đến 4 lần trongcác giai đoạn điều trị hơn 7 ngày, dẫn đến tăng tính nhạy cảm đối với các bệnhnhiễm trùng Bệnh bạch cầu cấp cũng có nguy cơ cao gây sốt giảm BCH khi sửdụng phác đồ hóa trị độc tế bào Liều lượng Anthracyclines ≥ 90mg/m2 da hoặcCytarabine ≥ 1g/m2 da có liên quan đến việc gia tăng các đợt sốt giảm BCH.Bucaneve và cộng sự đã báo cáo 90% (độ tin cậy 95% khoảng, 86 - 93%) tỷ lệ sốt ởbệnh nhân trải qua ≥ 7 ngày giảm bạch cầu nặng

Methotrexate liều cao là liều ≥ 500 mg / m2 da, và được sử dụng dự phòngcho thâm nhiễm thần kinh trung ương (CNS) ở bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu cấp

và u lympho có nguy cơ cao, đồng thời sử dụng để điều trị một số bệnh lý có nguy

cơ thâm nhiễm thần kinh trung ương Tuy nhiên, việc sử dụng methotrexate liều caocũng ghi nhận biến cố giảm BCH sau ngày thứ 7 chiếm đến 69,4%

1.4 Điều trị sốt giảm bạch cầu trên thế giới

1.4.1 Kháng sinh

Sốt giảm BCH được coi là cấp cứu trong ung thư và cần các biện pháp xử trínhanh chóng và hiệu quả nhằm giảm tỷ lệ biến chứng cũng như thời gian điều trịcho bệnh nhân Bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao phải nhập viện và điều trị bằngkháng sinh theo kinh nghiệm đường truyền tĩnh mạch Những bệnh nhân này có thể

sử dụng phác đồ đơn trị liệu bằng kháng sinh nhóm β-lactam chống Pseudomonas

như cefepime, carbapenem (meropenem hoặc imipenem-cilastatin) hoặc piperacillin

- tazobactam Các kháng sinh khác như aminoglycosides, flouroquinolones và/ hoặcvancomycin có thể được bổ sung sau liệu pháp kháng sinh khởi đầu nhằm kiểm soátcác biến chứng hạ huyết áp, viêm phổi hoặc khi nghi ngờ các chủng vi khuẩn khángthuốc

Thực hành khác nhau giữa các trung tâm và trong hướng dẫn nếu không xácđịnh được căn nguyên lây nhiễm Hướng dẫn của Hội nghị Châu Âu về nhiễm trùngtrong bệnh bạch cầu đề nghị ngừng điều trị kháng sinh phổ rộng và / hoặc tiếp tụcđiều trị dự phòng Ngược lại, Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ và Mạng lướiUng thư Toàn diện Quốc gia ủng hộ việc tiếp tục điều trị phổ rộng cho đến khi hồiphục BCH Tuy nhiên, trong một nghiên cứu đa trung tâm gần đây được thực hiện ởTây Ban Nha, những bệnh nhân có khối u ác tính về huyết học với sốt giảm BCH vàcấy máu âm tính được phân ngẫu nhiên để tiếp tục dùng kháng sinh theo kinhnghiệm hoặc ngừng dùng kháng sinh sau khi hết sốt trong 72 giờ Số ngày tích lũycủa liệu pháp kháng sinh thấp hơn ở nhóm được điều trị sớm và các tác dụng ngoại

ý, bao gồm sốt tái phát và nhiễm trùng tương tự giữa hai nhóm Kháng sinh trướckhi hồi phục BCH ở những bệnh nhân ổn định không bị nhiễm trùng được xác định

có thể là một cách tiếp cận hợp lý Thuốc kháng sinh theo kinh nghiệm là tiêu chuẩnchăm sóc và làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc bệnh và tử vong ở bệnh nhân ung thư cósốt giảm BCH.

Vancomycin (hoặc các nhóm kháng sinh chống lại cầu khuẩn hiếu khí gramdương) không được khuyến cáo trong liệu pháp kháng sinh khởi đầu Các khángsinh này cần được xem xét trong trường hợp lâm sàng cụ thể, bao gồm nhiễm trùngliên quan đến catheter, nhiễm trùng da và mô mềm, viêm phổi, hoặc huyết độngkhông ổn định

Thay đổi kháng sinh khởi đầu có thể được xem xét khi nghi ngờ bệnh nhânnhiễm các tác nhân kháng thuốc, đặc biệt là khi tình trạng bệnh nhân không ổn địnhhoặc kết quả nuôi cấy có vi khuẩn kháng thuốc Chúng bao gồm tụ cầu kháng

methicillin, Enterococci kháng vancomycin, vi khuẩn gram âm sinh ESBL, bao gồm cả Klebsiella pneumoniae sinh carbapenemase.

- MRSA: Cân nhắc bổ sung sớm vancomycin, linezolid hoặc daptomycin

- VRE: Cân nhắc bổ sung sớm vancomycin, linezolid hoặc daptomycin

- ESBL: Cân nhắc sử dụng sớm carbapenem

- KPC: Cân nhắc sử dụng sớm polymyxin-colistin hoặc tigecycline

Hầu hết bệnh nhân dị ứng penicillin thường đáp ứng tốt với cephalosporine,nhưng với các trẻ tiền sử quá mẫn sớm và nặng nên tránh kháng sinh β-lactam vàcarbapenem Các trẻ này nên điều trị với phác đồ ciprofloxacin kết hợp clindamycinhoặc aztreonam kết hợp vancomycin

BN giảm BCH khi có các triệu chứng lâm sàng mới xuất hiện hoặc có biểuhiện nhiễm trùng cần được điều trị như bệnh nhân ở nhóm nguy cơ cao BN nguy cơthấp nên nhận liều đầu kháng sinh theo kinh nghiệm bằng đường uống hoặc đườngtiêm tại phòng khám hoặc bệnh viện Các BN này có thể tiếp tục điều trị ngoại trúbằng kháng sinh đường uống hoặc đường tiêm nếu đáp ứng đủ các tiêu chuẩn cụ thể 2

Chú thích: Thang điểm MASCC 28 (PHỤ LỤC 3)

Sơ đồ 1.1 Quản lý kháng sinh ban đầu trên BN sốt giảm bạch cầu hạt 10

1.4.2 Thuốc kháng nấm

Nhiễm nấm xâm lấn ở bệnh nhi sốt giảm BCH là một trong những tìnhhuống đáng sợ nhất Mặc dù vậy tất cả bệnh nhi sốt giảm BCH được điều trị khángsinh đều có nguy cơ nhiễm nấm Nguy cơ nhiễm nấm tăng lên đáng kể theo thờigian và mức độ nặng của tình trạng giảm BCH 29 Trong nghiên cứu của Mohsen và

Bệnh nhân sốt giảm BCH (≥ 38,30C và BCH < 500/µL)

Quản lý ban đầu

Yếu tố nguy cơ thấp

- Thang điểm MASCC ≥ 21

- Dự đoán giảm BCH < 7 ngày

- Huyết động không ổn định

Yếu tố nguy cơ cao

- Thang điểm MASCC < 21

- Dự đoán giảm BCH ≥ 7 ngày

- Bệnh ác tính huyết học/ghép tế bàogốc

Quản lý bệnh nhân nội trú

- Cấy máu

- Theo dõi dấu hiệu nặng

- Theo dõi đánh giá lâm sàng, cậnlâm sàng hàng ngày

Các lựa chọn kháng sinh tĩnh mạchtheo kinh nghiệm

- Cefepime

- Piperacillin + tazobactam

- Meropenem (nếu tiền sử ESBL)

Quản lý bệnh nhân ngoại trú

- Cấy máu

- Hướng dẫn theo dõi các triệu chứng

- Kháng sinh tĩnh mạch (liều đầu

tiên)

- Theo dõi tại phòng khám ≥ 4 giờ để

đảm bảo ổn định, uống trước khi xuất

cộng sự, tỷ lệ nhiễm nấm lên tới 13,8% ở bệnh nhi sốt giảm BCH 30 Một kết luậnchung có thể được tìm thấy từ nghiên cứu này là do hệ thống miễn dịch yếu, bệnhnhân sốt giảm BCH có nguy cơ mắc bất kỳ loại nhiễm trùng nào, bao gồm cả nhiễmnấm cơ hội có thể đe dọa tính mạng Do tỷ lệ nhiễm nấm tương đối cao trongnghiên cứu của chúng tôi, cần phải thực hiện các biện pháp phòng ngừa nhiễm nấm

và chọn cách xử trí tốt nhất để đạt được kết quả tối ưu ở những bệnh nhân này

Theo hướng dẫn về cập nhật điều trị bệnh nhi sốt giảm BCH công bố vàonăm 2017, các bệnh nhi có nguy cơ cao nhiễm nấm xâm lấn bao gồm: bệnh nhi mắcbạch cầu cấp thể tủy, bạch cầu cấp dòng lympho nguy cơ cao, bạch cầu cấp tái phát

và bệnh nhi được ghép tế bào gốc tự thân Các bệnh nhi giảm BCH kéo dài và sửdụng corticosteroid liều cao cũng thuộc nhóm nguy cơ cao Các bệnh nhi còn lạiđược xếp vào nhóm nguy cơ thấp 30

Hướng dẫn này cũng đã khuyến nghị về thời điểm sử dụng thuốc kháng nấm.Đối với nhóm bệnh nhi nguy cơ cao nhiễm nấm xâm lấn, nếu tình trạng sốt giảmBCH kéo dài (≥ 96 giờ) và không đáp ứng với kháng sinh phổ rộng thì cần kết hợpthuốc kháng nấm theo kinh nghiệm (dòng caspofungin hoặc amphotericin B) 30

1.4.3 G-CSF

G-CSF từ lâu đã được công nhận là chất kích hoạt mạnh mẽ của bạch cầu invivo Tuy nhiên, kiểu hình và chức năng của dòng bạch cầu của bệnh nhi sử dụngkích bạch cầu vẫn còn là vấn đề rất phức tạp Trong nghiên cứu của Stroncek vàcộng sự, hầu hết thay đổi về kiểu hình của dòng BCH có khả năng dẫn đến thay đổichức năng xảy ra ngay sau chỉ một liều G-CSF Quan trọng là, sự sụt giảm thụ thểCD62L sau khi điều trị bằng G-CSF có thể do khả năng hạn chế các tương tác với tếbào nội mô, do đó ngăn cản BCH tập trung tại phổi 10 Trong nghiên cứu năm 2021của Marjan ghi nhận G-CSF dự phòng được sử dụng không những không làm tăng

tỷ lệ mắc bệnh bạch cầu thứ phát ở trẻ em bị bạch cầu cấp mà còn giúp cải thiện tiênlượng của chúng, còn làm giảm tỷ lệ tái phát ở nhóm bệnh nhân này 31 Ở người lớn,tác giả Hồ Xuân Trường khi tiến hành nghiên cứu đánh giá bước đầu quá trình huyđộng tế bào gốc tạo máu từ tủy xương ra máu ngoại vi ở bệnh nhân đa u tủy xương

tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 thì ghi nhận khi điều trị bằng phác đồcyclophosphamid kết hợp G-CSF đạt hiệu quả cao và tương đối an toàn.

Cơ chế tác dụng là một yếu tố kích thích tăng sinh dòng BCH (G-CSF), và

có ảnh hưởng điều biến miễn dịch với dòng bạch cầu đơn nhân, lympho bào và đạithực bào, tác dụng chống viêm của G-CSF cũng được ghi nhận

Chỉ định khuyến cáo sử dụng cho chu kì hóa chất đầu tiên và tiếp theo sau để

dự phòng sốt giảm BCH khi nguy cơ giảm BCH trên 20% hoặc có thể được sử dụngtrong một số trường hợp đặc biệt khi có nguy cơ cao giảm bạch hạt kéo dài, tổngtrạng kém, quá trình điều trị trước đó kéo dài, ung thư xâm lấn tủy xương, đã bị sốtgiảm bạch cầu các chu kỳ trước, tình trạng nhiễm khuẩn hoặc bệnh lý phối hợpnặng

Dữ liệu hiện tại cho thấy G-CSF có đặc điểm dược động học tương tự ở trẻ

em và người lớn Các thử nghiệm lâm sàng được công bố từ năm 2002 đến năm

2021 sử dụng G-CSF ở bệnh nhân ung thư trẻ em đã được xem xét Tất cả các thửnghiệm lâm sàng được đánh giá đều sử dụng liều 5 mcg/kg Filgrastim mỗi ngày chođến khi hồi phục BCH hoặc một liều duy nhất 100 mcg/kg Pegfilgrastim Filgrastimchứng minh lợi ích trong việc giảm thời gian sốt, giảm thời gian nằm viện và sửdụng kháng sinh ở những bệnh nhân u nguyên bào thần kinh có nguy cơ cao.Pegfilgrastim cho thấy hiệu quả tương tự trong việc giảm sự xuất hiện của sốt giảmBCH và nhiễm trùng với đau xương là một tác dụng phụ 32

Giảm bạch cầu hạt ở bệnh nhân hóa trị liệu điều trị u đặc

Năm 1991, FDA phê chuẩn việc sử dụng G-CSF tái tổ hợp để điều trị bệnhnhân ung thư bị độc tính trên tủy xương do tác dụng phụ của hóa trị Rất nhiều yếu

tố được chứng minh có liên quan mức độ nặng của giảm BCH, trong đó quan trọngnhất là loại thuốc hóa trị và mức độ liều cũng như bệnh nền Hiệp hội ung thư Hoa

Kỳ khuyến nghị dự phòng tiên phát bằng G-CSF hoặc GM-CSF cho trường hợpnguy cơ bị giảm BCH ≥ 40% 10 Mục đích của khuyến nghị này nhằm giảm tỷ lệmắc, thời gian giảm BCH và từ đó giảm thời gian nằm viện cũng như chi phí điềutrị

Sự phát triển của các các liệu pháp hóa trị ít gây độc cho tủy xương cung cấpcác giải pháp hiệu quả hơn về kinh tế so với G-CSF Trong nhiều trường hợp, tỷ lệgiảm bạch cầu giảm xuống còn ≤ 10% 33 Tuy nhiên, lợi ích của CSF so với tăngcường độ và thời gian hóa trị còn gặp nhiều ý kiến bất đồng Năm 2003, một nghiêncứu ngẫu nhiên trên quy mô lớn đã cho thấy hiệu quả của G-CSF ở bệnh nhân phảinhận các liều hóa trị dày đặc 20 Năm 2005, hai thử nghiệm lâm sàng lớn khác ủng

hộ sử dụng G-CSF trong giảm nguy cơ sốt giảm BCH và khuyến nghị sử dụng ngay

từ chu trình hóa trị đầu tiên 19 Được chấp thuận từ năm 2001, Pegfilgrastim đượcphát triển để cải thiện độ thanh thải qua thận, và liều duy nhất cho hiệu quả trên sốlượng tuyệt đối BCH tương đương hoặc lớn hơn liều hàng ngày Thử nghiệm lâmsàng ngẫu nhiên có nhóm chứng tiến hành trên 928 bệnh nhân cho thấy giảm tỉ lệmắc sốt giảm BCH ở bệnh nhân sử dụng Pegfilgrastim (1%) so với nhóm dùng giảdược (17%) 33

Giảm bạch cầu hạt ở bệnh nhân bạch cầu cấp

Việc sử dụng CSF ở bệnh nhân nhi luôn luôn tuân thủ hướng dẫn bởi cácphác đồ lâm sàng Giống như ở người lớn, việc sử dụng CSF là hợp lý trong điều trị

dự phòng tiên phát cho bệnh nhân nhi có nguy cơ mắc sốt giảm BCH Tương tự,việc sử dụng CSF trong dự phòng thứ phát hoặc điều trị chỉ nên giới hạn ở nhữngbệnh nhân có nguy cơ cao Tuy nhiên, nguy cơ tiềm ẩn mắc bệnh bạch cầu cấp dònglympho thứ phát hoặc hội chứng loạn sản tủy liên quan đến dùng CSF cần được cânnhắc Vì những lý do này, việc sử dụng CSF ở trẻ em bị bạch cầu cấp dòng lymphocần được xem xét thận trọng

Các G-CSF có thể được sử dụng để dự phòng sốt giảm BCH ở người lớn.Không có phân tích tổng hợp về ảnh hưởng của pegfilgrastim đối với sự xuất hiệncủa sốt giảm BCH ở bệnh nhân ung thư trẻ em Kết quả của 8 nghiên cứu đã đượcthực hiện, bao gồm 167 bệnh nhân và 550 liệu trình điều trị Pegfilgrastim giảm tỷ

lệ sốt giảm BCH so với nhóm chứng (ES = 0,26, KTC 95%: 0,15-0,36, p <0,001)điều này đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu tiền cứu và hồi cứu Không có

sự khác biệt giữa pegfilgrastim và filgrastim về tỷ lệ sốt giảm BCH ở trẻ được hóa

trị (OR = 0,68, KTC 95%: 0,20-2,23, p = 0,520) Pegfilgrastim giảm tỷ lệ sốt giảmBCH nặng so với đối chứng (ES = 0,40, KTC 95%: 0,16-0,63, p = 0,017) điều nàyđược quan sát thấy khi phân tích các quá trình điều trị Pegfilgrastim không có tácđộng đến việc trì hoãn điều trị do sốt giảm bạch cầu hạt (ES = 0,05, KTC 95%: -0,00-0,10, p = 0,061) Pegfilgrastim làm giảm tỷ lệ giảm bạch cầu nặng so vớinhóm chứng (ES = 0,39, KTC 95%: 0,04-0,74, p = 0,031) Kết luận so với nhómchứng, Pegfilgrastim làm giảm đáng kể sự xuất hiện của sốt giảm BCH và giảmbạch cầu nặng ở bệnh nhi được hóa trị Pegfilgrastim không có tác động đến việc trìhoãn điều trị do sốt giảm BCH 34.

1.5 Các nghiên cứu trong nước và ngoài nước về sốt giảm bạch cầu hạt 1.5.1 Các nghiên cứu nước ngoài

Lịch sử nghiên cứu về giảm BCH được bắt đầu vào năm 1922 khi một nhàhuyết học người Đức Werner Schultz báo cáo 5 ca bệnh đầu tiên trong một bài báo

có tên "Quá trình hoại thư và thương tổn của hệ thống bạch cầu hạt” trên tạp chíDeutsche medizinis-che Wochenschrift Các BN này mắc các bệnh như viêm dạdày, viêm lợi, viêm amidan, viêm họng cũng như viêm thực quản Đặc biệt, tác giả

đã quan sát thấy ở các BN này không có BCH trong máu ngoại vi và đều chết trongvòng hai tuần Kết quả khám nghiệm tử thi chỉ phát hiện ra một điều bất thường duynhất đó là BCH và tuỷ bào giảm rất nhiều trong tuỷ xương Tác giả Schultz đã gọihội chứng này là ''bệnh không có bạch cầu hạt - Agranulocytosis" Ở những lần xuấtbản sau tên gọi "hội chứng Schultz - Schultz syndrome" đã được sử dụng Năm

1923 tác giả Friedeman và năm 1927 tác giả Prendergrast cũng báo cáo các trườnghợp bệnh tương tự Chúng được gọi là "Aranulocytic angina - bệnh giảm bạch cầuhạt" Tất cả các bài báo này đều nói về một hội chứng lâm sàng mà ngày nay chúng

ta gọi là "giảm nặng BCH mạn tính" Trong các trường hợp bệnh trên, có tới 90%các trường hợp tử vong cho đến khi có sự xuất hiện của kháng sinh vào những năm

50 của thế kỉ XX Tuy nhiên, kể cả khi kháng sinh được dùng rộng rãi để điều trịnhững bệnh nhân trên thì cũng có tới 50 % số trường hợp tử vong vì nhiễm trùng 13

Nghiên cứu của tác giả Ammann và công sự năm 2003 xây dựng một môhình hồi quy logistic trong việc dự đoán nhiễm trùng huyết nặng Nó dựa trên 7 biếnsố: sự tham gia của tủy xương, không có dấu hiệu lâm sàng của nhiễm virus, mức

độ protein phản ứng C cao, hemoglobin cao, số lượng bạch cầu thấp, sự hiện diệncủa catheter tĩnh mạch trung tâm và chẩn đoán bệnh bạch cầu cấp tiền tế bào B Ở

độ nhạy 96%, độ đặc hiệu là 26% và giá trị dự đoán âm 91% Nghiên cứu cho thấymức độ giảm BCH càng nhiều thì tỷ lệ tử vong càng cao 5

Nghiên cứu của tác giả Jaffar năm 2019 cho thấy ghi nhận 372 bệnh nhân sốtgiảm BCH Bệnh lý u ác tính huyết học chiếm 56,6% Cấy máu dương tính 13,5%.Các vị trí bị nghi ngờ nhiễm trùng phổ biến nhất là máu 10,8% và phổi 9,2%, vàphần lớn được cho là không có nguồn lây nhiễm xác định được, tỷ lệ này chiếm72,5% Trong tất cả các đợt giảm BCH, 32% có catherter tĩnh mạch trung tâm Cácchất kháng sinh đơn lẻ được sử dụng thường xuyên nhất là Imipenem chiếm 38% vàCeftazidime chiếm 7,5% Tỷ lệ tử vong là 11,2% và có liên quan đáng kể với sựhiện diện của nhiễm khuẩn huyết 24,4% so với 12,4% (p = 0,016) Nghiên cứu chothấy giảm BCH do sốt trong nghiên cứu này có tỷ lệ nhiễm khuẩn huyết thấp vàkhoảng 45% được điều trị theo kháng sinh kinh nghiệm ban đầu được khuyến nghị

16

Nghiên cứu của tác giả Max Scheler năm 2020 trên tổng số 51 trung tâmđiều trị ung thư trẻ em ở Đức, Áo, Thuỵ Sĩ Nghiên cứu ghi nhận thời gian dùngkháng sinh trễ ở khoảng 25 trung tâm (50%) Ở trung tâm nhỏ thì ghi nhận phốihợp kháng sinh sớm hơn (80%) Nghiên cứu đưa ra kết luận khuyến cáo điều trịkháng sinh sớm theo sự hướng dẫn của phác đồ từng quốc gia tương ứng Dựa trênkết quả cấy máu, thời gian sử dụng kháng sinh sớm và phối hợp kháng sinh theokinh nghiệm sẽ cải thiện tỷ lệ tử vong 35

1.5.2 Các nghiên cứu trong nước

Nghiên cứu của tác giả Trần Việt Hà (2001) về tình trạng nhiễm trùng do vikhuẩn ở những bệnh nhân mắc bệnh về cơ quan tạo máu có giảm BCH tại việnHuyết học Truyền máu Trung ương đã chỉ ra rằng tỷ lệ nhiễm trùng là 72,8%

Trong đó chủ yếu là các vi khuẩn Gram âm Các vị trí nhiễm trùng thường gặp làhầu họng, nhiễm trùng hô hấp, tiêu hóa, tiết niệu và trên da 36

.Năm 2006, tác giả Bùi Văn Viên và cộng sự đã nghiên cứu đặc điểm giảmBCH và nhiễm trùng trong hóa trị liệu tấn công ở bệnh nhân bạch cầu cấp dònglympho Từ kết quả nghiên cứu cho thấy trước hóa trị liệu chỉ có 58,2% bệnh nhân

có giảm BCH nhưng sau điều trị 100% bệnh nhân giảm BCH Không những thế, ởcác bệnh nhân giảm BCH, sau điều trị hóa trị liệu, tình trạng giảm BCH càng trở lênnặng nề hơn Chính tình trạng giảm BCH làm tăng tỷ lệ nhiễm trùng ở những BNbệnh bạch cầu cấp 37

Kết quả này tương đương với nghiên cứu của tác giả Trần Bảo Châu (2012)với tỷ lệ nhiễm trùng ở những bệnh nhân mắc bệnh máu có giảm BCH là 71,8% vàbiểu hiện ở nhiều cơ quan khác nhau Đồng thời trong nghiên cứu này cũng chỉ ramối liên quan giữa số lượng BCH và tỷ lệ nhiễm trùng ở những bệnh nhân có BCH

≤ 100/uL là 96,6% cao hơn hẳn so với nhóm bệnh nhân có số lượng 100uL ≤ BCH

≤ 1000/uL 38

Gần đây, tác giả Ngô Ngọc Đức (2015) đã nghiên cứu về đặc điểm dịch tễhọc, lâm sàng, cận lâm sàng của 102 trường hợp giảm BCH tại Bệnh viện Trẻ emHải Phòng Kết quả cho thấy triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của các bệnhnhi bị giảm BCH đều biểu hiện tình trạng nhiễm trùng ở các cơ quan khác nhau như

hô hấp, tiêu hóa hay nhiễm trùng huyết 39

Hai tác giả Nghiêm Thị Minh Châu, Nguyễn Hoàng Thanh (2015) tiến hànhnghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở BN sốt giảm BCH Theo kết quảnghiên cứu, sốt giảm BCH chiếm tỷ lệ cao nhất ở nhóm bị bệnh bạch cầu cấp(95%), suy tuỷ (28,7%) và ung thư sau hoá trị (19,72%) Các triệu chứng lâm sàngđiển hình ở các BN này là sốt cao liên tục (76,2%) có thể kéo dài đến trên 10 ngàykèm theo loét miệng Tuy nhiên, những nghiên cứu này được tiến hành ở người lớn

và đó là những trường hợp giảm BCH nói chung 6

.Nghiên cứu của tác giả Phan Tuấn Hưng (2020) bệnh nhân sốt giảm bạch cầuhạt trung tính có chẩn đoán thường gặp nhất là Burkitt lymphoma, có thời gian xuất

hiện sốt sau lần tiêm hoặc truyền hóa chất cuối trung bình là 7 3,4 ngày, chủ yếutrong 7 ngày đầu tiên sau khi điều trị hóa chất Triệu chứng thường gặp nhất ở hệtiêu hoá 62,8% và hô hấp 47,7%, ít gặp ở hệ tiết niệu 5,8% Số lượng bạch cầutrung bình là 1,02 k/uL, số lượng bạch cầu hạt trung bình là 130/uL 7, trong đónhóm giảm nặng chiếm 61,6% Bệnh nhân được điều trị đặc hiệu bao gồm khángsinh phối hợp kháng nấm và/hoặc dùng thuốc kích bạch cầu hạt Trong đó số lượtkhởi đầu bằng kháng sinh Cephalosporin thế hệ III đơn độc 2,3%, Cephalosporinthế hệ III kết hợp Aminoglycoside là 87,2% Số lượt bệnh nhân cần phối hợp hoặcnâng bậc kháng sinh chiếm 58,1%, phối hợp kháng nấm 22,1% Tỷ lệ dùng kíchbạch cầu hạt là 70,9%, sử dụng kháng sinh trung bình 11,5 5,8 ngày, không ghinhận biến chứng nặng hoặc tử vong 7

.Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Ngọc Sáng và cộng sự năm 2022 thực hiệntrên 421 trẻ sốt giảm bạch cầu hạt tại bệnh viện Nhi Hải Phòng Kết quả ghi nhậntuổi trung bình là 25,0 (12,5–59,5) tháng Tỷ lệ nam trên nữ là 1,35 /1 Nhiệt độtrung bình lúc nhập viện là 38,50 0,59 ° C Các nguyên nhân được chẩn đoán liênquan đến giảm bạch cầu hạt bao gồm nhiễm trùng đường hô hấp cấp tính 250(59,45%), nhiễm trùng đường tiêu hóa 68 (16,1%), ban đỏ 37 (8,79%), bệnh bạchcầu cấp 15 (3,56%), nhiễm trùng đường tiết niệu 5 (1,19%), và viêm não hoặc viêmmàng não mủ 4 (0,95%) Căn nguyên do virus chiếm 259 (61,52%): cúm loại A50,19%, cúm loại B 31,27%, sốt xuất huyết 38 (14,67%), sởi 9,3%, Rotavirus

1,54% và EBV 0,4%, viêm phổi do Streptococcus là phổ biến nhất 32% Cấy máu

dương tính 5,4% trường hợp Nghiên cứu kết luận giảm bạch cầu do sốt thường gặp

ở trẻ em dưới 2 tuổi Biểu hiện lâm sàng chính là nhiễm trùng đường hô hấp trêncấp tính và virus thường gây sốt giảm bạch cầu hạt Các nghiên cứu sâu hơn vớikích thước mẫu lớn hơn là cần thiết để xác định nguyên nhân gây sốt giảm BCH 8

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả loạt ca

2.2 Dân số nghiên cứu

2.3 Đối tượng nghiên cứu

 Tiêu chuẩn chọn vào:

Đối tượng nghiên cứu phải thỏa các tiêu chuẩn sau:

- Bệnh nhi điều trị nội trú tại Khoa Huyết học Lâm sàng Bệnh viện Nhi đồngThành phố, đã được chẩn đoán bệnh ác tính và đang điều trị hoá trị liệu

- BCH < 500 /µL hay < 1000/µL và đang trên khuynh hướng giảm trong vòng48h tới

- Nhiệt độ đo ở trán/nách ≥ 37,8 °C đo một lần hoặc ≥ 37,5 °C kéo dài trênmột giờ

- Đồng ý tham gia nghiên cứu

 Tiêu chuẩn loại ra:

- Bệnh nhân tử vong do các nguyên nhân khác hoặc chuyển viện khi đangtheo dõi

2.4 Thời gian và địa điểm

Từ tháng 01/10/2022 đến tháng 30/06/2023 tại Khoa Huyết học Lâm sàng,Bệnh viện Nhi Đồng Thành phố

2.5 Cỡ mẫu và kỹ thuật chọn mẫu

- Lấy trọn mẫu trong thời gian nghiên cứu

2.6 Biến số nghiên cứu

2.6.1 Biến số nghiên cứu

Bảng 2.1: Biến số nghiên cứu

Mục tiêu 1: Xác định tỷ lệ triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng sốt giảm BCH

A Biến số dịch tễ

Tuổi (bệnh nhân được tính vào

thời điểm đưa vào nghiên cứu

MạnHỗn hợp

Chủng ngừa các tác nhân khác Định tính Tỷ lệ Ghi rõ từng loại

Thời gian từ khi hóa trị đến giảm

BCH (là thời gian tính từ khi BN

bắt đầu tiếp xúc hóa chất/kết thúc

phác đồ cho đến khi BCH giảm)

(ngày)

+ Dưới 7 ngày

+ Từ 7 ngày trở lên

Định lượng Trung bình 1,2,3…

Số lần sốt giảm BCH liên quan

đợt hoá trị trước đây

Định lượng Trung bình 1,2,3…lần

Số ngày điều trị tuyến trước Định lượng Trung bình 1,2,3…ngày

C Biến số lâm sàng

BN đang nằm viện Định tính Tỷ lệ Có/ Không

BN mới nhập viện Định tính Tỷ lệ Có/ Không

QuinolonesKhác

Số ngày sốt ngoại trú Định lượng Trung bình Ngày

Co kéo cơ hô hấp phụ Định tính Tỷ lệ Có/ Không

Triệu chứng tiêu hoá

Triệu chứng thận, niệu

Triệu chứng thần kinh

Rối loạn tri giác Định tính Tỷ lệ Có/ Không