Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn chất dị vòng quinone bằng phản ứng domino và đánh giá hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được

Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn chất dị vòng quinone bằng phản ứng domino và đánh giá hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được.Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn chất dị vòng quinone bằng phản ứng domino và đánh giá hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được.Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn chất dị vòng quinone bằng phản ứng domino và đánh giá hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được.Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn chất dị vòng quinone bằng phản ứng domino và đánh giá hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được.Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn chất dị vòng quinone bằng phản ứng domino và đánh giá hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được.Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn chất dị vòng quinone bằng phản ứng domino và đánh giá hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được.Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn chất dị vòng quinone bằng phản ứng domino và đánh giá hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được.Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn chất dị vòng quinone bằng phản ứng domino và đánh giá hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được.Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn chất dị vòng quinone bằng phản ứng domino và đánh giá hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được.Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn chất dị vòng quinone bằng phản ứng domino và đánh giá hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được.Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn chất dị vòng quinone bằng phản ứng domino và đánh giá hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được.Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn chất dị vòng quinone bằng phản ứng domino và đánh giá hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được.Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn chất dị vòng quinone bằng phản ứng domino và đánh giá hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được.Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn chất dị vòng quinone bằng phản ứng domino và đánh giá hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được.Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn chất dị vòng quinone bằng phản ứng domino và đánh giá hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được.Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn chất dị vòng quinone bằng phản ứng domino và đánh giá hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được.

BỘ GIÁO DỤC VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - NGUYỄN THỊ QUỲNH GIANG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN CHẤT DỊ VÒNG QUINONE BẰNG PHẢN ỨNG DOMINO VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC CHẤT TỔNG HỢP ĐƯỢC LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Hà Nội – 2023 BỘ GIÁO DỤC VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - NGUYỄN THỊ QUỲNH GIANG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN CHẤT DỊ VÒNG QUINONE BẰNG PHẢN ỨNG DOMINO VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC CHẤT TỔNG HỢP ĐƯỢC LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Mã số: 9.44.01.14 NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC GS.TS Nguyễn Văn Tuyến PGS.TS Đặng Thị Tuyết Anh Hà Nội – 2023 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đề tài nghiên cứu luận án cơng trình nghiên cứu dựa tài liệu, số liệu tơi tự tìm hiểu nghiên cứu Chính vậy, kết nghiên cứu đảm bảo trung thực khách quan Đồng thời, kết chưa xuất nghiên cứu Các số liệu, kết nêu luận án trung thực, sai tơi hồn tồn chịu trách nhiệm trước phát luật Hà Nội, ngày tháng năm 2023 Tác giả luận án NCS Nguyễn Thị Quỳnh Giang ii LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới GS.TS Nguyễn Văn Tuyến PGS.TS Đặng Thị Tuyết Anh - Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học Cơng nghệ Việt Nam - giao đề tài trực tiếp hướng dẫn, tận tâm bảo, giúp đỡ em suốt q trình học tập hồn thành luận án Tôi gửi lời cảm ơn đến TS Lê Nhật Thùy Giang, TS Nguyễn Hà Thanh, ThS Hoàng Thị Phương, ThS Nguyễn Tuấn Anh, TS Nguyễn Thị Thu Hà, TS Nguyễn Thanh Trà cán bộ, nghiên cứu viên Viện Hóa học mặt thực nghiệm thời gian thực luận án Em xin chân thành cảm ơn thầy khoa Hóa học, Học viện Khoa học Công nghệ giảng dạy, hướng dẫn em hoàn thành học phần chuyên đề chương trình đào tạo; cảm ơn Ban lãnh đạo Học viện Khoa học Công Nghệ, anh chị phòng ban Học viện tạo điều kiện giúp đỡ em suốt trình nghiên cứu sinh Em xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo Viện Hóa học tạo điều kiện thuận lợi thời gian, công việc thủ tục để em học tập nghiên cứu Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến gia đình, bạn bè, người thân, đồng nghiệp đồng hành giúp đỡ mặt suốt trình thực luận án Xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2023 Tác giả luận án Nguyễn Thị Quỳnh Giang i MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN .i LỜI CẢM ƠN ii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT .i DANH MỤC SƠ ĐỒ iv DANH MỤC BẢNG vii DANH MỤC HÌNH viii MỤC LỤC x MỞ ĐẦU Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan phản ứng domino 1.2 Áp dụng phản ứng domino tổng hợp số hợp chất dị vòng quinone chứa oxy 1.2.1 Tổng hợp hợp chất khung furonaphthoquinone .3 1.2.2 Tổng hợp hợp chất khung pyranonaphthoquinone 1.3 Áp dụng phản ứng domino tổng hợp số hợp chất dị vòng quinone chứa nitơ 13 1.3.1 Tổng hợp hợp chất khung 1-aza-anthraquinone 14 1.3.2 Tổng hợp hợp chất khung 2-aza-anthraquinone 16 1.3.3 Tổng hợp hợp chất khung benzo[f]indole-4,9-dione 19 1.3.4 Tổng hợp số hợp chất dị vòng khác chứa nitơ 22 1.4 Tình hình nghiên cứu đề tài nước .24 Chương 2: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM 27 2.1 Phương pháp nghiên cứu, hóa chất thiết bị 27 2.1.1 Phương pháp nghiên cứu 27 2.1.2 Hóa chất, dung môi 27 2.1.2 Thiết bị .27 2.2 Tổng hợp dẫn xuất 3-benzoyl-4H-benzo[g]chromene-5,10-dione 28 2.3 Tổng hợp dẫn xuất podophyllotoxin-naphthoquinone 40 2.3.1 Tổng hợp dẫn xuất podophyllotoxin-naphthoquinone từ 2-hydroxy-1,4naphthoquinone 40 ii 2.3.2 Tổng hợp dẫn xuất podophyllotoxin-naphthoquinone từ 2-amino-1,4naphthoquinone 40 2.4 Tổng hợp dẫn xuất N-arylated-dihydrobenzo[g]quinoline-5,10-dione 55 2.5 Tổng hợp dẫn xuất benzo[a]pyridazino[3,4-c]phenazine 66 2.6 Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư hợp chất tổng hợp 71 2.6.1 Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư .71 2.6.2 Phân tích chu kỳ tế bào 73 2.6.3 Nhuộm nhân tế bào Hoechst 33342 cho trình apotosis 73 2.6.4 Xét nghiệm Caspase-3/7 74 2.6.5 Xét nghiệm tế bào học dòng chảy Annexin V FITC PI cho trình apoptosis 74 2.6.6 Nghiên cứu docking phân tử .75 Chương 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .76 3.1 Kết tổng hợp dẫn xuất 3-benzoyl-4H-benzo[g]chromene-5,10-dione .76 3.2 Kết tổng hợp dẫn xuất podophyllotoxin-naphthoquinone .85 3.3 Kết tổng hợp dẫn xuất N-arylated-dihydrobenzo[g]quinoline-5,10-dione 96 3.4 Kết tổng hợp dẫn xuất benzo[a]pyridazino[3,4-c]phenazine 105 3.5 Kết đánh giá hoạt tính gây độc tế bào .112 3.5.1 Kết đánh giá hoạt tính hợp chất N-arylated- dihydrobenzo[g]quinoline-5,10-dione .113 3.5.2 Kết đánh giá hoạt tính hợp chất benzo[a]pyridazino [3,4-c] phenazine 114 3.5.3 Kết đánh giá hoạt tính hợp chất podophyllotoxin-naphthoquinone 115 KẾT LUẬN 126 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN 127 CÁC CƠNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 128 TÀI LIỆU THAM KHẢO 129 iii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Diễn giải A549 Dòng tế bào ung thư phổi A549 AchE Enzyme acetylcholinesterase AcOH Acetic acid AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome – Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải virus HIV ATPase Enzyme Adenosine 5'-TriPhosphatase br s broad singlet [bmim+][Br-] 1-Butyl-3-methylimidazolium bromide CAL-27 Dòng tế bào ung thư biểu mô tuyến vảy miệng CAL-27 cAMP Cyclic adenosine monophosphate – Adenosine monophosphate vòng CAN Ceric ammonium nitrate CAOV-3 Dòng tế bào ung thư buồng trứng CAOV- 3d doublet DABCO 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane DBU 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene DCM Dichloromethane dd doublet of doublet DMF N,N-Dimethylformamide DMF-DMA N,N-dimethylformamide dimethyl acetal DNA Deoxyribonucleic acid EDDA Ethylenediaminediacetic acid Et3N Triethylamine EtOAc Ethyl acetate FTIR Fourier Transform Infrared Spectroscopy – phổ hồng ngoại biến đổi Fourier Hep-G2 Dòng tế bào ung thư gan Hep-G2 HL-60 Dòng tế bào ung thư máu HL-60 HMBC Heteronuclear mutiple bond connectivity – Phổ HMBC (Phổ tương tác dị hạt nhân qua nhiều liên kết) iv HSQC Heteronuclear single-quantum coherence – Phổ HSQC (Phổ tương tác dị hạt nhân qua liên kết) HRMS High Resolution Mass Spectrometry – Phổ khối lượng phân giải cao hTopII IC50 Half maximal inhibitory concentration – Nồng độ tác dụng ức chế 50% tăng sinh dòng tế bào thử nghiệm IR Infrared Spectroscopy – Phổ hồng ngoại K562 Dòng tế bào ung thư máu K562 KB Dịng tế bào ung thư biểu mơ KB LDA Lithium diisopropylamide Lu-1 Dòng tế bào ung thư phổi Lu-1 m multiplet MCF-7 Dòng tế bào ung thư vú MCF-7 MeCN Acetonitrile Mn(OAc)3 Manganese(III) acetate MTT 3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5 diphenyl tetrazolium bromide P388 Dòng tế bào ung thư bạch cầu chuột PBS Phosphate-buffered saline PC-3 Dịng tế bào ung thư biểu mơ tuyến tiền liệt PC-3 Pd(OAc)2 Palladium (II) acetate Ph3P Triphenylphosphine p-TsOH p-Toluenesulfonic acid q quartet Rnase Ribonuclease: enzyme thủy phân liên kết phân tử RNA rt Nhiệt độ phòng s singlet t triplet td triplet of doublet t-BuOH tert-Butanol THF Tetrahydrofuran TLC Thin Layer Chromatography – Sắc ký lớp mỏng ∆ Đun nóng v C NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon C 1H NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton 13 13 H vi DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Tổng hợp naphtho[2,3-b]furan-4,9-dione phản ứng oxy hóa demethyl hóa Sơ đồ 1.2 Tổng hợp furanonaphthoquinone phản ứng phản ứng cộng đóng vịng liên hồn gốc Sơ đồ 1.3 Tổng hợp furanonaphthoquinone phản ứng domino với xúc tác CAN Sơ đồ 1.4 Tổng hợp 2-amino-naphtho[2,3-b]furan-4,9-dione phản ứng domino .7 Sơ đồ 1.5 Tổng hợp 2-arylcarbonyl-3-aryl-4,9-dihydronaphtho[2,3-b]furan-4,9-dione phản ứng domino .8 Sơ đồ 1.6 Tổng hợp 3-diethoxyphosphorylnaphtho[2,3-b]furan-4,9-dione phản ứng domino Sơ đồ 1.7 Tổng hợp pentalongin psychorubrin 10 Sơ đồ 1.8 Tổng hợp 6H-naphtho[2,3-c]chromene-7,12-dione xúc tác palladium 11 Sơ đồ 1.9 Tổng hợp dẫn xuất pentalongin phản ứng domino 11 Sơ đồ 1.10 Tổng hợp 2-amino-4H-chromene-naphthoquinone phản ứng domino 12 Sơ đồ 1.11 Tổng hợp 1,4-dihydropyrano[2,3-c]pyrazol-6-amine phản ứng domino 12 Sơ đồ 1.12 Tổng hợp 2H-pyranonaphthoquinone phản ứng domino .12 Sơ đồ 1.13 Tổng hợp 3,4-dihydro-12-phenyl-2H-benzo[b] xanthene-1,6,11(12H)-trione phản ứng domino 13 Sơ đồ 1.14 Tổng hợp 2H-pyranonaphthoquinone phản ứng domino .13 Sơ đồ 1.15 Tổng hợp 2-(alkylamino)-3-nitro-4-(aryl)-4H-benzo[g]chromene-5,10-dione phản ứng domino 13 Sơ đồ 1.16 Tổng hợp 1H-benzo[h]pyrazolo[3,4-b]quinoline-5,10-dione phản ứng domino 15 Sơ đồ 1.17 Tổng hợp 3-(2-hydroxybenzoyl)-1-aza-antraquinone phản ứng domino 15 Sơ đồ 1.18 Tổng hợp chất benzo[g]quinoline-5,10-dion phản ứng domino 16 Sơ đồ 1.19 Tổng hợp chất benzo[g]quinoline-5,10-dion phản ứng domino 16 Sơ đồ 1.20 Tổng hợp chất lai styryl-dihydropyridine-naphthoquinone-pyrazole phản ứng domino 16