KHÁNG SINH β LACTAM ThS DS NGUYỄN HUỆ MINH Khoa Dược – Trường ĐH Quốc Tế Hồng Bàng Năm học 2020 2021 1 TÀI LIỆU HỌC TẬP 1 PGS TS Lê Minh Trí, PGS TS Huỳnh Thị Ngọc Phương, PGS TS Trương Phương, GS TS Trần Thành Đạo Hóa Dược, tập 1, NXB Giáo dục Việt Nam 2 Graham L Patrick, An Introduction to Medicinal Chemistry (2017), 6th edition, Oxford University Press 2 MỤC TIÊU 1 Trình bày được cấu trúc tác dụng của nhóm KS β – lactam 2 Trình bày được cơ chế tác dụng của nhóm β – lac.
KHÁNG SINH β - LACTAM ThS DS NGUYỄN HUỆ MINH Khoa Dược – Trường ĐH Quốc Tế Hồng Bàng Năm học: 2020 - 2021 TÀI LIỆU HỌC TẬP PGS TS Lê Minh Trí, PGS TS Huỳnh Thị Ngọc Phương, PGS TS Trương Phương, GS TS Trần Thành Đạo Hóa Dược, tập 1, NXB Giáo dục Việt Nam Graham L Patrick, An Introduction to Medicinal Chemistry (2017), 6th edition, Oxford University Press MỤC TIÊU Trình bày cấu trúc - tác dụng nhóm KS β – lactam Trình bày chế tác dụng nhóm β – lactam Phân tích liên quan cấu trúc tính bền (đường sử dụng), cấu trúc phương pháp kiểm nghiệm Liệt kê hệ penicillin BỘ KHUNG β – LACTAM (SKELETONS) Penem Carbapenem Penam Oxapenam Oxacephem Monobactam Carbapenam Carbacephem Cephem BỘ KHUNG β – LACTAM (SKELETONS) CÁC THUỐC CHÍNH 1) Penicillin: (PENAM) + Penicillin G, Penicillin V + Methicillin, Oxacillin + Ampicillin, Amoxicillin + Carbenicillin, Ticarcillin 2) Chất ức chế β – lactamase: (OXAPENAM) + Acid clavulanic 3) CARBAPENEM + Imipenem BỘ KHUNG β – LACTAM (SKELETONS) CÁC THUỐC CHÍNH 4) Cephalosporin (CEPHEM) + Thế hệ I: Cephalexin, Cephalothin + Thế hệ II: Cefoxitin, Cefaclor + Thế hệ III: Cefotaxime Cefoperazone, Ceftriaxone + Thế hệ IV: Cefepime + Thế hệ V: Ceftobiprole 5) MONOBACTAM: + Aztreonam β – LACTAM CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN β – LACTAM CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN β – LACTAM CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN β – LACTAM CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN Transpeptidases = Penicillin-binding proteins (PBP) β - lactam Inhibiton of cell wall synthesis 10 NHÓM PENICILLIN NHÓM III - B Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin Y Tên hóa học (Biệt dược) Ureidopenicillin Tác động mầm đề kháng với ampicillin như: Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas… Piperacillin phối hợp với aminosid với chất ức chế betalactamase 52 NHÓM PENICILLIN NHÓM IV α-carboxy penicillin KS uống, tiêm??? Sulbenicillin Bền mặt hóa học Hoạt tính kháng khuẩn tương tự α-carboxy penicillin + Hoạt tính trực khuẩn mủ xanh + Đồng vận với aminosid +Ticarcillin hoạt tính mạnh lần carbenicillin 53 NHÓM PENICILLIN NHÓM V Temocillin + Ít hoạt tính cầu khuẩn gram (+) + có hoạt tính trung bình Enterobacterie + Hoạt tính cefotaxim ceftazidim 6α—methoxy penicillin Pseudomonas aeruginosa, Campilobacter Acinetobacter vi khuẩn gram(-) kỵ khí Bacteroides fragillis đề kháng 54 NHÓM PENICILLIN NHÓM VI Amidinopenicillin azepan-1-ylmethanimine Phổ kháng khuẩn hẹp, tập trung chủ yếu VK gam (-) + Rất nhạy cảm : Escherichia coli + Nhạy cảm: Yersina, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Citrobacter, Klebsiella (không sản xuất sản xuất yếu penicillinase) + Không đề kháng chéo ampicillin 55 CHẤT ỨC CHẾ β-lactamase ĐẠI CƯƠNG + Nhiều lồi vi khuẩn có khả tiết enzyme beta lactamase phân hủy kháng sinh họ beta lactam Sự sản sinh enzyme tự nhiên hay gián tiếp + Men beta lactamase bao gồm: → Penicillinase, cephalosporinase CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG + Chất ức chế beta lactamase + penicillin: mở rộng phổ kháng khuẩn chất lên vi khuẩn tiết men penicillinase + Sau gắn với men penicillinase, chất bị phân hủy 56 CHẤT ỨC CHẾ β-lactamase CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG 57 CHẤT ỨC CHẾ β-lactamase Acid clavulanic (suicide inhibitor) + Thu từ Streptomyces clavuligerus + Cấu trúc clavam + Được sử dụng dạng muối kali clavuclanat + Các phối hợp thường thấy - Acid clavulanic – amoxicillin - Acid clavulanic – tircacillin Clavulanate – meropenem ( nghiên cứu) 58 CHẤT ỨC CHẾ β-lactamase Sulbactam (2R,5S)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]-2carboxylic acid 4,4-dioxide + Dẫn chất penam, bán tổng hợp từ 6-APA + Cấu trúc tương tự penicillin khơng có nhóm C6 + S vị trí oxy hóa thành SO2 + Cấu hình C2 C5 giống penicillin Phối hợp sulbactam-ampicillin 59 CHẤT ỨC CHẾ β-lactamase Sultamicillin + Dẫn chất ester đôi từ……………………và ………………… + Hoạt chất cầu khuẩn gram dương, gram âm; trực khuẩn gram dương, gram âm + Được dùng tai-mũi-họng, hô hấp, sinh dục, da…trên mầm nhạy cảm 60 CHẤT ỨC CHẾ β-lactamase Tazobactam + Dẫn chất sulbactam mà nhóm methyl mang nhóm triazolyl + Chất ức chế betalactamase không thuận nghịch phổ rộng + Sử dụng dạng phối hợp Tazobactam - Piperacillin 61 CHẤT ỨC CHẾ β-lactamase Tazobactam Ceftolozan Sử dụng dạng phối hợp Tazobactam – Ceftolozan (2014) 62 CHẤT ỨC CHẾ β-lactamase Avibactam Phối hợp: Ceftazidim, ceftarolin aztreonam (FDA – 2015) [(2S,5R)-2-carbamoyl-7-oxo-1,6diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate 63 CHẤT ỨC CHẾ β-lactamase Avibactam [(2S,5R)-2-carbamoyl-7-oxo-1,6diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Phổ rộng: Ức chế nhiều betalactamase lớp A, C số nhóm D, kể Klebsiella pneumoniae carbapenemases (KPCs), ngồi KP enzyme tìm thấy nhiều chủng vi khuẩn gram âm đa đề kháng khác Pseudomonas Enterobacteriaceae spp 64 CHẤT ỨC CHẾ β-lactamase Relebactam [(2S,5R)-7-oxo-2-(piperidin-4-ylcarbamoyl)-1,6diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Điện tích dương vòng piperidin pH sinh lý cho cần thiết để ngăn việc đẩy (efflux) relebactam khỏi tế bào vk Cơ chế tương tự avibactam Phối hợp với Imipenem 65 CHẤT ỨC CHẾ β-lactamase Vaborbactam Bortezomid Meropenem Sử dụng dạng phối hợp Tazobactam – Meropenem 66 ... – LACTAM CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN Transpeptidases = Penicillin-binding proteins (PBP) β - lactam Inhibiton of cell wall synthesis 10 β – LACTAM CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN 11 β – LACTAM CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN 12 ... CHẾ KHÁNG KHUẨN 12 β – LACTAM CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN 13 β – LACTAM CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG Vi khuẩn đề kháng β -lactam theo chế sau + Đề kháng enzyme: VK sản xuất β-lactamase + Đề kháng khơng enzyme: - Thay... Cefotaxime Cefoperazone, Ceftriaxone + Thế hệ IV: Cefepime + Thế hệ V: Ceftobiprole 5) MONOBACTAM: + Aztreonam β – LACTAM CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN β – LACTAM CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN β – LACTAM CƠ CHẾ KHÁNG