Nhóm Beta Lactam là một họ kháng sinh rất lớn, nhóm kháng sinh này bao gồm những loại kháng sinh có cấu trúc hóa học chứa vòng Beta Lactam, chúng ta thường xuyên sử dụng chúng trong đời sống hàng ngày. Chúng ta cùng tìm hiểu dòng kháng sinh rất hữu dụng này nhé
1 – Kháng sinh β-lactam A Đại cương kháng sinh Định nghĩa kháng sinh Kháng sinh chất chuyển hóa tự nhiên tổng hợp dựa khn mẫu chất tự nhiên, có khả ức chế diệt vi sinh vật nồng độ thấp Phân loại 2.1 Theo cấu trúc (8): - β-Lactam: Penicillin, cephalosporin - Aminosid: Streptomycin, gentamicin, tobramycin - Macrolid: Lincomycin, erythromycin - Cloramphenicol - Tetracyclin: Tetracyclin, doxycyclin, minocyclin - Polypeptid: Polymycin E, B - Quinolon: Acid nalidixic, ofloxacin, ciprofloxacin - Khác: Sulfamid, kháng sinh chống lao, nấm… 2.2 Theo chế tác dụng (4): - Ức chế tổng hợp vách tế bào: β-lactam, vancomycin, bacitracin, isoniazid, ethambutol… - Ức chế tổng hợp acid nhân: Quinolon, metronidazole - Ức chế tổng hợp protein: + Gắn vào ribosom 30S: Aminosid, tetracyclin + Gắn vào ribosom 50S: Cloramphenicol, macrolid, clindamycin - Kháng chuyển hóa: Sulfonamid 2.3 Theo phổ tác dụng: Gr(+), Gr(-), VK kị khí 2.4 Theo tính nhạy cảm VK với KS 1/11 B Kháng sinh β-Lactam Mục tiêu Vẽ công thức cấu tạo chung, tb phân loại, phổ tác dụng, t/c lý hóa chung nhóm pen cepha Tb t/c lý hóa ứng dụng pha chế, bảo quản, kiểm nghiệm, t/d, phổ t/d số thuốc cụ thể Đánh giá khả kháng men, kháng acid pen cepha Đại cương - Cấu tạo: Vòng β-lactam - Phân loại: nhóm + Các penicillin: Vịng β-lactam gắn với vịng thiazolidin Khung penam + Các cephalosporin: Vòng β-lactam gắn với vòng dihydrothiazin Khung cephem + Các carbapenem: Từ khung penam, thay S C thêm dây nối đôi vị trí 2,3 + Monobactam: Chỉ chứa vịng β-lactam: Aztreonam + Các chất ức chế β-lactamase: Từ khung penam, thay S O SO2 I Các penicillin Công thức chung penicillin: Tên thông thường penicillin: R + penicillin Phân loại penicillin: nhóm - Nhóm I: Pen tự nhiên, phổ hẹp, khơng kháng men - Nhóm II: Pen bán tổng hợp, phổ hẹp, kháng men - Nhóm III: Pen bán tổng hợp, phổ rộng, không kháng men Cơ chế tác dụng penicillin 3.1 Cơ chế tác dụng Peptidoglycan: Cần thiết cho thành tế bào, đặc biệt Gr (+) D-alanin transpeptidase: Xúc tác tổng hợp peptidoglycan Murein hydrolase: Xúc tác thủy phân peptidoglycan 2/11 3.2 Đặc điểm chế tác dụng - Gram (+): Nhạy cảm với penicillin tế bào giàu cầu peptid (lớp peptidoglycan dày) - Gram (-): Ít nhạy cảm với penicillin vì: + Trừ lậu cầu màng não cầu, màng tb Gr (-) giàu lipid Pen qua số kênh porin vào + Màng tế bào vi khuẩn Gr (-) cầu peptid (lớp peptidoglycan mỏng) Cơ chế kháng thuốc - Tăng tiết β-lactamase (Gr(+)) - Thay đổi số lượng kích thước kênh porin màng tế bào (Gr(-)) - Đột biến thay đổi enzym vận chuyển cầu peptid (PBP, D-alanin transpeptidase) - Tăng tổng hợp chất ức chế murein hydrolase Độc tính: Shock phản vệ dị ứng Penicillin (hapten) gắn với protein huyết tạo thành KN Kích hoạt hệ thống miễn dịch Phản ứng dị ứng (mẩn, ngứa, phù nề) Đánh giá tác dụng kháng sinh: Theo đơn vị quốc tế: IU (hoạt lực thay đổi) Tính chất vật lý - Bột kết tinh màu trắng, mùi đặc trưng (mùi S) - Độ tan: + Tan/dd kiềm lỗng, tan nước + Độ tan phụ thuộc vào mạch nhánh acyl cation tạo muối với acid - Hấp thụ UV: TLC, HPLC (định tính, thử tinh khiết, định lượng) - Hấp thụ hồng ngoại Phổ IR - Có C* Góc quay cực [α]D Các penicillin tự nhiên hữu tuyền Tính chất hóa học (4) 8.1 Tính acid: pKa = 2,5 – 2,75 - Ứng dụng: Điều chế dạng muối: + Muối Na, K dễ tan/nước Dùng đường uống, pha tiêm + Muối với base amin phân tử lớn khó tan/nước T/d kéo dài (PenG.procain, PenG.benzathin) - Thuốc có tính acid, ruột (pH = 8) bị ion hóa Thuốc khó hấp thu qua đường ruột Sinh khả dụng thấp => Khắc phục: Tạo tiền thuốc ester - Tương kị với thuốc có tính base: Gây kết tủa Giảm sinh khả dụng thuốc 8.2 Phản ứng màu với TT oxy hóa mạnh: H2SO4 đặc, TT Marki (hỗn hợp H2SO4đ-formol), sulfomolybdic, sulfocromic Hỗn hợp màu 3/11 8.3 Phản ứng cộng hợp nhân - Pứ với alcol, amin Ester amid acid penicilloic - Pứ với hydroxamin A.hydroxamic Tạo phức màu với ion kim loại (Cu2+: xanh, Fe3+: đỏ) (ĐT) 8.4 Mở vòng men (β-lactamase sinh vi khuẩn Gr(+) Gr (-)) => Cách kháng men: - Phối hợp với chất ức chế men: a.clavulanic, sulbactam, tazobactam - Thiết kế cấu trúc kháng men: + Tạo hiệu ứng cản trở khơng gian: • • Thay R nhóm cồng kềnh Chèn nhóm cồng kềnh vào Cα + Gắn nhóm vào vị trí số (-OCH3) + Thay S O C Thay đổi cấu dạng khung 8.5 Thủy phân kiềm (pH >8) acid (pH Cách kháng acid: Thay đổi cấu trúc: + Thay R nhóm hút điện tử mạnh + Chèn nhóm hút điện tử vào Cα => Chú ý: Dd không bền pH>8 Cephalosporin> Penicillin 4.5 Thủy phân kiềm acid (mạnh) tạo acid cephalosporonic Điều kiện khác Sản phẩm thủy phân khác (tương tự penicillin) 4.6 Phản ứng nhân - Bị thủy phân esterase (ở ruột), mt H+, OH-; Sau thủy phân tạo deacetylcephalacton khơng có hoạt tính - Là trung tâm nhân: Một số cephalosporin điển hình 5.1 Thế hệ I: Cephalothin - Không bền với acid (chỉ dùng tiêm) - Không bền dễ bị β-lactamase phân hủy bền với số penicillinase - T/d tụ cầu Gr (+) (cả tụ cầu vàng sinh penicillinase), yếu Gr(-) - Dùng cho nhiễm trùng máu tụ cầu vàng, viêm màng tim, nhiễm trùng đường hô hấp, niệu đạo, sinh dục vi khuẩn nhạy cảm gây ra, nhiễm khuẩn Klebsiella Cephalexin - Có nhóm -NH2, bền với acid dịch vị Uống - Khơng cịn nhóm 3-CH2OCOCH3 Khơng bị thủy phân esterase Bền với vi khuẩn ruột - Chưa bền với nhiều men β-lactamase - Dùng cho nhiễm trùng đường hô hấp (phế cầu), viêm tai (H.influenza, Branhamella catarrhalis, phế cầu, tụ cầu, liên cầu), viêm xương khớp, viêm da mô mềm, đường niệu (E.coli, Klebsiella, Pr.mirabillis) 8/11 5.2 Thế hệ II Cefuroxim - Đồng phân Z (cis) tác dụng tốt Kháng β-lactamase Uống hấp thu nên dùng tiêm - Là kháng sinh hệ II đạt nồng độ điều trị dịch não tủy - Dùng cho nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới, viêm phổi, phế quản (do H.influenza parainfluenza, Klebsiella, E.coli, Strep pneumoniae pyrogens, tụ cầu vàng); viêm đường tiết niệu (E.coli Klebsiella); nhiễm trùng máu, viêm xương khớp, viêm màng não, lậu (Gonorrhea) Không tác dụng P.aeruginosa - Hai tiền thuốc cefuroxim acetil cefuroxim acetylamid dùng uống Dùng cho nhiễm khuẩn tương tự nhẹ Loracarbef - Là carbapenem (S thay C Giữ nguyên S có cefaclor) - Bền với acid so với cefaclor Dùng đường uống - Kháng β-lactamase tốt (do S thay C Cấu dạng khác) - Dùng điều trị nhiễm khuẩn đường hô hấp Strep.pneumonia, H.influenza Branhamella catarrhalis; nhiễm khuẩn niệu khơng có biến chứng; E.coli, Staph.saporophyticus 5.3 Thế hệ III Cefixim - Có nhóm -NH2, oxim 3-CH2OCOCH3 thay -CH=CH2 Bền với acid, vi khuẩn ruột - Hấp thu chậm qua đường uống - Phổ rộng: E.coli, H.influenza, Klebsiella, Branhamella catarrhalis, N.meningitidis gonorrhea - Dùng nhiễm khuẩn hô hấp dưới, đường niệu không biến chứng, viêm tai Cefpodoxim - Bền với enzym esterase ruột (ko cịn nhóm ester) Dạng cefpodoxim proxetil uống hấp thu tốt - Có phổ tác dụng cepha III Phổ tương tự cefixim Tốt lậu cầu khuẩn, phổ rộng Gr (-) không tác dụng cầu khuẩn ruột Bền với nhiều β-lactamase - Dùng cho nhiễm khuẩn nặng vi khuẩn nhạy cảm (máu, phổi) 9/11 Cefotaxim - Có nhóm -NH2 oxim Đồng phân Z (cis) tác dụng tốt Ít hấp thu đường uống (dùng tiêm) - Thấm dịch não tủy Kháng nhiều β-lactamase - Tác dụng tốt trực khuẩn Gr(-), trừ trực khuẩn mủ xanh - Dùng viêm màng não vi khuẩn Gr(-), nhiễm khuẩn niệu, hơ hấp, xương, máu… Phịng nhiễm khuẩn hậu phẫu Ceftriaxon - Thuốc có hệ thống nhân dị vòng Liên kết với protein cao T/d kéo dài, dùng lần/24h - Uống hấp thu, dùng tiêm Các tính chất khác tương tự cefixim Kháng nhiều β-lactamase - Có phổ tác dụng cepha III Tốt lậu cầu khuẩn, phổ rộng Gr(-) không tác dụng cầu khuẩn ruột P.aeruginosa - Là thuốc chọn lọc cho lậu cầu; dùng cho: viêm màng não trẻ em, nhiễm khuẩn nặng khác - Nguy sốc phản vệ cao Khơng dùng đồng thời với chế phẩm có calci Ceftazidim - Phân tử có nhóm -NH2 oxim Đồng phân Z (cis) tác dụng tốt kháng β-lactamase tốt 3-CH2OCOCH3 thay pyridinium Tác dụng tốt khuẩn ruột - Ít hấp thu đường uống Dùng tiêm Kháng nhiều β-lactamase - Phổ rộng, tác dụng mạnh trực khuẩn Pseudomonas vi khuẩn ruột, trừ cầu khuẩn Enterococci - Dùng nhiễm khuẩn Gr(-), nhiễm trực khuẩn mủ xanh, nhiễm khuẩn xương khớp, hô hấp, niệu, máu, phụ khoa Cefoperazon - Nhóm NMTT (N-methylthiotetrazole) nhánh Độc tính thận máu cao cepha khác - Uống hấp thu, dùng tiêm Khơng kháng nhiều β-lactamase ( Phối hợp với sulbactam) - Có phổ tác dụng cepha III Tốt lậu cầu khuẩn, phổ rộng Gr(-) Tốt Ps.aeruginosa - Dùng cho nhiễm khuẩn nặng (phổi, máu) Moxalactam - Là oxacephem, có cấu trúc thuận lợi làm tăng tính thấm qua màng tế bào Gr(-) - Có nhóm NMTT nhánh Độc tính thận máu cao cepha khác Dùng tiêm - Có phổ tác dụng cepha III Tốt Gr(-), kỵ khí, khuẩn ruột Mạnh trực khuẩn mủ xanh Vào dịch não tủy - Dùng cho nhiễm khuẩn nhạy cảm đường hô hấp dưới, niệu đạo, ổ bụng, tiêu hóa, xương khớp, máu, màng não 10/11 5.4 Thế hệ IV Cefepim - Uống hấp thu, dùng tiêm IV, IM (tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp) - Phổ hoàn thiện hệ III: Phổ mở rộng Gr(-) trực khuẩn Gr(-) kỵ khí Tốt hệ III liên phế cầu Tốt trực khuẩn mủ xanh - Dùng cho nhiễm trùng niệu có biến chứng/không, nhiễm trùng máu, viêm màng não, viêm mô, da… Cefpirom - Uống hấp thu, dùng tiêm IV, IM - Tác dụng mạnh nhiều vi khuẩn Gr(-), trực khuẩn mủ xanh - Dùng cho nhiễm trùng niệu có biến chứng/khơng, nhiễm trùng máu, viêm màng não, viêm mô, da… 5.5 Cephalosporin (Thế hệ V?) - Ceftaroline fosamil: T/d yếu trực khuẩn mủ xanh, nhạy cảm với MRSA - Cefobiprole: Nhạy cảm với trực khuẩn mủ xanh, nhạy cảm với MRSA IV Kháng sinh carbapenem - Dựa vào cấu trúc thienamycin tổng hợp dẫn chất gọi chung kháng sinh carbapenem, có phổ rộng, đặc biệt Gr(-), tác dụng trực khuẩn mủ xanh mạnh Kháng β-lactamase - Đại diện: Imipenem, meropenem V Monobactam Chỉ chứa vòng β-lactam: Aztreonam 11/11 ... MRSA IV Kháng sinh carbapenem - Dựa vào cấu trúc thienamycin tổng hợp dẫn chất gọi chung kháng sinh carbapenem, có phổ rộng, đặc biệt Gr(-), tác dụng trực khuẩn mủ xanh mạnh Kháng β-lactamase... flucloxacillin + Nafcillin - Đặc điểm: + Pen bán tổng hợp, kháng men, kháng không kháng acid + Phổ t/d: Phổ hẹp, chủ yếu Gr (+) Methicillin natri Không kháng acid, kháng men Độc với thận, không dùng Isoxazolylpenicillin... khả kháng men, kháng acid pen cepha Đại cương - Cấu tạo: Vịng β -lactam - Phân loại: nhóm + Các penicillin: Vòng β -lactam gắn với vòng thiazolidin Khung penam + Các cephalosporin: Vòng β-lactam