PHỐI hợp THUỐC KHÁNG SINH TRÊN lâm SÀNG

PHỐI HỢP THUỐC KHÁNG SINH TRÊN LÂM SÀNG Ds Lê Mới Em Bệnh Viện Đa Khoa Huyện Thạnh Trị, Tỉnh Sóc Trăng 11/03/2016 Việc lựa chọn sử dụng kháng sinh lâm sàng nên có chứng rõ ràng vi khuẩn kết KHÁNG SINH ĐỒ Tuy nhiên trường hợp bệnh nhân nhập viện với tình trạng bệnh nặng mà khơng thể chờ đợi kết xét nghiệm vi sinh được; bệnh nhân bị nhiễm khuẩn mắc phải bệnh viện viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn…, trường hợp thường gặp chủng vi khuẩn có tính kháng thuốc cao nhiễm khuẩn hỗn hợp… cần phải phối hợp kháng sinh điều trị theo kinh nghiệm vấn đề cần thiết 1) Cơ sở lý thuyết cho phối hợp a) Cơ sở lí thuyết cho phối hợp kháng sinh nhằm mục đích: – Làm giảm khả xuất chủng đề kháng: với đề kháng đột biến phối hợp kháng sinh làm giảm xác suất xuất đột biến kép Ví dụ: Xác suất đột biến kháng streptomycin 10-7 đột biến kháng rifampicin 10-9, xác suất đột biến đề kháng kháng sinh 10-16 Đây lí phải phối hợp kháng sinh điều trị lao phong; áp dụng cho số bệnh phải điều trị kéo dài viêm màng tim viêm tủy xương – Điều trị nhiễm khuẩn nhiều loại vi khuẩn gây ra: Ví dụ: Do vi khuẩn hiếu khí kị khí phối hợp β-lactam với metronidazol trường hợp viêm phúc mạc, áp xe não, áp xe phổi, số nhiễm khuẩn phụ khoa… Như kháng sinh diệt loại vi khuẩn, phối hợp kháng sinh diệt nhiều loại vi khuẩn – Làm tăng khả diệt khuẩn: Ví dụ: Sulfamethoxazol & trimethoprim (Co-trimoxazol) tác động vào điểm khác trình sinh tổng hợp acid folic cặp phối hợp kinh điển betalactam (penicilin cephalosporin) với aminoglycosid (gentamicin tobramycin hay amikacin) b) Kết phối hợp kháng sinh: Mỗi kháng sinh có nhiều tác dụng khơng mong muốn; phối hợp tác dụng phụ cộng lại tăng lên Khơng nên hy vọng phối hợp hạ liều lượng thuốc dẫn đến nguy xuất vi khuẩn kháng kháng sinh Phối hợp kháng sinh dẫn đến tác dụng cộng (addition) hiệp đồng (synergism) đối kháng (antagonism) hay không thay đổi (indifference) so với thuốc đơn lẻ – Tác dụng đối kháng: Phối hợp thuốc mà tác dụng không thuốc + Phối hợp kháng sinh có đích tác động có tác dụng đối kháng chúng đẩy khỏi đích Ví dụ: Phối hợp erythromycin với clindamycin (hoặc lincomycin) cloramphenicol + Dùng tetracyclin penicilin dẫn đến tác dụng đối kháng, penicilin có tác dụng tốt tế bào nhân lên, tetracycline lại ức chế phát triển tế bào – Tác dụng hiệp đồng (đơn giản hóa nói: 1+1 lớn 2) + Trimethoprim sulfamethoxazol ức chế chặng khác đường tổng hợp coenzym – acid folic cần thiết cho vi khuẩn phát triển nên thuốc có tác dụng hiệp đồng phối hợp thành sản phẩm (Co-trimoxazol) + Cặp phối hợp kinh điển: Một βlactam với aminoglycosid cho kết hiệp đồng β-lactam làm vách tạo điều kiện cho aminoglycosid dễ dàng xâm nhập vào tế bào phát huy tác dụng Ví dụ: Phối hợp Piperacilin với aminoglycosid điều trị nhiễm khuẩn nặng trực khuẩn mủ xanh; penicillin với gentamicin nhằm diệt liên cầu + Phối hợp penicilin với chất ức chế β-lactamase giúp cho penicilin không bị phân hủy phát huy tác dụng; Ví dụ: Phối hợp amoxicilin với acid clavulanic ampicilin với sulbactam hay ticarcilin với acid clavulanic Acid clavulanic sulbactam đơn độc khơng có tác dụng kháng sinh, có lực mạnh với β-lactamase plasmid tụ cầu nhiều trực khuẩn đường ruột sinh + Phối hợp kháng sinh ức chế sinh tổng hợp vách vi khuẩn, kháng sinh tác động vào protein gắn penicilin (PBP) – enzym trình tổng hợp vách có tác dụng hiệp đồng; Ví dụ: Phối hợp ampicilin (gắn PBP1) với mecilinam (gắn PBP2) hay ampicilin với ticarcilin c) Chỉ dẫn chung cho phối hợp kháng sinh – Phối hợp kháng sinh cần thiết cho số trường hợp điều trị lao, phong, viêm màng tim, Brucellosis – Ngồi ra, phối hợp kháng sinh cho trường hợp: bệnh nặng mà khơng có chẩn đốn vi sinh khơng chờ kết xét nghiệm; người suy giảm sức đề kháng; nhiễm khuẩn nhiều loại vi khuẩn khác – Khi phối hợp, cần dùng đủ liều nên lựa chọn kháng sinh có tính chất dược động học gần có tác dụng hiệp đồng Tác dụng kháng khuẩn in vivo (trong thể) thay đổi tùy theo số lượng tuổi (non – sinh sản mạnh hay già) vi khuẩn gây bệnh thông số dược động học kháng sinh dùng phối hợp – Một số ví dụ: nhiễm khuẩn nặng tụ cầu dùng phối hợp khác oxacilin (hoặc flucloxacilin) với acid fusidic cephalosporin hệ với aminoglycosid aminoglycosid với clindamycin Khi nhiễm vi khuẩn kị khí dùng metronidazol phối hợp để chữa viêm phúc mạc hay nhiễm khuẩn ổ bụng; nghi nhiễm vi khuẩn kị khí vùng đầu đường hơ hấp dùng clindamycin (kháng sinh có tác dụng tốt vi khuẩn Gram-dương vi khuẩn kị khí) – Quan sát in vivo cho thấy phần lớn phối hợp kháng sinh có kết khơng khác biệt (indifferent) so với dùng kháng sinh, tác dụng không mong muốn phối hợp lại thường gặp hơn; cần thận trọng giám sát tốt người bệnh kê đơn kháng sinh d) Sự phối hợp kháng sinh có nhiều bất lợi – Khi phối hợp kháng sinh tạo tâm lý an tâm khơng tích cực tìm kiếm tác nhân gây bệnh – Phối hợp kháng sinh làm số lượng kháng sinh cần sử dụng nhiều gây tương tác bất lợi tăng độc tính thuốc – Làm chi phí điều trị cao đơi hiệu điều trị không tăng Các chế phẩm kháng sinh dạng phối hợp có sẵn thị trường a) Các chế phẩm phối hợp nghiên cứu phê duyệt Tên Các hoạt chất thương Nhóm Dược lý phối hợp mại Aminopenicillin/ Amoxicillin/Clav Augmen β-lactamase ulanic Acid tin® inhibitor Aminopenicillin/ Ampicillin/Sulba Unasyn β-lactamase ctam ® inhibitor Antipseudomal cephalosporin/β Ceftazidime/Avi Avycaz bactam ® lactamase inhibitor Antipseudomonal Ceftolozane/Taz Zerbaxa cephalosporin/ obactam ® b-lactamase inhibitor Imipenem/Cilast atin Primaxi n® Carbapenem Antipseudomonal Piperacillin/Tazo Zosyn® penicillin/ bactam , β-lactamase inhibitor AntiTicarcillin/Clavul Timenti pseudomonal anate n® penicillin Trimethoprim/ Folate Bactrim Sulfamethoxazol antagonist/sulfo ® e namide Spiramycin/ Rodogyl Macrolid/5 – Metronidazol ® nitroimidazol b) Các chế phẩm phối hợp chưa nghiên cứu đầy đủ Các hoạt Tên chất phối thương Nhóm Dược lý hợp mại Cefixim/ Dixim® – Cephalosporin/ Azithromycin AZ Macrolid Cefixim/Acid Tabocef® Cephalosporin/βclavulanic – CV lactamase inhibitor Cephalosporin/βCeftriaxon/ Trisys® – lactamase Tazobactam TZ inhibitor Cephalosporin/βCeftriaxon/ Trisys® lactamase Sulbactam forte inhibitor 3) Ứng dụng lâm sàng phối hợp kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn theo kinh nghiệm Hiện vai trò gây bệnh vi khuẩn Gram âm chiếm ưu với tỷ lệ khoảng 70% Các vi khuẩn Gram âm gây bệnh thường gặp họ Enterobacteriaceae (E.coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter…), A baumannii, P aeruginosa.Các vi khuẩn sinh β-lactamase phổ rộng (ESBL) đề kháng tất kháng sinh nhóm β-lactam trừ carbapenem; đến số chủng có khả tiết carbapenemase đề kháng carbapenem Trực khuẩn gram âm thường gây tử vong với tỷ lệ cao, lên đến 50%; tỷ lệ mắc bệnh tử vong tăng số bệnh viện có vi khuẩn gram âm kháng thuốc Các vi khuẩn Gram dương gây bệnh thường gặp S aureus, Enterococcus, S pneumoniae Hiện S aureus kháng penicillin – PRSA (Penicillin Resistant S aureus) khoảng 90% Tụ cầu vàng kháng methicillin – MRSA (methicillin Resistant S aureus) dao động từ 30-50% MRSA đề kháng tồn nhóm beta-lactam, kể carbapenem; vancomycin kháng sinh dùng để điều trị MRSA Hiện liên cầu đường ruột kháng vancomycin – VRE (Vancomycin Resistant Enterococci) có tỷ lệ đề kháng thấp Phế cầu kháng penicillin – PRSP (Penicillin Resistant S pneumoniae) với tỷ lệ dao động từ 1020% Các vi khuẩn đề kháng sau: Liệu pháp phối hợp kháng sinh điều trị theo kinh nghiệm bệnh lý nhiễm khuẩn trầm trọng (viêm màng não, viêm màng tim, viêm phổi bệnh viện, nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn…) tiến triển nhanh cần thiết chưa có kết vi sinh Liệu pháp phối hợp kháng sinh tóm tắt theo mơ hình sau Tóm lại: Việc phối hợp kháng sinh thật cần thiết sử dụng phải liều lượng, khoảng cách dùng thuốc đủ thời gian qui định để hạn chế vấn đề đề kháng kháng sinh  ... Chỉ dẫn chung cho phối hợp kháng sinh – Phối hợp kháng sinh cần thiết cho số trường hợp điều trị lao, phong, viêm màng tim, Brucellosis – Ngoài ra, phối hợp kháng sinh cho trường hợp: bệnh nặng... đối kháng (antagonism) hay không thay đổi (indifference) so với thuốc đơn lẻ – Tác dụng đối kháng: Phối hợp thuốc mà tác dụng không thuốc + Phối hợp kháng sinh có đích tác động có tác dụng đối kháng. .. đường ruột sinh + Phối hợp kháng sinh ức chế sinh tổng hợp vách vi khuẩn, kháng sinh tác động vào protein gắn penicilin (PBP) – enzym trình tổng hợp vách có tác dụng hiệp đồng; Ví dụ: Phối hợp ampicilin