KHÁNG SINH NHÓM AMINOSID ThS DS NGUYỄN HUỆ MINH Khoa Dược – Trường ĐH Quốc Tế Hồng Bàng Năm học 2020 2021 1 TÀI LIỆU HỌC TẬP 1 PGS TS Lê Minh Trí, PGS TS Huỳnh Thị Ngọc Phương, PGS TS Trương Phương, GS TS Trần Thành Đạo Hóa Dược, tập 1, NXB Giáo dục Việt Nam 2 Graham L Patrick, An Introduction to Medicinal Chemistry (2017), 6th edition, Oxford University Press 2 MỤC TIÊU 1 Trình bày được SAR của các nhóm kháng sinh 2 Trình bày được cơ chế tác động của các nhóm KS 3 Trình.
KHÁNG SINH NHÓM AMINOSID ThS DS NGUYỄN HUỆ MINH Khoa Dược – Trường ĐH Quốc Tế Hồng Bàng Năm học: 2020 - 2021 TÀI LIỆU HỌC TẬP PGS TS Lê Minh Trí, PGS TS Huỳnh Thị Ngọc Phương, PGS TS Trương Phương, GS TS Trần Thành Đạo Hóa Dược, tập 1, NXB Giáo dục Việt Nam Graham L Patrick, An Introduction to Medicinal Chemistry (2017), 6th edition, Oxford University Press MỤC TIÊU Trình bày SAR nhóm kháng sinh Trình bày chế tác động nhóm KS Trình bày độc tính phổ kháng khuẩn nhóm KS Dựa cấu trúc đề xuất số phương pháp kiểm nghiệm ĐẠI CƯƠNG + Aminoglycosid : heterosid thiên nhiên (genin # aminocyclitol + nhiều ose, ose amin) + Streptomycin (1943) S.A Waksman tìm + Neomycin (1949), kanamycin (1957), gentamicin (1964) + Tobramycin, sisomicin aminosid bán tổng hợp tìm thấy năm 70 + Tổng cộng khoảng 50 aminosid tìm thấy, khoảng 10-12 chất sử dụng điều trị CẤU TRÚC AMINOSID Aminosid = genin + Ose (đường) Genin Các ose + Streptidin: Streptomycin + D-glucosamin-2 + Streptamin: Spectinomycin + D-glucosamin-3 + Desoxy-2-streptamin: + Garosamin + Fortamin: fortimicin + Purpurosamin + Sisosamin CẤU TRÚC AMINOSID D-streptamin: R=OH Streptidin garosamin Desoxy-2-streptamin: R=H purpurosamin Sisosamin ĐIỀU CHẾ Aminosid thiên nhiên + Aminosid từ Streptomyces có tiếp vị ngữ MYCIN + Aminosid tư Micromonospora có tiếp vị ngữ MICIN - Streptomycin từ Streptomyces griseus - Gentamicin từ Micromonospora purpurea Aminosid bán tổng hợp PHÂN LOẠI AMINOSID 1,3-diamino cyclitol 1,4diamino cyclitol Streptamin Streptidin Fortamin Spectinomy cin Streptomycin Genin Thiên nhiên Bán tổng hợp Dihydro Streptomycin (*) 2-desoxy-streptamin (thế 4,5) Neomycin Paramomy cin Lividomycin Ribostamyc in (*) (thế 4,6) Fortamicin Kanamyci n Gentamici n Tobramyci n Sisomicin Amikacin Dactimicin Dibekacin Neltimicin Arbekacin TÍNH CHẤT LÝ HĨA Genin?? Đường?? + Nhóm NH2 OH + Nhóm amin guanidin → aminosid có tính base (pKa ≈ 7.5-8, thường sử dụng dạng muối) + Dạng muối: thường muối sulfat, háo ẩm, tan nước, không tan alcol dm hữu + Dung dịch pH trung tính bền với nhiệt, thủy giải chậm môi trường acid KIỂM NGHIỆM Định tính + SKLM + Phản ứng với ninhydrin + Phản ứng với dihydroxy -2,7-napthtalen/H2SO4 + Phản ứng với acid picric + Phản ứng ion sulfat + Phổ UV??? + Phổ 1H-NMR + Phổ IR (amikacin, spectinomycin) 10 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG Ức chế enzyme ADN gyrase vi khuẩn, enzyme mở vòng xoắn ADN giúp cho chép phiên mã → ức chế tổng hợp ADN vi khuẩn 121 CẤU TRÚC – TÁC DỤNG Hoạt lực kháng khuẩn tăng – 100 lần Nơi gắn ADN gyrase Nơi gắn ADN gyrase, khơng Ít tác dụng phụ CCH3, CCN, CBr CSH, CNH2>COH Đường uống CF>CCl>N>COMe>CH VK kỵ khí CCl>CF>COMe>CH>N Giảm tác dụng O,N Tăng tác dụng 122 CẤU TRÚC – TÁC DỤNG Ciprofloxacin Nhóm cyclopropan N1 mở rộng hoạt tính quinolon vi khuẩn khơng điển hình bao gồm Mycoplasma, Chlamydia loài Legionella Sparfloxacin 123 CẤU TRÚC – TÁC DỤNG Đưa vào vòng thứ vào nhân quinolon cho đời ofloxacin Ofloxacin (racemic) Levofloxacin (1-S) 124 CẤU TRÚC – TÁC DỤNG Một nhóm F C8 cải thiện xa hấp thu thuốc t1/2 gia tăng nhạy cảm với ánh sáng cảm ứng thuốc Gatifloxacin C8 methoxy giảm nhạy cảm Lomefloxacin 125 CẤU TRÚC – ĐỘC TÍNH Gắn kết Ca++, Fe++, Zn++ Kháng acid, sữa làm giảm hấp thu Nhạy ánh sáng Gắn kết GABA Tương tác nonsteroid Tương tác theophylin Pip>Pyrr>dẫn chất Nhạy cảm với á/s CF>CCl>N>COMe>CH Độc tính chung CCl>CF>COMe>N>CH 126 CẤU TRÚC – ĐỘC TÍNH Nhóm alkyl piperazin cho giảm gắn với GABA Ciprofloxacin O F COOH N H3C N N O Levofloxacin CH3 Sparfloxacin 127 MỘT SỐ KHÁNG SINH TRONG NHÓM FLUOROQUINOLON Thế hệ 2: Norfloxacin, lomefloxacin, enoxacin, ofloxacin ciprofloxacin Norfloxacin Nhiễm trùng đường tiểu Enterobacter sp, enterococcus sp, Pseudomonas aeruginosae Ofloxacin Thải trừ qua thận nhiều dạng không biến đổi Ức chế Staphylococus aureus mạnh nhóm 128 MỘT SỐ KHÁNG SINH TRONG NHĨM FLUOROQUINOLON Thế hệ 2: Norfloxacin, lomefloxacin, enoxacin, ofloxacin ciprofloxacin Ciprofloxacin Viêm tuyến tiền liệt, nhiễm trùng hệ đường niệu trên, nhiễm trùng xương, nhiễm trùng máu, viêm màng tim staphylococci, pseudomonas, viêm não, bệnh đường sinh dục (lậu cầu chlamydia… 129 MỘT SỐ KHÁNG SINH TRONG NHÓM FLUOROQUINOLON Thế hệ 3: Levofloxacin, sparfloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin Levofloxacin Phối hợp trị lao Dùng TH cấp tính viêm cuống phổi mãn tính viêm phổi cộng đồng 130 MỘT SỐ KHÁNG SINH TRONG NHÓM FLUOROQUINOLON Thế hệ 3: Levofloxacin, sparfloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin Levofloxacin Gatifloxacin Gemifloxacin Điều trị nhiễm trùng Legionaella so, chlamydia so mycoplasma sp Streptococcus pnermoniae 131 MỘT SỐ KHÁNG SINH TRONG NHÓM FLUOROQUINOLON Thế hệ 4: Trovafloxacin moxifloxacin Trovafloxacin Moxifloxacin Phổ hoạt tính bao gồm vi khuẩn kỵ khí Bacteroides fragilis 132 MỘT SỐ KHÁNG SINH TRONG NHÓM Delafloxacin 1-(6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl)-8-chloro-6-fluoro-7-(3-hydroxyazetidin1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Tác động MRSA Pseudomonas 133 TÁC DỤNG PHỤ + Fluoroquinolon tương đối phản ứng phụ độc tính + Rối loạn tiêu hóa, buồn nôn, đau bụng (trovafloxacin phổ biến) + Nổi mề đay, dị ứng + Trên thần kinh trung ương: ảo giác, ngủ, rối loạn thị giác + Tăng mẫn cảm da với ánh sáng mặt trời + Làm mịn khớp chịu sức nặng Khơng dùng cho trẻ em 16 tuổi 134 SỰ ĐỀ KHÁNG 135 ... AMINOSID AMINOSID CÓ GENIN STREPTIDIN Streptomycin Phổ kháng khuẩn + Proteus, shigella + Trị lao, kháng sinh nằm danh mục thuốc thiết yếu WHO kháng sinh chọn lựa chống lại bệnh dịch hạch + Sử dụng... ảnh hưởng trực tiếp đến khả tác dụng kháng sinh (1) + Nhóm OH??? (1) Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1973, 4(4): 402 - 409 14 PHỔ KHÁNG KHUẨN + Phổ kháng khuẩn: rộng, chủ yếu gram (-),... cứu, dactimicin: độc hiệu âm đề kháng 45 KẾT LUẬN + Aminosid kháng sinh quý, hoạt tính mạnh, phổ rộng vi khuẩn gram (-) + Tuy nhiên, cịn nhiều độc tính dễ bị đề kháng + Sự xuất cephalosporin III,