KHÁNG SINH β LACTAM ThS DS NGUYỄN HUỆ MINH Khoa Dược – Trường ĐH Quốc Tế Hồng Bàng Năm học 2020 2021 1 TÀI LIỆU HỌC TẬP 1 PGS TS Lê Minh Trí, PGS TS Huỳnh Thị Ngọc Phương, PGS TS Trương Phương, GS TS Trần Thành Đạo Hóa Dược, tập 1, NXB Giáo dục Việt Nam 2 Graham L Patrick, An Introduction to Medicinal Chemistry (2017), 6th edition, Oxford University Press 2 MỤC TIÊU 1 Trình bày được cấu trúc tác dụng, cơ chế của nhóm KS β – lactam 2 Trình bày được các nhóm thế và vai trò.
KHÁNG SINH β - LACTAM ThS DS NGUYỄN HUỆ MINH Khoa Dược – Trường ĐH Quốc Tế Hồng Bàng Năm học: 2020 - 2021 TÀI LIỆU HỌC TẬP PGS TS Lê Minh Trí, PGS TS Huỳnh Thị Ngọc Phương, PGS TS Trương Phương, GS TS Trần Thành Đạo Hóa Dược, tập 1, NXB Giáo dục Việt Nam Graham L Patrick, An Introduction to Medicinal Chemistry (2017), 6th edition, Oxford University Press MỤC TIÊU Trình bày cấu trúc - tác dụng, chế nhóm KS β – lactam Trình bày nhóm vai trị hệ cephalosporin Phân tích liên quan cấu trúc đến phổ kháng khuẩn Liệt kê hệ cephalosporin Trình bày cấu trúc phổ kháng khuẩn nhóm kháng sinh monobactam carbapenem β – LACTAM CARBAPENEM Carbapenem Thienamycin(1977) Thienamycin: + Trích từ mơi trường ni cấy Streptomyces cattleya + Hoạt tính kháng khuẩn rộng + Hoạt tính Pseudomonas + Kháng lại β-lactamase β – LACTAM CARBAPENEM β – LACTAM CARBAPENEM Thienamycin (1977) Kiểm nghiệm? + Định tính Imipenem Acid [hydroxyl-1-ethyl(R)]-6-[[(iminomethylamino-2ethyl]thio]-3-0xo-7-aza-1-bicyclo [3.2.0]hepten-2carboxylic-2(5R,6S) + Tạp liên quan + Định lượng CARBAPENEM IMIPENEM Phổ kháng khuẩn: Bền vững với men beta lactamase, phổ kháng khuẩn rộng bao gồm: + Cầu khuẩn gram (+): Staphylococcus nhạy meticillin (MSSA), streptococcus (kể nhóm D), Pneumococcus, Enterococcus + Cầu khuẩn gram âm: Neisseria + Trực khuẩn gram dương: Clostridium, Listeria monocytogenes + Trực khuẩn gram âm: H influenzae, E coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus vulgaris, Bacteroides fragilis, Acinetobacter, P aeruginosae CARBAPENEM IMIPENEM + IV chậm + Dễ bị phân hủy dehydropeptidase ống thận Imipenem + Cilastin CARBAPENEM 4-METHYL CARBAPENEM Bền thủy giải dehydropeptidase Meropenem Ertapenem Imipenem Nói chung, carbapenem có phổ kháng khuẩn rộng tất KS β lactamase CARBAPENEM CARBAPENEM PZ-601 (Razupenem) PZ-601 (formerly known as SMP601; licensed from Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd., Osaka, Japan) is a new carbapenem currently being developed by Protez Pharmaceuticals (now Novartis) that has demonstrated a high degree of potency against MRSA 10 CEPHALOSPORIN CEPHALOSPORIN THẾ HỆ III Methoxyimino cephalosporin cefixim (6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-aminothiaxol-4-yl)-2[carboxymethoxy)imino]acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-ylazabicyco[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid trihydrat cefdinir 45 CEPHALOSPORIN CEPHALOSPORIN THẾ HỆ III Oxacephamycin Latamoxef (tác dụng tương tự cefotaxim) Flomoxef natri 46 CEPHALOSPORIN CEPHALOSPORIN THẾ HỆ III Phổ kháng khuẩn + Hoạt tính mạnh vi khuẩn gram(-) + Trên chủng gram (+) hiếu khí có thay đổi + Hoạt tính chủ yếu Enterobacterie đa đề kháng: cefotaxim, cefmenoxim, ceftriaxon, moxabactam + Cefotaxim có MIC thấp với Enterobacterie đa đề kháng, Haemophilus influenzae Neisseria (meningitidis gonorrhoeae) + Cefotaxim tác động vị khuẩn gram (-) trừ Pseudomonas aeruginosa tốt từ 10 – 100 lần so với cephalosporin cổ điển 47 CEPHALOSPORIN CEPHALOSPORIN THẾ HỆ III Phổ kháng khuẩn + Cefmenoxim ceftriaxon hoạt tính mạnh Proteus mirabilis, Haemophilus, Neisseria + Cefoperazon, Ceftazidim, Cefsulodin có hoạt tính mạnh P aeruginosae + Cefotiam hiệu đa số Enterobacteriaceae Haemaphilus Phổ kháng khuẩn chất bao gồm cầu khuẩn gram(+) gram(-), Staphylococcus nhạy meticillin 48 CEPHALOSPORIN CEPHALOSPORIN THẾ HỆ IV Cefpirom (1994) C3: cyclopentenopyridin → tăng hoạt tính cầu khuẩn Gram(+) enterobacteria, VK tiết cephalosporinase Cefepim (1994) C3: 3-(N-methylpyrrolidin) 49 CEPHALOSPORIN CEPHALOSPORIN THẾ HỆ IV Cefozopram (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2methoxyiminoacetyl]amino]-3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-4-ium-1ylmethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate 50 CEPHALOSPORIN CEPHALOSPORIN THẾ HỆ IV Cefquinome (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-1ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate 51 CEPHALOSPORIN CEPHALOSPORIN THẾ HỆ V Ceftobiprole (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-ylidene)-2-nitrosoacetyl]amino]8-oxo-3-[(E)-[2-oxo-1-[(3R)-pyrrolidin-3-yl]pyrrolidin-3-ylidene]methyl]-5-thia-1azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid + Ceftobiprole inhibits the 2a penicillin-binding protein (PBP 2a) of Methicillin-resistant Staphylocccus aureus and the PBP of Streptococus pneumoniae as well as the classic PBP2 of MSSA + Ceftobiprole is resistant to staphylococcal β-lactamase 52 CEPHALOSPORIN CEPHALOSPORIN THẾ HỆ V Ceftobiprole medocaril Ceftobiprole medocaril, a water-soluble cephalosporin prodrug, belong to a new class of cephem antibiotics with activity against a wide range of gram-positive organisms, including MRSA and penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae (PRSP), and gram-negative pathogenic bacteria 53 CEPHALOSPORIN CEPHALOSPORIN THẾ HỆ V Ceftaroline fosamil + Ceftaroline fosamil(10/2010) is fifth-generation cephalosporin antibiotic It is active against methicillin – resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and Gram positive bacteria + It retain the activity of later generation cephalosporin having broad spectrum activity agaisnt Gram negative bacteria + It is currently being investigated for community-acquired pneumonia and complicated skin and skin infection 54 CEPHALOSPORIN CHỈ ĐỊNH CHUNG + Cephalosporin hệ I, II - Dự phịng sau phẫu thuật trường hợp có nguy nhiễm Staphylococcus sau mổ - Dùng trường hợp nhiễm trùng bệnh viện + Cephalosporin hệ III IV - Điều trị nhiễm trùng Pseudomonas - Điều trị nhiễm trùng chưa xác định đặc biệt nặng: Nhiễm trùng não, đường tiểu trên, sản phụ khoa, hơ hấp, tiêu hóa vùng bụng, nhiễm trùng máu mắc phải bệnh viện… 55 CEPHALOSPORIN ĐỘC TÍNH + Dị ứng : penicillin + Độc tính với thận: đặc biệt với cefaloridin phối hợp với kháng sinh khác có độc tính thận + Rối loạn máu tác động antabuse, tránh dùng chung với rượu Các cepha có chứa nhóm tetrazolthiomethyl 56 MONOBACTAM AZETREONAM 57 MONOBACTAM AZETREONAM Phổ kháng khuẩn 2-[(Z)-[1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[[(2S,3S)-2-methyl-4-oxo-1sulfoazetidin-3-yl]amino]-2-oxoethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoic acid + Aztreonam khơng có hoạt tính vi khuẩn gram(+) + Hoạt tính vi khuẩn gram âm tương đương với cefa III: Enterobacterie, H influenzae, Pseudomonas, Neisseria menigitidis 58 MONOBACTAM AZETREONAM Phổ kháng khuẩn Cải thiện tác động Enterobacteriaceae Mạnh gram (-); bền với βlactamase; hấp thu tốt qua đường uống 59 ... Cefozopram (6R,7R)-7-[[(2Z) -2- (5-amino-1 ,2, 4-thiadiazol-3-yl)-2methoxyiminoacetyl]amino]-3-(imidazo[1 ,2- b]pyridazin-4-ium-1ylmethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4 .2. 0]oct -2- ene -2- carboxylate 50 CEPHALOSPORIN... khả kháng lại beta lactamase + Cải thiện dược động học 13 β – LACTAM NHÓM CEPHALOSPORIN Cephalosporin = azetidin -2- on + dihydrothiazin azetidin -2- on dihydrothiazin cephem Cephalosporin 14 β – LACTAM. .. cefaloridine + Hai hấp thu tối đa 24 0nm (thienyl) khoảng 25 5 nm (cephem) + Vòng bị mở (kiềm hay β-lactamase) hấp thu 25 5nm – 26 0nm biến mất, xuất hấp thu 23 0nm (biến sau vài giờ??) 20 CEPHALOSPORIN HĨA TÍNH