Bài giảng kháng sinh đại cương

KHÁNG SINH Nguyễn Thùy Dương BM Dược lý Mục tiêu học tập Trình bày chế tác dụng KS, kiểu kháng chế đề kháng kháng sinh vi khuẩn, nguyên tắc sử dụng KS Giải thích mối liên quan đặc điểm dược động học, dược lực học, TDKMM với ứng dụng điều trị nhiễm khuẩn nhóm kháng sinh: b-lactam (penicilin, cephalosporin, carbapenem), macrolid, aminoglycosid, quinolon So sánh đặc điểm dược động học, dược lực học áp dụng điều trị nhiễm khuẩn kháng sinh trong: • Phân nhóm penicilin (giữa peniclin tự nhiên, peniclin kháng penicilinase, aminopenicilin, peniclin kháng Pseudomonas, penicilin phối hợp với chất ức chế betalactamase) • Phân nhóm cephalosporin (giữa hệ 1, 2, 3, 4) • Clarithromycin, azithromycin với erythromycin so sánh KS với • Amikacin với gentamicin • Nhóm quinolon (giữa hệ 1, 2, 3, 4) levo cipro Tài liệu học tập Tài liệu tham khảo NỘI DUNG • Đại cương • Các nhóm kháng sinh • b-lactam: penicilin, cephalosporin, carbapenem • Macrolid • Aminoglycosid • Fluoroquinolon ĐẠI CƯƠNG • Một số thuật ngữ • Phân loại kháng sinh • Cơ chế tác dụng chung kháng sinh • Sự kháng kháng sinh vi khuẩn • Tác dụng không mong muốn kháng sinh • Nguyên tắc sử dụng kháng sinh Một số thuật ngữ • Khái niệm kháng sinh • MIC, MBC • Phổ tác dụng • Tác dụng hậu kháng sinh- Postantibiotic Effect (PAE) MIC: nồng độ ức chế tối thiểu MBC: nồng độ diệt khuẩn tối thiểu PAE: tác dụng hậu KS - khả làm chậm ptrien VSV KS nồng độ KS thấp xuống MIC, có, ko? dài, ngắn??? MIC MBC Nồng độ cao Nồng độ thấp Không thấy VK Nồng độ kháng sinh tương ứng • MIC MIC < Ctrbình: sensible (S) MIC > Cmax: resistant (R) Ctrb < MIC < Cmax: intermediate (I) MIC VK phát triển Nồng độ ức chế tối thiểu VK phát triển MBC Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu Phổ tác dụng - Điều trị kinh nghiệm >< điều trị theo kết kháng sinh đồ - “Xuống thang” giảm áp lực kháng sinh Tác dụng hậu kháng sinh (Postantibiotic effect- PAE) Làm chậm phát triển VK sau dừng kháng sinh bình thường, C thuốc MIC quần thể ptrien nhanh trở lại theo cấp số nhân KS có PAE: nồng độ < MIC quần thể chưa nhân lên thời gian td hậu KS phải đủ lâu, >3 có ý nghĩa lâm sàng - Dài: aminosid, rifampicin, quinolon - Ngắn (khơng có): β-lactam Tác dụng hậu kháng sinh (Postantibiotic effect- PAE) Joseph T DiPiro, 2008 Các kiểu đề kháng kháng sinh VK • Kháng thuốc giả • Kháng thuốc thật • Kháng thuốc tự nhiên (macrolid ko có td TK mủ xanh = TK mủ xanh kháng tự nhiên với Macrolid (khơng có phổ) tụ cầu có phổ beta- lactam • Kháng thuốc thu (con kháng rồi) – Đột biến gen tỉ lệ xảy thấp lại di truyền ổn định cho hệ sau – Nhận gen kháng thuốc (qua plasmid) - qua vật liệu di »Tiếp hợp »Biến nạp »Tải nạp tần suất lớn, không di truyền truyền NST Các kiểu đề kháng kháng sinh VK • Áp dụng khái niệm Darwin -“do it your-self”: Đột biến tự phát NST Tụ cầu kháng methicilin (MRSA) Trực khuẩn lao -“buy it”: Đột biến NST (qua trung gian plasmid) Phổ biến: 80-90% lâm sàng Plasmid: AND nhỏ, nằm ngồi NST có khả tự nhân đơi Chọn lọc ® tối ưu hóa đề kháng Cơ chế đề kháng kháng sinh vi khuẩn • Tạo enzym phân hủy biến đổi KS nzym cơng KS trước KS kịp gắn vào đích Cơ chế đề kháng kháng sinh vi khuẩn • Thay đổi đích tác dụng KS khơng nhận diện gắn Thay đổi cấu trúc đích Thay đổi số lượng đích/giả Cơ chế đề kháng kháng sinh vi khuẩn • Thay đổi tính thấm màng tế bào (thường Gr(-) lớp màng ngồi (ko • Bơm tống thuốc chứa peptidoglycan nhận gen kháng thuốc, VK hình thành protein đặc hiệu xuyên màng, hoạt động bơm để tống thuốc từ bào tương - KS beta-lactam kháng theo chế - KS aminosid bị kháng theo chế tạo enzym =>rất khó để KS thấm qua) có kên porin để KS chui qua => kháng thuốc, gram (-) thu kích thước kênh porin => KS khơng chui qua Cơ chế đề kháng kháng sinh vi khuẩn Tạo enzym phân hủy thuốc β-lactam – β-lactamase (SA, ESBL: VK Gram -) Phenicol - acetyltransferase AG - acetylase Thay đổi tính thấm màng AG – VK kỵ khí Tetracyclin Cephalosporin - Enterobacter Thay đổi đích tác dụng thường gr(-) or VK chuyển (cấu trúc/số lượng/ giả) AG – 30S sang đk sống kị khí Macrolid – 50S (KS qua kênh oxy, VK sang kị khí kênh Penicillin – PBP oxy ko FQ – AND gyrase Bơm tống thuốc Tetracyclin, FQ Tác dụng khơng mong muốn kháng sinh • Các phản ứng dị ứng SẼ NHẤN MẠNH Ở TỪNG NHÓM • Bội nhiễm – Vi khuẩn: Clostridium difficile – Vi nấm: Candida albican • Các tác dụng khơng mong muốn trực tiếp quan – Thần kinh - Gan - Hệ tạo máu – Thính giác - Tiêu hóa - Da – Thận - Xương, - Tim mạch Nguyên tắc sử dụng kháng sinh • Chỉ sử dụng KS có nhiễm khuẩn – Dấu hiệu lâm sàng – Xét nghiệm (BC, máu lắng, CRP…) – Vi sinh (xác định VK, kháng sinh đồ) • Lựa chọn KS hợp lý • Sử dụng KS liều, cách đủ thời gian • Phối hợp KS hợp lý • Dự phòng KS hợp lý Lựa chọn kháng sinh hợp lý • PK: khả phân bố vào vị trí NK • PD • PK/PD • Độc tính • Giá thành Kháng sinh Người bệnh Vi khuẩn • Độ nhạy cảm với KS • Tần suất đề kháng • Sinh lý: TE, cao tuổi, PNCT &CCB • Bệnh lý: suy gan, thận… • Mức độ nặng Sử dụng KS liều, cách đủ thời gian • Dùng sớm • Khơng tăng liều từ từ hay giảm liều từ từ, khơng dùng cách qng • Chế độ liều phụ thuộc vào PK/PD kháng sinh • Liều dùng, thời gian dùng phụ thuộc – Mức độ/tình trạng nặng – Tác nhân gây bệnh – Vị trí nhiễm khuẩn – Tình trạng miễn dịch BN HIT HARD & HIT FAST Phối hợp kháng sinh – mục đích? Hiệp đồng • Colistin/b-lactam + KS; Co-trimoxazol • KS phụ thuộc nồng độ+KS phụ thuộc thời gian: b-lactam AG Phổ bao trùm • NK hỗn hợp, NK ổ bụng, khung chậu • NKBV ICU chưa có kq vi sinh, NK khó xác định nguyên nhân Tránh đề kháng • BN điều trị KS trước đó, nghi ngờ nhiễm VK đa kháng Phối hợp kháng sinh- nào? VK gây bệnh • M tuberculosis, S aureus • Gr (-) đa kháng: P.aeruginosa, K.pneumoniae, Enterobacter, Acinetobacter Vị trí NK • Nội tâm mạc, não – màng não, ổ bụng, xươngkhớp, NKBV (v.đài bể thận, v.phổi, NK huyết)… Cơ địa bệnh nhân • Tiên lượng xấu • Giảm bạch cầu Kháng sinh • Dược lực học • Dược động học Phối hợp kháng sinh- nào? Đối kháng Hiệp đồng Aminosid + β-lactam Tetracyclin + β-lactam Sulfamethoxazol + Trimethoprim Colistin phá vỡ lớp áo ngoài, β-lactam ức chế tổng hợp vách, tạo đk thuận lợi cho ks tiếp cận đích Dự phịng kháng sinh Dự phịng thấp tim liên cầu Dự phòng trước can thiệp nha khoa bệnh nhân có đặt thiết bị cấy ghép Dự phịng nhiễm não mơ cầu lao với người phải tiếp xúc nhiều với bệnh nhân Dự phòng kháng sinh ngoại khoa Dự phòng nhiễm HIV từ mẹ sang AZT "HIT HARD & HIT FAST“: nguyên tắc 4D 4D = chọn kháng sinh theo phổ tác dụng, vị trí nhiễm khuẩn nguy nhiễm VK kháng thuốc, phối hợp kháng sinh hợp lý, liều dùng/chế độ liều phù hợp (PK/PD), xuống thang cách Denny KJ et al Expert Opin Drug Saf 2016; 15: 667-678 ... kim chấm dứt Sự đề kháng kháng sinh • Thiếu kháng sinh có chế tác dụng Sự đề kháng kháng sinh • Thế kỷ 21: Thiếu kháng sinh điều trị vi khuẩn đa kháng thuốc Sự đề kháng kháng sinh Sử dụng nhiều... Cơ chế tác dụng chung kháng sinh • Sự kháng kháng sinh vi khuẩn • Tác dụng khơng mong muốn kháng sinh • Nguyên tắc sử dụng kháng sinh Một số thuật ngữ • Khái niệm kháng sinh • MIC, MBC • Phổ... nghiệm >< điều trị theo kết kháng sinh đồ - “Xuống thang” giảm áp lực kháng sinh Tác dụng hậu kháng sinh (Postantibiotic effect- PAE) Làm chậm phát triển VK sau dừng kháng sinh bình thường, C thuốc