Bài giảng kháng siinh nhóm thuốc

KHÁNG SINH Nguyễn Thùy Dương BM Dược lý CÁC NHÓM KHÁNG SINH • Ức chế tổng hợp vách – Betalactam phần hướng dẫn có thuốc thuộc nhóm câu hỏi thi hỏi nhóm khác phần chung VD MRSA kháng Pen chọn thuốc nào? khơng có thuốc cụ thể nằm phần chung Or Co-trimoxazol khơng có hướng dẫn thi ngta hỏi chế VD: KS KS kháng chuyển hóa?? or KS ức chế tổng hợp vách? – Glycopeptid (vancomycin), polypeptid (bacitracin) • Ức chế tổng hợp protein hỏi thi: cho chế, hỏi tên thuốc – Tetracyclin,Macrolid&Lincosamid,Cloramphenicol – Aminoglycosid spectinomycin • Ức chế tổng hợp acid nhân: Quinolon • Ức chế chuyển hóa: Co-trimoxazol • Thay đổi tính thấm màng tế bào: Polypeptid Các thuốc cụ thể HỌC CẢ DƯỢC ĐỘNG VÀ DƯỢC LỰC + TDKMM chế Chất phát triển nhóm Methicilin chất độc q nên ko dùng nữa, cịn gọi nhóm Pen M (KS nhóm - kháng penicilinase) (penicilin +kháng penicilinase (nhóm aninopenicilin nhiều TDKMM nhất) (nhóm Carpenem, ln Cilastatin(ức chế dehydropeptidase - phân hủy imipenem) ko => khơng giống Amox + Clavu) (thế hệ cefalosporin) (thế hệ cefalosporin) Cấu tạo vách tế bào vi khuẩn Gram (+) Gram (-) Nhóm beta lactam phổ rộng, Gr - hay + có tuốt Muốn cơng VK phải chui qua màng gắn vào đích tác dụng => qua vách để gắn vào đích màng bào tương Gr (+) đơn giản vách tồn Peptidoglycan => dễ thấm gắn với PBP Sau gắn với PBP, KS ức chế tổng hợp vách VK nhân lên - Đặc hiệu cho vi khuẩn - Đảm bảo hình dạng tính tồn Gr (-) có lớp màng ngồi lớp phosphoipid => KS muốn qua phải qua kênh porin màng vách tb VK đặc hiệu cho VK, đảm bảo cho VK không bị ly giải , vách koo có or cấu trúc peptidoglycan vẹn khơng bền màng thủng, ion ra, VK chết => KS ức chế tổng hợp Peptidoglycan KS diệt khuẩn => Pen diệt khuẩn - Ngăn cho VK không bị ly giải áp lực thẩm thấu Kháng sinh ức chế tổng hợp vách TBVK CHẤT ỨC CHẾ TỔNG HỢP VÁCH TB KS β-LACTAM CHẤT ỨC CHẾ β-LACTAMASE CÁC KS KHÁC thuộc nhóm glycopeptid, ức chế tổng hợp vách peptidoglycan theo chế KHÁC => VK kháng hết beta lactam dùng vancomycin NAcGlc-1-P FIGURE 43–5 Glc-6-P NAcGlc-1-P Glc-6-P The biosynthesis of cell wall peptidoglycan, showing the sites of action of five antibiotics (shaded bars; = fosfomycin, MG MGbuilding = cycloserine, = bacitracin, = vancomycin, = β-lactam antibiotics) Bactoprenol (BP) is the lipid membrane carrier that transports MG MG Fosfomycin blocks across the cytoplasmic membrane; M, N-acetylmuramic acid; Glc, glucose; NAcGlc or G, N-acetylglucosamine MG FIGURE 43–5(shaded The biosynthesis of cell wall peptidoglycan, showing nthesis of cell wall peptidoglycan, showing the sites of action of five antibiotics bars; = fosfomycin, Cycloserine MG the sites of action of five antibiotics = cycloserine, = bacitracin, =transports vancomycin, = β-lactam antibiotics) Bactoprenol (BP) is the lipid membr n, = vancomycin, = β-lactam antibiotics) Bactoprenol (BP) is2the lipid membrane carrier that building Bacitracin Vancomycin blocks across the cytoplasmic membrane; M, N -acetylmuramic acid; Glc, glucose; NAcGlc or G, N-acetylgluco c membrane; M, N-acetylmuramic acid; Glc, glucose; NAcGlc or G, N-acetylglucosamine !-Lactams Benzathine and procaine penicillins are formulated to delay are sufficient to kill susceptible strains of pneumococci 5and absorption, resulting in prolonged blood and tissue concentrameningococci tions A single intramuscular injection of 1.2 million units of Penicillin is rapidly excreted by the kidneys; small amounts are Benzathine and procaine are formulated to delay areissufficient to kill suscepti nebenzathine penicillins penicillin are formulated to delay are sufficient to kill susceptible ofpenicillins pneumococci and maintains serum levels above 0.02 mcg/mL excretedstrains by other routes About 10% of renal excretion by absorption, resulting in filtration prolongedand blood tissue concentraolonged blood and tissue concentrafor 10 days, sufficient to treat β-hemolyticmeningococci streptococcal infection glomerular 90%and by tubular secretion Themeningococci normal PP tions A single intramuscular injection of 1.2 million units of Penicillin is rapidly excreted PP MG PP MG MG MG PP MG MG MG MG lar injection of 1.2 million units of Penicillin is rapidly excreted by the kidneys; small amounts are After weeks, levels Periplasmic still exceed 0.003 mcg/mL, which is enough half-life of penicillin G is approximately 30 minutes; in renal levels 0.02 mcg/mL excreted ains serum levels above 0.02 mcg/mL infection excretedA by other routes About of renal by hours space to prevent β-hemolytic streptococcal 600,000 unit penicillin failure,10% itmaintains may be serum asexcretion long asisabove 10 Ampicillin and the by other routes Abo +benzathine for mcg/ 10and days,90% sufficient tospectrum treat β-hemolytic infection glomerular atdose β-hemolytic streptococcal infection glomerular of filtration by tubular secretion The streptococcal normal of procaine penicillin yields peak concentrations 1–2 extendedpenicillins are secreted more slowly than filtration and 90% BP BP BP BP After levels still 0.003 mcg/mL, is enough ceed mcg/mL,useful which is enough half-life penicillin is approximately minutes; in renal Cytoplasmic mL 0.003 and clinically concentrations for 12–24ofhours after3G aweeks, penicillin G exceed and30have half-lives of 1which hour For penicillins half-life that are of penicillin G is app membrane streptococcal infection A adjusted 600,000 according unit failure, eptococcal infection A 600,000 unit failure, it may tobeprevent as longβ-hemolytic as 10 byhours Ampicillin and thebe single intramuscular injection cleared the kidney, the dose must to renal it may be as long as BP BP BP BP BP penicillin peakslowly concentrations concentrations in most are equal to dose thoseof inprocaine function, withyields approximately one fourthofto1–2 onemcg/ third theextendednormal spectrum penicillins yieldsPenicillin peak concentrations of 1–2 mcg/ tissues extendedspectrum penicillins are secreted more than serum Penicillin is also hours excreted and G milk levels doseof being if for creatinine clearance mL andhalf-lives clinically useful concentrations afterisa 10 mL/min penicillin G and have half-lives oncentrations for 12–24 afterinto a sputum penicillin andto have hour.administered For penicillins that12–24 are hours 3–15% of those in theCytoplasm serum Penetration the by eye,the thekidney, prostate, less (be Table ) single PP intramuscular injection cleared by the kidney, the dose m on cleared the doseormust adjusted to renal P GM GMinto PP M 43–1 PP according PP UDP UMP Pc andmost the tissues centralare nervous system However,with with active Nafcillin is in primarily cleared biliary excretion Penicillin concentrations arebyequal to those in Oxacillin, function, with approximately o in equal to those isin poor.function, approximately one fourth to onemost thirdtissues the normal L-Ala L-Ala L-Ala inflammation of theand meninges, in bacterial meningitis, penicillin and cloxacillin are eliminated the kidney serum Penicillin is also clearance excreted into sputum and milkbytoboth levels doseand being administered if cr creted into sputum milk toaslevels dose administered if dicloxacillin, creatinine is 10 mL/min 5-Glybeing tRNA UDP M concentrations of 1–5 mcg/mL can be achieved with a daily parbiliary excretion; no dosage adjustment is required for these drugs D-Glu D-Glu Penetration into the eye, the prostate, 3–15% or less (Table 43–1) m Penetration into the eye, the prostate, D-Glu or less (Table 43–1 ) of those in the serum enteral dose of 18–24 million units These concentrations in renal failure Because clearance of penicillins is less efficient in L-Ala active the central system is poor However, with Nafcillin is primarily cleare ystem is poor However, with active Nafcillin is and primarily cleared nervous by biliary excretion Oxacillin, = ges, as in bacterial meningitis, penicillin /mL can be achieved with a daily parUMP million units These concentrations ng_Ch043_p789-808.indd 794 L-Lys L-Lys [Gly]5 L-Lys the meninges, as inthe bacterial penicillin dicloxacillin, andinflammation cloxacillin areofeliminated by both kidneymeningitis, and D-Glu D-Ala D-Ala -Ala concentrations of 1–5 Dmcg/mL canfor bethese achieved biliary excretion; no dosage adjustment is required drugswith a daily parL-Lys enteral of 18–24 million units Thesein concentrations in renal failure.D-Ala Because dose clearance of penicillins is less efficient D-Ala D-Ala dicloxacillin, and cloxacillin are biliary excretion; no dosage adju inL-Ala renal failure Because clearan D-Ala UDP UDP PPi UTP M D-Ala D-Ala L-Ala UDP UDP G M D-Glu L-Ala 043-Katzung_Ch043_p789-808.indd 794 NAcGlc-1-P Glc-6-P D-Glu L-Lys L-Lys D-Ala D-Ala 9/23/11 5:51:29 PM 9/23/11 5:51:29 PM CÁC b- LACTAM • Penicilin • Cephalosporin • Betalactam khác – Carbapenem – Monobactam – Chất ức chế betalactamase CÁC PENICILIN Đặc điểm chung • Cơ chế tác dụng Cơ chế chung cho Penicilin, Cephalosporinn Carbapenem • Cơ chế kháng KS penicilin Cơ chế ức chế tổng hợp vách Peptidoglycan: Peptidoglycan thực chất đường nối với thông qua cầu nối acid amin Các đường nối với nhau, trùng hợp liên tục Bước cuối cùng: acid amin nối dạng cầu - gọi liên kết ngang => Penicilin công giai đoạn cuối vào enzym tranpeptidase (tạo liên kết ngang) Cơ chế tác dụng penicilin/b lactam Vách tế bào Màng tế bào Vi khuẩn Liên kết ngang transpeptidase Ức chế tổng hợp vách tế bào Chuỗi amino acid Đường Thành phần cấu tạo Vách tế bào Acid N- acetyl muramic L-ala Acid N- acetyl muramic L-ala N-acetylglucosamin D-glu L-lys D-glu L-lys Gly Gly Gly Gly Gly D-ala D-ala Transpeptidase cắt D-ala nên cịn gọi enzym D-alanin transpeptidase => cắt bỏ D-ala thứ 5, Gly gắn vào amin thứ N-acetylglucosamin D-ala Gly Gly Gly D-ala D-ala Ï b lactam Thực chất, beta- lactam acyl hóa enzym làm khơng cắt D-alanin thứ => VK hình thành khơng có ctruc peptidoglycan bền vững => bị ly giải Acid N- acetyl muramic L-ala L-lys Gly Gly N-acetylglucosamin D-glu D-glu L-lys Gly Transpeptidase D-ala Acid N- acetyl muramic L-ala N-acetylglucosamin Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly D-ala Đến giai đoạn cuối cúng tổng hợp vách KS có tác dụng => lý KS diệt khuẩn chậm phụ thuộc thời gian => phải làm tăng thời gian phơi nhiễm KS => phải tăng số lần dùng Nguyên tắc sử dụng aminosid Aminosid có phổ kháng khuẩn hẹp, chủ yếu Gram (-) Có khoảng điều trị hẹp dùng thời gian ngắn theo dõi nồng độ thuốc máu (độc tính lớn, dùng tg dài vừa tạo độc tính, vừa tạo nguy kháng Phối hợp để tạo tác dụng hiệp đồng tránh kháng thuốc (do KS dễ kháng, độc tính cao) Chỉ định Nhiễm khuẩn Gram (-) nặng (tiết niệu, hô hấp, máu, hệ TKTU): E coli, K pneumoniae, Proteus, Citrobacter, Enterobacter: genta, amika, neltimicin Do Pseudomonas (tobramycin kết hợp với β-lactam) Nhiễm khuẩn vùng bụng: áp xe, viêm ruột thừa, phúc mạc, viêm đường mật: phối hợp KS Viêm nội tâm mạc Enterococci: phối hợp genta + ampi Lao phổi, lao không điển hình: streptomycin, amikacin Chuẩn bị phẫu thuật: neomycin + erythromycin Dùng ngoài: mỡ, dung dịch nhỏ mắt: genta, tobra Nhiễm khuẩn Brucella: streptomycin Bệnh lậu lậu cầu (dị ứng với peni): spectinomycin AMINOGLYCOSID AMINOGLYCOSID • Gentamicin • Streptomycin – Tác dụng tốt TK lao, phong, dịch hạch, – Độc với thính giác • Tobramycin – Mạnh gentamicin (2-4 lần): Pseudomonas • Amikacin – Bền vững, không kháng chéo, trị Gr(─) kháng thuốc • Neomycin – Độc tính cao thận thính giác dùng chỗ SPECTINOMYCIN • Spectinomycin (Trobicin) – Điều trị lậu người bị dị ứng penicilin kháng thuốc - Tiêm bắp, liều 2g (hoặc 40mg/kg) QUINOLON • Cơ chế tác dụng ‒ Quinolon QUINOLON • Cơ chế tác dụng Quinolon tác động vào Topoisomerase, fluoquinolon khác với quinolon chỗ tác động vào topoisomerase II IV => phổ mở rộng Gr_, Gr+, nội bào Fluoroquinolon (─) AND gyrase (─ topoisomerase II) Ức chế mở siêu xoắn dương ADN (─) topoisomerase IV Ức chế AND tách đơi chép q trình phân chia tế bào CÁC QUINOLON Acid nalidixic Hoạt tính trung bình Gr (-), nồng độ máu thấp, điều trị NKTN không biến chứng Ciprofloxacin Nofloxacin Ofloxacin Mở rộng Gr (-), số Gr(+), VK khơng điển hình Levofloxacin Mở rộng Gr (-), tăng hoạt tính VK khơng điển hình số Gr(+) mở rộng phế càu, cịn gọi quinolon hơ hấp Moxifloxacin -Duy trì phổ tác dụng Gr (-), tăng hoạt tính Gr(+) VK kị khí - UTIs: Khơng CĐ FLUOROQUINOLON • Phổ tác dụng áp dụng điều trị NK HƠ HẤP -Levofloxacin hiệu đ/v NK khơng đáp ứng với KS βlactam BỆNH THAN Ciprofloxacin thuốc lựa chọn -Ciprofloxacin lựa chọn v.phổi & v.xoang tác dụng khơng mạnh Str.pneumoniae NK TIẾT NIỆU - Ciprofloxacin levofloxacin: NK không biến chứng, biến chứng -Levo moxi = “quinolon hơ hấp” tác dụng mạnh Str.pneumoniae Cipro có đtrị NK hơ hấp khơng??? Có tác động VK Gr- hay gây bệnh lý đường hô hấp, VK nội bào gây NK hô hấp pneumoliae chưa td phế cầu Levo có ưu VK gram + có phế cầu + VK hô hấp (cipro) => từ hệ gọi quinolon hô hấp (tức thêm phế cầu) NK TIÊU HÓA Ciprofloxacin hiệu cao tiêu chảy cấp VK QUINOLON • Dược động học Giảm hấp thu đùng chung đồ ăn, uống có ion KL Do Là KS phụ thuộc nồng độ, AUC/MIC => dùng KL (VD Ca2+ Cmax giảm, AUC giảm => hieuj giảm, nguy đề kháng tăng Phân bố Phân bố tốt vào mô dịch thể > Chuyết tương: nước tiểu, thận, tuyến tiền liệt, phổi, mật, nội bào < Chuyết tương: dịch não tủy, xương định, tác dụng không mong muốn Thải trừ - Thận Từ hệ thứ gắn thêm gốc flo => phổ mở rộng, DĐH tốt nhược điểm vào tổ chức dịch thể nhiều => vừa định, vừa gây TDKMM định - Gan: trovarfloxacin, pefloxacin, moxifloxacin TDKMM xem thêm Dược lý - Thận + phân: sparfloxacin - t1/2: thay đổi tùy thuốc số lần dùng/ngày - ngắn ( h): norfloxacin, ciprofloxacin - dài (> h): pefloxacin, levofloxacin, moxifloxacin - dài (> 20 h): sparfloxacin, gatifloxacin DƯỢC ĐỘNG HỌC SO SÁNH KHÁNG SINH QUINOLON Ciprofloxacin Levofloxacin Moxifloxacin F (%) 70-80 99 90 LK protein HT (%) 30-40 30-40 50 % thải qua thận dạng nguyên vẹn 30 95 15 t1/2 (h) 12 Có Khơng Không Ức chế CYP450 Khác biệt - Số lần dùng/ngày - Hiệu chỉnh liều Tương thuốc Cipro có đtrị NK hơ hấp khơng??? Có -cũng tác độngtác VK Gr- hay gây bệnh lý đường hô hấp, VK nội bào gây NK hô hấp pneumoliae chưa td phế cầu Levo có ưu VK gram + có phế cầu + VK hơ hấp (cipro) => từ hệ gọi quinolon hơ hấp (tức thêm phế cầu) FLUOROQUINOLON • Tương tác thuốc – Hấp thu: không dùng đồng thời với antacid – Chuyển hóa: Quinolon hệ - acid nalidixic - Nhiễm trùng tiết niệu không biến chứng E.coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus Dễ kháng - Điều trị lỵ trực khuẩn (hội chứng tiêu chảy có đờm máu) Shigella Đã kháng nhiều Fluoroquinolon - Nhiễm khuẩn tiết niệu biến chứng không biến chứng, viêm tuyến tiền liệt: cipro, levo - Các bệnh lây truyền qua đường tình dục: viêm nội mạc, viêm cổ tử cung, niệu đạo lậu cầu Chlamydia: cipro, levo - Nhiễm trùng tiêu hóa: E.coli, Salmonella, Shigella, Vibrio, Campylobacter: cipro Fluoroquinolon (tiếp) - Nhiễm khuẩn hô hấp: quinolon hô hấp Viêm phổi khơng điển hình: M catarrhalis, L pneumophilla: levo, moxi Viêm phổi mắc phải cộng đồng (Streptococcus kháng peni, H influenzae): levo, moxi - Nhiễm khuẩn Pseudomonas: cipro, levo - Nhiễm khuẩn xương-khớp: cipro - Dự phòng điều trị nhiễm khuẩn bệnh nhân giảm cầu trung tính: cipro, levo - Mycobacterium (M tuberculosis M avium) kháng thuốc: moxi, levo - Dự phòng bệnh than nhiễm B anthracis: cipro FLUOROQUINOLON: CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG FLUOROQUINOLON • TDKMM • Thận trọng/cảnh báo – Xương khớp ðNgười cao tuổi, trẻ em tuổi lớn – Thần kinh ðLái xe, vận hành máy – Nhạy cảm với ánh sáng ðTránh tiếp xúc ánh mặt trời (đồ bảo vệ) – Tiêu hóa ðLưu ý: viêm đại tràng giả mạc xử trí – Thận ðKiểm tra c/năng thận, chỉnh liều ...CÁC NHĨM KHÁNG SINH • Ức chế tổng hợp vách – Betalactam phần hướng dẫn có thuốc thuộc nhóm câu hỏi thi hỏi nhóm khác phần chung VD MRSA kháng Pen chọn thuốc nào? khơng có thuốc cụ thể nằm... thuốc cụ thể HỌC CẢ DƯỢC ĐỘNG VÀ DƯỢC LỰC + TDKMM chế Chất phát triển nhóm Methicilin chất độc nên ko dùng nữa, gọi nhóm Pen M (KS nhóm - kháng penicilinase) (penicilin +kháng penicilinase (nhóm. .. than Bacillus anthracis Penicilin kháng penicillinase Phổ tác dụng • Đặc điểm chung Cịn gọi Penicilin nhóm M hay nhóm Methicilin Penicillin hoạt phổ hẹp (penicillin kháng penicillinase) – Cấu hình