BÀI GIẢNG KIỂM NGHIỆM THUỐC

KIỂM NGHIỆM THUỐC Khoa Dược HÓA CHUYÊN NGÀNH Dùng cho sinh viên Dược năm thứ 4 CÔNG TÁC KIỂM NGHIỆM THUỐC TP Hồ Chí Minh – Tháng 112021 Trình bày TS Chương Ngọc Nãi 2 3 MỤC TIÊU 1 Trình bày được nội dung cơ bản của công tác KN 2 Nêu được các giai đoạn chính trong công tác KN thuốc 3 Trình bày được cách viết phiếu KN cho các trường hợp thanh tra chất lượng thuốc hay mẫu gởi KN 4 VĂN BẢN PHÁP LUẬT LUẬT DƯỢC 1052016QH13 hiệu lực từ 01012017 NGHỊ ĐỊNH 542017NĐ.

Khoa Dược HÓA CHUYÊN NGÀNH KIỂM NGHIỆM THUỐC Dùng cho sinh viên Dược năm thứ TP Hồ Chí Minh – Tháng 11/2021 CƠNG TÁC KIỂM NGHIỆM THUỐC Trình bày: TS Chương Ngọc Nãi TP Hồ Chí Minh – Tháng 11/2021 MỤC TIÊU 1- Trình bày nội dung công tác KN 2- Nêu giai đoạn cơng tác KN thuốc 3- Trình bày cách viết phiếu KN cho trường hợp tra chất lượng thuốc hay mẫu gởi KN VĂN BẢN PHÁP LUẬT LUẬT DƯỢC 105/2016/QH13 hiệu lực từ 01/01/2017 NGHỊ ĐỊNH 54/2017/NĐ-CP QUY ĐỊNH CHI TIẾT MỘT SỐ ĐIỀU VÀ BIỆN PHÁP THI HÀNH LUẬT DƯỢC hiệu lực từ 01/7/2017 VĂN BẢN PHÁP LUẬT Thông tư 11/2018/TT-BYT Quy định chất lượng thuốc, nguyên liệu làm thuốc Hiệu lực 20 tháng năm 2018 Thông tư 03/2020/TT-BYT sửa đổi Thông tư 11/2018/TT-BYT quy định chất lượng thuốc, nguyên liệu làm thuốc Bộ Y tế ban hành Hiệu lực 16 tháng năm 2020 VĂN BẢN PHÁP LUẬT Thông tư 13/2018/TT-BYT Bộ Y tế ban hành ngày 15/5/2018 Quy định chất lượng dược liệu, thuốc cổ truyền Hiệu lực 30 tháng năm 2018 THUẬT NGỮ Thuốc không đạt tiêu chuẩn chất lượng thuốc không đạt tiêu chuẩn chất lượng đăng ký với quan nhà nước có thẩm quyền THUẬT NGỮ Tiêu chuẩn chất lượng thuốc, nguyên liệu làm thuốc văn quy định đặc tính kỹ thuật, bao gồm tiêu chất lượng, mức chất lượng, phương pháp kiểm nghiệm yêu cầu quản lý khác có liên quan đến chất lượng thuốc, nguyên liệu làm thuốc Luật Dược Điều 103 Kiểm nghiệm thuốc, nguyên liệu làm thuốc, bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc Kiểm nghiệm thuốc, nguyên liệu làm thuốc, bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc việc lấy mẫu, xem xét tiêu chuẩn kỹ thuật, tiến hành thử nghiệm tương ứng cần thiết nhằm xác định thuốc, nguyên liệu làm thuốc, bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc có đáp ứng tiêu chuẩn chất lượng để định việc chấp nhận hay loại bỏ thuốc, nguyên liệu làm thuốc, bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc Luật Dược Điều 103 Kiểm nghiệm thuốc, nguyên liệu làm thuốc, bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc 2.Nguyên liệu làm thuốc, bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc trước đưa vào sản xuất thuốc phải sở sản xuất thuốc tiến hành kiểm nghiệm đạt tiêu chuẩn chất lượng 3.Thuốc, nguyên liệu làm thuốc, bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc trước xuất xưởng phải sở sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc, bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc tiến hành kiểm nghiệm đạt tiêu chuẩn chất lượng 10 ĐỘ BỀN ➢ Đo lường khả không làm ảnh hưởng kết phân tích thay đổi nhỏ có chủ ý thơng số quy trình cho biết độ tin cậy quy trình suốt trình áp dụng ➢ Đánh giá độ bền nên xem xét giai đoạn xây dựng quy trình tùy thuộc vào loại quy trình phân tích ➢ Nếu kết phân tích dễ bị ảnh hưởng thay đổi điều kiện thực cần phải kiểm sốt điều kiện phân tích nên ghi rõ những lưu ý quy trình ➢ Kết việc đánh giá độ bền thiết lập thông số tính phù hợp hệ thống (ví dụ: độ phân giải) để đảm bảo tính chất hợp lệ của quy trình phân tích cịn sử dụng 51 ĐỘ BỀN ❑ Một số thay đổi điển hình ➢ Độ ổn định dung dịch phân tích ➢ Thời gian chiết ❑ Sắc ký lỏng ➢ Ảnh hưởng việc thay đổi pH thành phần pha động ➢ Ảnh hưởng cột sắc ký khác (lô sản xuất, nhà cung cấp) ➢ Ảnh hưởng nhiệt độ cột tốc độ dòng ❑ Sắc ký khí ➢ Ảnh hưởng cột sắc ký khác (lô sản xuất, nhà cung cấp) ➢ Ảnh hưởng nhiệt độ cột tốc độ dòng 52 CÁC YẾU TỐ CẦN ĐƯỢC THẨM ĐỊNH THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG DƯỢC CHẤT TRONG DỊCH SINH HỌC 53 CÁC YẾU TỐ CẦN ĐƯỢC THẨM ĐỊNH ❑ Tính phù hợp hệ thống ❑ Tính chọn lọc ❑ Độ ❑ Độ xác ➢ Độ lặp lại ➢ Độ xác trung gian ➢ Độ lại ❑ Giới hạn định lượng (lower limit of quantitation, LLOQ) ❑ Tính tuyến tính miền giá trị ❑ Độ phục hồi (hiệu suất chiết, recovery) ❑ Độ ổn định dược chất dịch sinh học ❑ Ảnh hưởng mẫu 54 TÍNH PHÙ HỢP HỆ THỐNG ▪ Tiến hành: xác định giá trị độ lặp lại thông số kỹ thuật hệ thống tiến hành sắc ký mẫu chuẩn mẫu thử tự tạo nồng độ phạm vi định lượng với lần tiêm mẫu liên tiếp ứng với nồng độ ▪ u cầu: quy trình đạt tính tương thích hệ thống thơng số sắc ký hai mẫu mẫu đối chiếu mẫu thử tự tạo phải đạt theo yêu cầu quy định quy trình định lượng có RSD  15% Riêng giới hạn định lượng RSD  20% 55 TÍNH CHỌN LỌC • Phân tích mẫu trắng từ nguồn cung cấp dịch sinh học thích hợp (huyết tương nước tiểu những loại dịch sinh học khác) • Mỗi mẫu trắng kiểm tra độ nhiễu • Quy trình phân tích phải đáp ứng tính chọn lọc LLOQ • Nếu định lượng đồng thời nhiều chất chất phân tích phải kiểm tra để đảm bảo khơng có gây nhiễu lẫn • Các chất gây nhiễu dịch sinh học: thành phần nội sinh, chất chuyển hóa, sản phẩm phân hủy, thuốc dùng đồng thời với thuốc nghiên cứu có • Nên đánh giá suốt q trình xây dựng phương pháp, thẩm định phương pháp tiếp tục suốt giai đoạn áp dụng phương pháp để phân tích mẫu thật 56 TÍNH TUYẾN TÍNH – MIỀN GIÁ TRỊ - LLOQ – LLOD • Để xây dựng đường cong chuẩn mẫu thử nên chuẩn bị dịch sinh học mẫu thử nghiên cứu cách cho chuẩn đối chiếu biết trước nồng độ vào dịch sinh học • Đường chuẩn bao gồm từ – 10 điểm (trừ điểm 0) nằm phạm vi cần định lượng (có giới hạn định lượng dưới) Yêu cầu: ➢ Độ lệch không 20% LLOQ so với nồng độ lý thuyết ➢ Độ lệch không 15% nồng độ khác so với nồng độ lý thuyết ➢ Ít dung dịch chuẩn đạt yêu cầu trên, phải có LLOQ dung dịch chuẩn có nồng độ cao đường chuẩn 57 TÍNH TUYẾN TÍNH – MIỀN GIÁ TRỊ - LLOQ – LLOD Tiến hành: ➢ Chuẩn bị dung dịch chuẩn đối chiếu pha dung môi Thêm dung dịch vào dịch sinh học để thu dung dịch có nồng độ phạm vi định lượng Tiến hành sắc ký lần cho dung dịch ➢ Xác định tương quan giữa nồng độ diện tích đỉnh dung dịch ➢ Thiết lập phương trình hồi quy vẽ đường biểu diễn tương quan giữa nồng độ đáp ứng ➢ Sử dụng “phân tích hồi quy” với trắc nghiệm t để kiểm tra ý nghĩa hệ số phương trình hồi quy trắc nghiệm F để kiểm tra tính tương thích phương trình hồi quy 58 ĐỘ CHÍNH XÁC – ĐỘ ĐÚNG • Tiến hành: Độ xác thực nồng độ phạm vi định lượng với nồng độ tiến hành mẫu thử tự tạo khác Mỗi mẫu thử tiêm lần • Yêu cầu: Độ xác mức nồng độ có RSD khơng vượt q 15%, riêng LLOQ khơng vượt q 20% • Độ xác bao gồm độ lặp lại giữa lần thử nghiệm, độ xác trung gian giữa ngày thử nghiệm khác người phân tích thiết bị dụng cụ khác độ chép lại giữa phịng thí nghiệm khác • Trong thực nghiệm thường kết hợp việc xác định độ xác độ 59 ĐỘ PHỤC HỒI (HIỆU SUẤT CHIẾT) • Đáp ứng ghi nhận từ lượng chất phân tích thêm vào chiết từ dịch sinh học, so sánh với đáp ứng từ nồng độ thực chất phân tích • Hiệu suất chiết phương pháp phân tích giới hạn định Độ phục hồi chất chiết không thiết phải 100% phải ổn định, xác, lặp lại Độ phục hồi thực nghiệm xác định nồng độ thấp, trung bình cao phạm vi định lượng • Xác định độ phục hồi cách so sánh đáp ứng chất phân tích chiết từ mẫu thử tự tạo mức nồng độ (thấp, trung bình cao) với đáp ứng mẫu chuẩn đối chiếu khơng chiết (mẫu đối chiếu có nồng độ pha dung môi dịch sinh học thu sau xử lý, có độ phục hồi 100%) 60 ĐỘ ỔN ĐỊNH • Độ ổn định thuốc dịch sinh học phụ thuộc vào điều kiện bảo quản định lượng, tính chất hóa học thuốc, mơi trường sinh học đồ chứa • Độ ổn định cần khảo sát điều kiện thời gian tương tự thực tế suốt trình từ thu thập mẫu, bảo quản, rã đơng, xử lý phân tích • Các dung dịch khảo sát độ ổn định nên pha loãng từ dung dịch gốc chất cần thử (chỉ chuẩn bị trước pha loãng) mơi trường dịch sinh học bảo đảm khơng có chất gây nhiễu khơng có diện chất cần thử • Độ ổn định dung dịch gốc nên khảo sát Dung dịch gốc khảo sát độ ổn định nên pha dung mơi thích hợp có nồng độ biết trước 61 ĐỘ ỔN ĐỊNH Độ ổn định đông rã đông ❑ Độ ổn định chất phân tích xác định sau chu kỳ làm lạnh rã đông ❑ Thực mẫu hai nồng độ cao thấp làm lạnh nhiệt độ bảo quản dự kiến 24 rã đông nhiệt độ phịng, rã đơng hồn tồn mẫu làm lạnh trở lại vòng 12 – 24 giống lần đầu, sau chu kỳ mẫu đem phân tích ❑ Nếu mẫu phân tích khơng ổn định nhiệt độ dự kiến phải làm lạnh nhiệt độ -70oC Độ ổn định ngắn hạn Thực mẫu khác nồng độ cao thấp, sau rã đông nhiệt độ phòng giữ nhiệt độ từ – 24 giờ, sau đem phân tích 62 ĐỘ ỔN ĐỊNH Độ ổn định dài hạn ❑ Thời gian bảo quản đánh giá độ ổn định dài hạn nên lớn khoảng thời gian từ lúc lấy mẫu đến ngày phân tích mẫu cuối ❑ Được xác định cách bảo quản mẫu nồng độ thấp cao nhiệt độ bảo quản dự kiến (-20oC -70oC) Thể tích mẫu phải đủ cho phân tích lần khác ❑ Nồng độ mẫu sau lần xác định so sánh với giá trị trung bình nồng độ tương ứng ngày bắt đầu thử nghiệm độ ổn định dài hạn Độ ổn định dung dịch gốc ❑ Được đánh giá nhiệt độ phịng ❑ Nếu dung dịch gốc bảo quản điều kiện lạnh đông thời gian định phải chứng minh độ ổn định ❑ Sau thời gian bảo quản định, độ ổn định kiểm tra cách so sánh độ đáp ứng dung dịch sau thời gian bảo quản với dung dịch gốc chuẩn bị 63 ĐỘ ỔN ĐỊNH Độ ổn định dung dịch sau pha ❑ Độ ổn định mẫu sau xử lý, kể thời gian mẫu đặt phận tiêm mẫu tự động nên xác định ❑ Độ ổn định thuốc nên đánh giá khoảng thời gian phân tích dự kiến tất cảc mẫu thẩm định cách xác định nồng độ thuốc dựa vào đường cong chuẩn 64 Khoa Dược – Trường đại học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 65 ... liệu làm thuốc Luật Dược Điều 103 Kiểm nghiệm thuốc, nguyên liệu làm thuốc, bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc Kiểm nghiệm thuốc, nguyên liệu làm thuốc, bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc việc... việc hay q trình kiểm nghiệm thuốc -GLP: “Good Laboratory Practices”, “Thực hành tốt phòng kiểm nghiệm thuốc? ?? 15 MỘT SỐ THUẬT NGỮ LIÊN QUAN KIỂM NGHIỆM THUỐC - Lô sản xuất: lượng thuốc định sx chu... nguyên liệu làm thuốc, bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc 4.Các thuốc sau việc kiểm nghiệm theo quy định khoản Điều phải kiểm nghiệm sở kiểm nghiệm thuốc quan nhà nước có thẩm quyền định trước lưu