30/10/2015 Mục tiêu học tập 1- Trình bày khái niệm, phân loại, ưu nhược điểm dạng thuốc tiêm THUỐC TIÊM GV: Trần Thị Hải Yến 2- Trình bày thành phần thuốc (vai trò, nguyên tắc lựa chọn, ảnh hưởng đến độ ổn định SKD TT) 3- Trình bày kỹ thuật bào chế thuốc (DD, HD, NT, bột đơng khơ) 4- Trình bày tiêu chuẩn chất lượng thuốc tiêm nguyên tắc kiểm tra 5- Phân tích ảnh hưởng yếu tố dược học sinh học đến SKD thuốc tiêm Nội dung Dạy-Học Đại cương Thành phần thuốc tiêm Kỹ thuật pha chế thuốc tiêm Tiêu chuẩn chất lượng kiểm tra Sinh dược học thuốc tiêm ĐẠI CƯƠNG Khái niệm: Thuốc tiêm chế phẩm vơ khuẩn, dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương bột khô tiêm pha lại thành dung dịch hay hỗn dịch để tiêm vào thể theo đường tiêm khác 30/10/2015 Phân loại Theo đường tiêm thuốc: tiêm da, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch, tiêm động mạch, tiêm vào tổ chức (túi bao khớp, dịch não tủy, mắt…) Theo hệ phân tán: dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương, bột (đông khô, vô khuẩn) Theo chất dung môi: thuốc tiêm nước, thuốc tiêm dầu Theo liều dùng: thuốc tiêm liều nhỏ (15 ml) Theo nguồn gốc: thuốc tiêm pha từ hóa chất vơ cơ, hữu cơ; thuốc tiêm từ sản phẩm sinh học (vaccin, kháng độc tố) Theo mục đích: điều trị, chẩn đoán, Các đường tiêm thuốc Trong da: Cấu trúc sừng, mỏng (tế bào chết): Chỉ tiêm 0,1- 0,2ml, Thuốc không hấp thu: áp dụng thử phản ứng thuốc hay chẩn đoán (phản ứng Mantoux) Dưới da: Lớp đệm (mô mỡ) (tay, chân, bụng), Hệ TK nhiều, tuần hồn ít: tiêm < 2,0 ml, tiêm đau Thuốc khu trú chỗ tiêm (depot): kéo dài TD: TT insulin, haloperidol, Yêu cầu: Đẳng trương, Không tiêm dạng hỗn dịch 30/10/2015 Các đường tiêm thuốc Tiêm bắp: Lớp cơ, tuần hồn nhiều, dây TK ít: tiêm 1-5ml, đau, hấp thu nhanh (chỉ sau thuốc tiêm tĩnh mạch) Dạng thuốc: dung dịch (nước dầu) Hỗn dịch Nhũ tương (D/N, N/D) Thường dùng cho dạng thuốc giải phóng kiểm sốt, kéo dài u cầu: đẳng trương Đường tĩnh mạch: - Thuốc không qua trình SDH (tác dụng tức thời, SKD 100%) - Thể tích lớn, thể tích nhỏ 90%) 15-20 mcm < 10% 20-50mcm: 0% Nhũ tương khơng có biểu tách lớp: ≤ ml: 100-115% t.t ghi nhãn > ml: 100- 110% 30/10/2015 TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CỦA THUỐC TIÊM Sai số khối lượng: với thuốc tiêm bột Vô khuẩn: phải vô khuẩn (PL 13.7) Chất gây sốt (CGS): Không có Nội độc tố vi khuẩn: Khi có quy định chun luận (đã thử NĐT khơng thử CGS) Độ đồng hàm lượng: Với TT hỗn dịch có hàm lượng < 2mg < 2% (kl/kl) Chất gây sốt (pyrogens) - Vi khuẩn, vi rút, nấm, động vật đơn bào (plasmodia) xác sản phẩm chuyển hóa chúng (stepcococal exotoxon, staphilococal enterotoxin, bacterial endotoxin lipopolysaccharid) - VK gram + : 10–108 /kg gây sốt - VK gram -: 10.000 VK/kg gây sốt Nội độc tố vi khuẩn (Endotoxin) • Bản chất: sản phẩm chuyển hóa vi khuẩn gram âm (lipopolysaccharid) • Ở dạng liên kết với tế bào tự Tác hại: • Nồng độ thấp: gây phản ứng sốt (38-40C), ớn lạnh, rùng mình, nhức đầu, buồn nơn • Ở nồng độ cao: sốc phản vệ tử vong 30/10/2015 Loại bỏ chất gây sốt Tính chất lý hóa: • Bền với nhiệt ẩm • Khối lượng phân tử 15.000 – 4.000.000 d.v.c, kích thước nhỏ, khơng loại bỏ lọc vơ khuẩn • Tan tốt nước • Không bị tác động chất sát khuẩn • Bị phá hủy kiềm acid mạnh, chất oxy hóa mạnh • Bị than hoạt hấp phụ Nước: Siêu lọc, thẩm thấu ngược, cất Dụng cụ thủy tinh: • Sử dụng nhiệt khơ ( 250 C – 325 C 30 phút 180 C 3-4h) Nút cao su: • Rửa, tráng, tiệt khuẩn hơi thẩm định qui trình THÀNH PHẦN Thử chất gây sốt: DĐVN IV PL 13.4 Thử thỏ Thử nội độc tố vi khuẩn: DĐVN IV PL 13.2 Thử LAL (Limulus Amebocyte Lysate) Dược chất Dung môi (Chất dẫn Tá dược khác Tiêu chuẩn pha tiêm -Tinh khiết cao - Không tạp học - VK, Khơng CGS Bao bì : phù hợp với loại thuốc tiêm 30/10/2015 Dược chất: • • • Cấu trúc hóa học Tính chất lý hóa: độ tan, dạng muối, pKa, logP… Độ ổn định hóa học VD: Acyclovir pKa: 2,27 9,25 pH thuốc tiêm: 9-10, dạng muối với natri Dễ thủy phân: nhóm amid THÀNH PHẦN Dung môi: 2.1 Nước: Nước pha tiêm (WFI) TCCL nước pha tiêm: xem DĐVN IV - Đạt TCCL nước tinh khiết - Giới hạn nhiễm khuẩn (giới hạn hành động): < 10vk hiếu khí/100ml - Khơng chất gây sốt - Nội độc tố vi khuẩn: < 0,25EU/ml Bảo quản nước pha tiêm Hệ thống bảo quản phân phối nước pha tiêm Bảo quản nhỏ lẻ: • Đựng dụng cụ vơ khuẩn khơng có chất gây sốt (< 24h) • Bảo quản nhiệt độ 60-80 độ C (> 24h) Nước vô khuẩn để pha tiêm: (Sterile water for injection, USP) Nước vô khuẩn để tiêm nước để pha thuốc tiêm đựng ống chai, lọ thích hợp, đóng kín tiệt khuẩn nhiệt điều kiện đảm bảo chế phẩm khơng có nội độc tố vi khuẩn TCCL: theo DĐVN IV 30/10/2015 THÀNH PHẦN 2.2 Đồng dung mơi: Vai trị: Tăng độ tan cho DC, tăng độ ổn định (Độc tính tiêm) Một số đồng dung môi: Glycerin Ethanol (nồng độ cao gây đau nơi tiêm) PEG 400 Propylen glycol !!!Nồng độ đồng dung môi: đủ để tăng độ tan cho Dc khơng gây kích ứng THÀNH PHẦN 2.3 Dung môi thân dầu: Dầu thực vật, triglycerid mạch trung bỡnh tiêm bắp hấp thu chậm, kéo dài tác dụng Hạn chế: dễ bị oxy hóa (BHA, BHT) tiêm đau nht cao (benzylic, ether) dễ đen đầu èng hµn Ảnh hưởng DM đến độ ổn định, độ an toàn SKD thuốc tiêm? DM Tác động Nước cất Dung môi đồng tan với nước Dầu thực vật -Htan -Độ ổn định An toàn SKD 30/10/2015 Ảnh hưởng DM đến độ ổn định, độ an toàn SKD thuốc tiêm DM Nước cất DM đồng tan với nước Dầu thực vật Hßa tan, - HT nhiều DC phân cực - Tăng độ tan - HT DC tan Dc tan, du Độ ổn định - DC d b thy phõn - Hạn chếTP - DC khơng TP - Có khả - Dầu dễ bị oxh bảo quản Nước cất DM đồng tan Dầu thực vật với nước Tác động An ton Tác động - O2 v CO2 htan lm giảm độ ổn định DC DM - Tương thích - An toàn - Rất đau tiêm bắp, tiêm - Tiêm bắp, - Ít tai biến da da - Thích hợp - Gây đau chỗ với - Dạng dd, hd tiêm, độc với đường tiêm không tiêm tế bào TM - DD có pH khác xa 7,4 - PEG bị phân - Tiêm TM với hủy nhiệt độ nhũ tương gây đau cao, gây độc tiêm D/N - Dễ nhiễm VSV DM Tác dụng SKD Nước cất Dung môi đồng tan với nước - GP nhanh DC, HT nhanh, SKD cao -Gp chậm kéo dài thời gian Ht độ nhớt cao, - DC kết tủa chỗ tiêm thay đổi pH - DC tủa lại chỗ tiêm Dầu thực vật - Ht chậm dạng HD - BC thuốc tiêm tác dụng kéo dài THÀNH PHẦN Các tá dược khác: • Chất tăng độ tan • Chất điều chỉnh pH, hệ đệm • Chất sát khuẩn • Chất chống oxy hóa • Chất điều chỉnh ASTT • Chất gây thấm, gây phân tán, chất nhũ hóa 30/10/2015 THÀNH PHẦN Chất làm tăng độ tan: Mục đích: Thể tích lần tiêm nhỏ, phù hợp với đường tiêm DC đạt nồng độ điều trị Biện pháp: HH đồng dung môi Chất diện hoạt Đ/c pH Chất trung gian Dẫn chất dễ tan (muối, phức, tiền thuốc) Hệ mang thuốc: hệ phân tán rắn, liposome, nano particle, phức với cyclodextrin Kết hợp VD1: Bột đông khô pha tiêm chứa Amphotericin B (Fungizone) Amphotericin B 50 mg Natri desoxycholate 41 mg Natri phosphat 20.2 mg Chất tăng độ tan: VD: chất diện hoạt - Tăng độ tan cho DC: nồng độ lớn nồng độ tới hạn tạo miccell (CMC) - Một số chất diện hoạt sử dụng: thường CDH khơng ion hóa • Polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (Tween series), 0.1–0.5% w/v • Poly(oxyethylene)-poly(oxypropylene) block co-polymers (Poloxamers), 0.01– 5% w/v • Lecithin 0.5–2.0% w/w… • Muối mật THÀNH PHẦN Chất điều chỉnh pH Vai trò: Làm tăng độ tan cho DC: Mỗi DC tan tốt khỏang pH định Đảm bảo ổn định DC: Mỗi DC có khoảng pH ổn định TT vitC pH 5-7 (ít bị oxy hãa nhất) TT morphin pH – (ít bị oxy hãa) TT vit B1 pH 2,5 - 4,0 (ít bị thđy ph©n) TT paracetamol pH 5-6 (ít bị thủy phân) Amphotericin B Natri desoxycholate 10 30/10/2015 Benzalkonium clorid: • Chất diện hoạt cation, có tính sát khuẩn • Kết hợp với NaEDTA, benzyl alcohol để tăng tính sát khuẩn với chủng Pseudomonas aeruginosa • Khoảng pH tác dụng 4-10 Parabens: methyl-, propyl-, butylparahydroxybenzoic acid ester • Tương tác với keo thân nước tăng nồng độ lên 0,25% • Khoảng pH tác dụng rộng (2-10) Một số chất chống oxy hóa oxy hóa chúng Chất chống oxy hóa: cho DC hay DM Bản chất: DC chất khử Nhãm chøc Phenol CÊu tróc HO R HO Thiol Thioether RCH2SH R - S – R’ Amin th¬m Aldehyd Ether Ar- NH2 R-CHO VÝ dô Dopamin, Adrenalin Morphin Dimercaprol Clopromazin Sulfamethoxazol R - O – R’ Dưới tác động : Gốc tự Oxy Kim loại nặng Ánh sáng, nhiệt độ, pH khơng thích hợp VD: Thuốc tiêm vitamin C 5% Biện pháp chống oxy hóa: Acid ascorbic 5,0 g Natri hydrocarbonat 2,365 g Natri metabisulfit 0,100 g Dinatri edetat 0,020 g Nước cất pha tiêm vđ 100 ml Ng liệu tinh khiêt Tạo muối ascorbat Loại oxy DM Pha chế nhanh,đúng tt pH 5-7 Chất chống oxy hóa Hiệp đồng chống oxy hóa Loại oxy đầu ống TK Bao bì thích hợp Tránh á.sáng (b.bì thứ cấp) Bảo quản cách 13 30/10/2015 THÀNH PHẦN Chất điều chỉnh áp suất thẩm thấu Ý nghĩa: không gây đau, hoại tử nơi tiêm, phá huyết So sánh dung dịch đẳng trương đẳng thấm áp ? • Thuốc tiêm nhược trương: da, tiêm bắp • Ưu trương: truyền tĩnh mạch chậm Các chất thường dùng: NaCl, Natri sulfat, dextrose, glycerin… Các cách tính để đẳng trương chế phẩm thuốc tiêm (tự đọc) Áp suất thẩm thấu Độ hạ băng điểm Đương lượng NaCl Thể tích đẳng trương chất tan Miligam đương lượng (mEq) THÀNH PHẦN Chất gây thấm, gây phân tán, chất nhũ hóa Sử dụng chất độc: CDH khơng ion hóa (Polysorbat, Poloxamer, Cremophor RH, Sorbitan ester, lecithin, muối mật ) Các chất tăng độ nhớt (cho hỗn dịch thuốc): Na CMC, povidon, sorbitol, manitol… • Độ nhớt cao khó tiêm gây đau THÀNH PHẦN 10 Bao bì: Yêu cầu để lựa chọn bao bì: -Khơng tương tác với thành phần thuốc -Bền tiệt khuẩn nhiệt -Ít thấm khí, nước, xạ bảo vệ tốt dược chất -Trong để phát tiểu phân biến chất thuốc -Giá thành hạ, tái sử dụng Bao bì thủy tinh, bao bì polyme, nút cao su : thành phần, phân loại, cách sử dụng, kiểm tra chất lượng (tự đọc) 14 30/10/2015 Thủ tinh ChÊt dỴo - Trơ với hố chất, khí - Bề mặt nhẵn ¦u ®iĨm - Trong suốt - Giữ khí trơ - Tit khun bng nhit Nhợc điểm - Nng, giũn - Khơng hồn tồn trơ hóa học, nhả tạp vào thuốc - Độ bền phụ thuộc vào thành phần - Bền , nhẹ - Hình dạng phong phú - Giá thành thấp - Có thể tái chế - Độ khơng cao - Dễ thấm khí - Lão hóa nhiệt độ, ánh sáng - Có chất phụ gia VD2: Thuốc tiêm gentamicin 40mg/ml Tan tốt nước Dễ bị oxy hóa (nhóm enol) Dễ bị thủy phân (nhóm lacton) pH ổn định: 5-7 Acid ascorbic Natri clorid Propylen glycol Dinatri edetat Rongalit Natri hydroxyd Nước pha tiêm vđ 20,00 g 1,10 g 20 ml 0,04 g 0,20 g 4,60 g 200 ml VD3: Thuốc tiêm diazepam 5mg/ml H3 C •Tan nước •Tan tốt dung mơi hữu •Dễ bị thủy phân •Tan tốt nước •Có tính khử •Kháng sinh nhóm aminoglycosid Gentamicin (dạng sulfat) Natri bisulfit Natri edetat Methyl paraben Propyl paraben Nước pha tiêm vđ pH 3,0-5,5 VD1: Thuốc tiêm vitamin C 10% 40mg 3,2mg 0,1 mg 1,8 mg 0,2mg 1ml Diazepam Propylen glycol Ethanol Natri benzoat acid benzoic Alcol benzylic Nước cất pha tiêm vđ pH 6,2-6,9 O N N Cl 5mg 40% 10% 5% 1,5% 1ml ống thủy tinh ml 15 30/10/2015 CH2 COONa Thuốc VD4: Thuốc tiờm vitamin A NH Cl Thành phần S lng Vitamin A (dạng palmitat) Polysorbat 80 Clorobutanol Acid citric Alcol benzylic BHA BHT Nước pha tiêm vđ Vai trị Trình tự pha chế 50 000 IU 12% 0,5% 0,1% 1,5% 0,03% 0,03% 1ml pH 6,5 -7,1 - Nguyên liệu - Dụng cụ, Thiết bị - Con ngưười Chuẩn bị Sơ đồ giai đoạn PC Ktra, Ksoát TT dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương, bột vô khuẩn, bột đông khô Các cơng đoạn, Thành phẩm - Rất tan nước, pKa -Tan pH kiềm, tan alcohol - D b oxy hoỏ (amin thm b.2) Thành phần Natri diclofenac Natri dithionit Natri edetat Propylen glycol Ethanol Alcol benzylic Na hydroxyd vđ NC pha tiêm vđ Số lượng 2,5g 0,4 g 0,04 g 30 ml 10ml ml pH 8-9 100 ml Vai trị Trình tự pha chế Cơ sở sản xuất BÀO CHẾ - Cơ sở Cl tiêm natri diclofenac 2,5% Nhà xưởng (đạt GMP) - Bố trí khu vực sản xuất để không lây nhiễm chéo - Các khu vực đạt cấp độ khác Phòng sản xuất: - Khơng khí: •Áp suất +: tránh nhiễm khuẩn bụi từ bên ngồi •Lọc: qua màng HEPA -Trần, tng: lau dung dch sỏt trựng Màng tiền lọc Bơm thổi khí màng lọc HEPA Màng nilon Sơ đồ cấp lọc khí cho buồng vô khuẩn 16 30/10/2015 Air flow pattern for "Turbulent Cleanroom" Air flow pattern for "Laminar Flow Cleanroom" Phòng sản xuất: Cấp độ theo GMP-WHO 2011 Cấp độ A (laminarairflow) B Cấp độ Phạm vi hành động Đóng thuốc vào ống, lọ ( Sản phẩm không tiệt khuẩn sau) Pha chế thuốc ( Sản phẩm có khơng tiệt khuẩn sau) Đóng thuốc vào ống lọ ( Sản phẩm có tiệt khuẩn sau) C Đóng thuốc mỡ, hỗn dịch vơ khuẩn Pha chế sản phảm có tiệt khuẩn cuối D Rửa bao bì Số lượng tiểu phân/m3 khơng khí (trạng thái tĩnh) Số lượng tối đa tiểu phân/m3 khơng khí (trạng thái động) Số lượng tối đa khuẩn lạc/m3 khơng khí 0,5 µm µm 0,5 µm µm A 3520 20 3520 20