Đặc điểm giải phẫu bệnh, hóa mô miễn dịch và biến đổi gen MYC, BCL2 và BCL6 trong lymphôm tế bào B độ ác cao

Lymphôm tế bào B độ ác cao có tái sắp xếp gen MYC, BCL2 và/hoặc BCL6 là một nhóm bệnh lý lymphôm tế bào B trưởng thành tiến triển nhanh kèm tái sắp xếp gen MYC, BCL2 và/hoặc BCL6 (lymphôm hai yếu tố) hoặc cả gen BCL2 và BCL6 (lymphôm ba yếu tố) được phát hiện bằng kỹ thuật di truyền tế bào cổ điển hoặc lai tại chỗ gắn huỳnh quang.

Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH, HĨA MƠ MIỄN DỊCH VÀ BIẾN ĐỔI GEN MYC, BCL2 VÀ BCL6 TRONG LYMPHÔM TẾ BÀO B ĐỘ ÁC CAO Bùi Thị Thanh Tâm1, Phạm Quốc Thắng1, Dương Thanh Tú1, Ngơ Quốc Đạt1, Phan Đặng Anh Thư1 TĨM TẮT Lymphơm tế bào B độ ác cao có tái xếp gen MYC, BCL2 và/hoặc BCL6 nhóm bệnh lý lymphôm tế bào B trưởng thành tiến triển nhanh kèm tái xếp gen MYC, BCL2 và/hoặc BCL6 (lymphôm hai yếu tố) gen BCL2 BCL6 (lymphôm ba yếu tố) phát kỹ thuật di truyền tế bào cổ điển lai chỗ gắn huỳnh quang Đây thực thể hoàn toàn bảng phân loại lymphôm Tổ chức y tế giới năm 2016 chiếm 10% trường hợp lymphôm lan tỏa tế bào B lớn Lymphôm hai nhân tố ba nhân tố có tiên lượng kém, đáp ứng với liệu pháp hóa miễn dịch cổ điển, có nguy cao xâm nhập vào hệ thần kinh tiến triển xa Trong tổng quan này, chúng tơi đề cập đến hình thái mơ bệnh học, hóa mơ miễn dịch chuyển đoạn gen MYC, BCL2 BCL6 lymphôm tế bào B độ ác cao Từ khóa: lymphơm tế bào B độ ác cao; chuyển đoạn MYC, BCL2 BCL6; tái xếp; lymphôm hai yếu tố; lymphôm ba yếu tố ABSTRACT A REVIEW OF PATHOLOGICAL CHARACTERISTICS, IMMUNOHISTOCHEMISTRY AND MYC, BCL2, BCL6 GENETIC ABERRATIONS IN HIGH GRADE B CELL LYMPHOMA Bui Thi Thanh Tam, Pham Quoc Thang, Duong Thanh Tu, Ngo Quoc Dat, Phan Dang Anh Thu * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol 25 – No - 2021: 22 - 31 * High-grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements is an aggressive mature Bcell lymphoma with rearrangements of MYC and BCL2 or BCL6 (“double hit” lymphomas) or both BCL2 and BCL6 (“tripple hit” lymphomas) detected by conventional cytogenetics or fluorescence in situ hybridisation These lymphomas are the new entities in the 2016 revision of the World Health Organization classification for lymphoma, which occur in less than 10% of cases of diffuse large B-cell lymphoma Double hit or tripple hit lymphomas have a poor prognosis when treated with standard chemoimmunotherapy, and have increased risk of central nervous system involvement and progression In this manuscript, we review the pathological characteristics, immunohistochemistry and translocation of MYC, BCL2 and BCL6 in high-grade B-cell lymphoma Key words: high-grade B-cell lymphoma; translocation of MYC, BCL2 and BCL6; rearrangements; double hit lymphomas; tripple hit lymphomas 50% tùy thuộc số tiên lượng quốc tế (IPI) từ ĐẶT VẤN ĐỀ 1-5 điểm(1) Đặc biệt, lymphôm tế bào B lớn với Lymphôm lan tỏa tế bào B lớn (DLBCL) bất thường gen C-MYC gọi l| lymphôm đơn yếu loại lymphôm chẩn đo{n phổ biến tố (Single Hit Lymphoma - SHL), kết hợp Hoa Kỳ, chiếm 30-40% c{c trường hợp lymphôm với hai bất thường gen BCL2, BCL6 gọi không Hodgkin v| đa số đ{p ứng thuận lợi lymphôm hai yếu tố (Double Hit Lymphoma– với điều trị R-CHOP (Gồm Rituximab với DHL), hoặc kết hợp với c ả hai b}́t thường gen Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine BCL2 gen BCL6 gọi l| lymphôm ba y ếu tố Prednisone), tỉ lệ sống sau năm l| 95% (Triple Hit Lymphoma - THL) DHL/THL Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: BS Bùi Thị Thanh Tâm ĐT: 0987541451 22 Email: buithithanhtamyds@ump.edu.vn Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 thực thể đề cập bảng phân loại lymphôm Tổ chức Y tế giới (WHO) năm 2016, chiếm – 12% c{c trường hợp có hình thái mơ bệnh học DLBCL v| đa số thuộc nhóm trung tâm mầm (GCB)(2) Những năm gần đ}y, nhiều cơng trình nghiên cứu giới SHL, DHL THL cho thấy bệnh nhân mắc DHL/THL điều trị ph{c đồ RCHOP có thời gian sống tòan (OS) thời điểm 12 tháng 20% 0% v| thấp nhiều so vớic{c thể lymphôm kh{c (không có b}́t thường một các protein trên), đặc biệt, u kèm biểu dấu ấn p53 TdT tiên lượng kém(3) Những bất thường gen C-MYC, BCL2 BCL6 phát gián tiếp qua biểu protein nhân tế bào bào tương nhờ kỹ thuật hóa mô miễn dịch (HMMD) phát trực tiếp kỹ thuật gen-phân tử PCR hay kỹ thuật lai chỗ gắn huỳnh quang (FISH) Trong đó, FISH tiêu chuẩn vàng giúp chẩn đo{n v| ph{t c{c trường hợp DHL/THL, nhiên, xét nghiệm FISH tồn c{c trường hợp DLBCL xét nghiệm FISH thường đắt tiền áp dụng thường quy tất c{c sở y tế, ngồi ra, – 10% c{c trường hợp có hình thái DLBCL thực DHL/THL(4) Kỹ thuật HMMD có độ tin cậy cao, tiết kiệm chi phí giúp c{c b{c sĩ l}m s|ng có nhận định ban đầu x{c để theo dõi v| đ{nh gi{ tiên lượng bệnh, nhiên kỹ thuật bỏ sót 25% c{c trường hợp DHL/THL có tái xếp BCL2 1/3 trường hợp DHL/THL nói chung(5) Do đó, nhiều tác giả khuyến cáo thực xét nghiệm FISH khối u có nguồn gốc tế bào (COO) dạng trung tâm mầm (GCB) (giảm 50-62% trường hợp cần làm FISH) và/hoặc đồng biểu protein (Dual protein expression – DPE) MYC BCL2 HMMD(4,5) Với bối cảnh cá thể hóa điều trị nay, hướng đến việc điều trị riêng biệt phù hợp với c{c đặc tính sinh học đặc trưng người bệnh, việc phân nhóm lymphơm tế bào B độ ác cao quan trọng, đặc biệt việc Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Tổng Quan phát nhóm DHL/THL điều vơ cần thiết có tiên lượng v| đ{p ứng điều trị Tại Việt Nam có số nghiên cứu nhỏ lẻ nghiên cứu việc phân nhóm lymphơm dịng tế bào B với số liệu nhỏ nên tính ứng dụng chưa cao(6) Ý NGHĨA CỦA VIỆC PHÂN NHĨM LYMPHƠM TẾ BÀO B ĐỘ ÁC CAO Lymphôm tế b|o B độ ác cao (HGBCL) thuật ngữ cổ điển dùng để mô tả c{c trường hợp lymphơm tế bào B (BCL) có hình thái tế bào dị dạng, kích thước trung bình - lớn, nhiều phân bào, hình ảnh bầu trời vi thể với biểu số phân bào Ki67 cao C{c đặc điểm mô bệnh học HGBCL tương ứng với độ ác tính cao mức độ tiến triển nhanh l}m s|ng Trước đ}y, u tân sinh thuộc nhóm HGBCL bao gồm: Lymphơm tế bào áo nang (MCL) tế bào non biến thể đa dạng; Lymphôm nguyên bào lymphô (LBL)/bệnh bạch cầu; Lymphôm tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) biến thể độ ác cao v| c{c u phân nhóm bảng phân loại Tổ chức Y tế giới (WHO) năm 2008 “Lymphơm tế bào B, khơng phân loại, có đặc điểm trung gian DLBCL Lymphôm Burkitt (BL) (BCLU, DLBCL/BL)”(4) Tuy nhiên, v|o năm 2017, WHO sửa đổi số thuật ngữ bảng phân loại lymphôm, đó, HGBCL l| phân nhóm thực thể mới, bao gồm hai nhóm: HGBCL có tái xếp gen MYC, BCL2 và/hoặc BCL6 (HGBCL-R) lymphôm tế b|o B độ ác cao - khơng đặc hiệu (HGBCL-NOS)(7) Trong đó, HGBCL-R chiếm phần lớn c{c trường hợp v| gọi lymphôm hai yếu tố (DHL) (MYC+/BCL2+ hay MYC+/BCL6+) lymphôm ba yếu tố (THL) (MYC+/BCL2 +/BCL6+) Ngược lại, HGBCL-NOS kèm tái xếp gen MYC vài trường hợp, khơng có tượng tái 23 Tổng Quan xếp gen MYC BCL2 BCL6 có hình thái tế bào trung gian nhóm DLBCL BL(4) Trong bảng phân loại lymphơm WHO năm 2017, DHL/THL l| thực thể nhóm lymphơm tế b|o B độ ác cao với hình thái mơ bệnh học đa dạng, tế bào u biệt hóa dạng tế bào lớn DLBCL tế bào kích thước trung bình lymphơm Burkitt v| DLBCL (độ ác cao) tế bào non (blastoid) Các bệnh nhân DHL/THL thường giai đoạn bệnh tiến triển, u xâm nhập tủy xương v| c{c vị trí ngồi hạch hệ thần kinh trung ương, thời gian sống trung bình thường năm So với DLBCL, DHL/THL có tiên lượng thời gian sống khơng tái phát bệnh ngắn Tuy nhiên, có số bệnh nhân có thời gian sống cịn lâu, với 49% sống năm(1) Trong nhóm DHL/THL, diện đặc điểm tế bào độ ác cao có liên quan đến thời gian sống cịn ngắn, vậy, WHO khuyến c{o c{c nh| GPB lưu ý hình thái mơ bệnh học DHL/THL Nhiều NC gần đ}y ghi nhận khơng có khác biệt thời gian sống cịn HGBCL có MYC/BLC2 HGBCL có MYC/BLC2/BCL6(1) Trong đa số trường hợp, chẩn đo{n x{c bệnh lý lymphơm địi hỏi kết hợp chặt chẽ từ hình thái, kiểu hình miễn dịch, kết di truyền tế bào và/hoặc kết lai chỗ gắn huỳnh quang (FISH) Tuy nhiên, v|i trường hợp HGBCL có đặc điểm chồng lấp với thực thể khác g}y khó khăn chẩn đo{n LYMPHƠM TẾ BÀO B ĐỘ ÁC CAO CÓ TÁI SẮP XẾP GEN MYC, BCL2 VÀ/HOẶC BCL6 (HGBCL-R) HGBCL-R nhóm bệnh lý lymphôm tế b|o B (BCL) trường thành tiến triển nhanh kèm tái xếp gen MYC, BCL2 và/hoặc BCL6 phát kỹ thuật lai chỗ gắn huỳnh quang (FISH) Hiện tượng tái xếp gen MYC BCL2 BCL tìm thấy c{ch đ}y vài thập kỷ, nhiên, tầm quan trọng phát không hiểu rõ 24 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 năm gần đ}y, u t}n sinh nhóm xem thực thể hoàn toàn bảng phân loại WHO năm 2017 Do đó, khoảng 810% c{c trường hợp giống DLBCL trước đ}y phân loại lại HGBCL dựa diện gen nhóm hai yếu tố (DHL) (MYC+/BCL2+ hay MYC+/BCL6+) nhóm ba yếu tố (THL) (MYC+/BCL2 +/BCL6+)(4) Lymphơm nhóm hai yếu tố (DHL) DHL thuật ngữ tổng quát mô tả BCL tiến triển nhanh có tái xếp gen MYC kèm gen sinh ung khác Nghiên cứu (NC) tác giả Aukema SM ghi nhận BCL2 gen tổ hợp tái xếp thường gặp (75%), tiếp đến CCND1 (13%), BCL6 (10%) BCL3 (2%)(8) Trong bảng phân loại lymphôm WHO năm 2017, c{c trường hợp BCL có tổ hợp gen MYC CCND1 tái xếp đồng thời xếp vào nhóm MCL tiến triển nhanh dựa bất thường t(11;14)(q12;q32) phát trước đó(7) Đối với c{c trường hợp có tổ hợp gen MYC BCL3 tái xếp đồng thời, liệu tìm thấy y văn giới cịn hạn chế số ca hiếm, khơng thể kết luận tiên lượng sống cịn bệnh nh}n (BN) n|y Do đó, HGBCL-R nhóm DHL đa số lymphơm có tái xếp gen MYC, BCL2 và/hoặc BCL6 DHL có tái xếp tổ hợp gen MYC/BCL2 (MYC/BCL2 DHL) Nhóm MYC/BCL2 DHL chiếm khoảng 6570% c{c trường hợp HGBCL-R khoảng 1% lymphôm không Hodgkin(4) Tuổi trung bình BN mắc bệnh 60 tuổi (dao động từ 17-87 tuổi), tỷ lệ mắc bệnh giới nam gấp 1,5 lần so với giới nữ(2) Đa số BN giai đoạn bệnh tiến triển (giai đoạn III/IV), 25-30% người bệnh có số tồn trạng (Thang điểm ECOG ≥2), hầu hết (90%) BN có số tiên lượng quốc tế (IPI) trung bình đến cao(9) Khoảng 50% BN có nhiều vị trí u ngồi hạch, tủy xương (30-80%), máu ngoại vi (30%), dịch màng phổi (30%), hệ thần kinh trung ương (20-30%) v| đường tiêu hóa Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 (20%) vị trí thường gặp(9) Ngo|i ra, đa số c{c BN có tăng số Lactate dehydrogenase (LDH) (70% BN) beta-2-microglobulin (B2M) (80% BN) huyết tương(9) Hiện nay, nhóm MYC/BCL2 DHL có biến thể hình thái mơ bệnh học(4): Dạng DLBCL-NOS (Đa số biến thể ngun tâm bào) Mơ u có tượng tăng sinh lan tỏa tế b|o dòng lymphơ có kích thước trung bình – lớn, viền nhân trịn – bầu dục, nhân bọng, có đến hạt nh}n b{m m|ng nh}n, b|o tương trung bình Một số trường hợp u có hình ảnh bầu trời Số lượng phân bào thay đổi từ đến nhiều, đó, số lượng phân bào khơng loại trừ chẩn đo{n (Hình 1A) Dạng BCL khơng phân loại, có đặc điểm trung gian DLBCL BL (BCL-U, DLBCL/BL) Biến thể phổ biến so với dạng DLBCL-NOS Dạng BL Biến thể n|y thường có hình ảnh bầu trời nhiều phân bào Vi thể có tượng tăng sinh đơn dạng tế bào dòng lymphơ kích thước trung bình với viền nhân trịn, nhiễm sắc chất hạt mịn, có đến hạt nhân nhỏ, b|o tương ít, tế b|o u đa dạng kích thước viền nhân so với BL (Hình 1B) Ngồi ra, nhuộm hóa mơ miễn dịch (HMMD), mô u MYC/BCL2 DHL dạng BL bắt màu với dấu ấn BCL2, ngược lại, BL không bắt màu với dấu ấn HMMD Tế bào non Các tế b|o u tương tự ngun bào lymphơ, có kích thước trung bình (bằng nhỏ kích thước nhân mơ bào), nhân tròn – bầu dục, viền nh}n trơn l{ng gấp nếp, màng nhân mỏng, nhiễm sắc chất hạt mịn, hạt nhân khơng rõ khơng có hạt nhân (Hình 1C) Khi nhuộm HMMD, 90% trường hợp MYC/BCL2 DHL biểu dấu ấn CD10, BCL2, BCL6 Đồng thời, áp dụng sơ đồ chẩn Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Tổng Quan đo{n tác giả Hans, đa số nhóm có kiểu hình tế bào B thuộc nhóm trung tâm mầm (GCB)(4) Ngo|i ra, 80% trường hợp biểu dấu ấn MYC (ngưỡng ≥40%) v| 70% đồng biểu dấu ấn MYC BCL2 (ngưỡng ≥50%)(10) Đa số trường hợp (>80%) có số phân bào Ki67 cao (ngưỡng ≥70%), nhiên, số biến thể có số phân bào thấp, đó, chẩn đo{n DHL khơng thể bị loại trừ dựa số Ki67 thấp Hầu hết c{c trường hợp MYC/BCL2 DHL không biểu dấn ấn TdT (tương tự dòng chảy tế bào) ngoại trừ số trường hợp u tái phát Ngồi ra, dấu ấn EBER ln ln âm tính(11) Điều cần lưu ý l| số trường hợp âm tính giả với dấu ấn BCL-2 tương tự lymphôm nang, đặc biệt sử dụng clone 124 (Dako), đó, cần kiểm tra lại biểu BCL2 với kháng thể khác (như clone E17, Epitomics, Anh)(4) Các NC sinh học phân tử gần đ}y ghi nhận 50% c{c trường hợp MYC/BCL2 DHL có chuyển đoạn đồng thời gen MYC với các gen immunoglobin (IG) (IG-MYC), thường gặp IGH, tiếp đến IGL IGK Đồng thời, số 50% c{c trường hợp MYC/BCL2 DHL lại, gen MYC kết hợp chuyển đoạn với các gen không immunoglobin (non-IG) (nonIG-MYC) 1p36, 3p25, 3q27 (BCL6), 4p13, 5q13, 9p13 (PAX5), 12p11 13q31(4) Việc phát gen kết hợp chuyển đoạn với gen MYC đóng vai trị quan trọng tiên lượng DHL BN có IG-MYC có tiên lượng Ngo|i ra, c{c trường hợp non-IG-MYC thường có hình thái dạng DLBCL(4) Đặc biệt, MYC/BCL2 DHL thường phức tạp mặt di truyền thêm đoạn nhiễm sắc thể (NST) số 7, 8, 11, 12, 18, 20 NST X, đoạn 3q27-29, 6q 15q26(4) Các liệu đột biến nhóm MYC/BCL2 DHL thường trung gian BL (đột biến gen ID3, CCND3, MYC TCF3) DLBCL nhóm GCB (đột biến gen BCL2, EZH2, CREBBP, EP300, MEF2B SGK1) NC tác giả Momose S 10 trường hợp MYC/BCL2 DHL ghi nhận tỷ lệ đột biến gen BCL2 (60%), ID3 (50%), 25 Tổng Quan MYC (30%), EZH2 (30%), CREBBP (30%) CCND3 (20%)(12) Một NC khác tác giả Evrard ghi nhận tỷ lệ c{c gen thường đột biến nhóm MYC/BCL2 DHL với CREBBP (87%), BCL2 (66%), KMT2D (60%), EZH2 (53%), MYC (40%), IGLL5 (40%), FOXO1 (33%) SOCS1 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 (33%) Đặc biệt, đột biến ID3 đồng hợp tử phổ biến BL đột biến ID3 dị hợp tử thường gặp DHL Ngo|i ra, đột biến TP53 thường xuất MYC/BCL2 DHL (38%)(10) Hình Hình thái mơ học kiểu hình miễn dịch HGBCL: (A) Hình thái DLBCL (Nhuộm HE); (B) Hình thái dạng Burkitt (Nhuộm HE); (C) Hình thái tế bào non (Nhuộm HE); (D) Nhuộm CD20; (E) Nhuộm MYC; (F) Nhuộm BCL2; (G) Nhuộm BCL6; (H) Nhuộm MUM1; (I) Nhuộm Ki67 DA-EPOCH-R (Etoposide, Prednisone, Về điều trị, BN nhóm MYC/BCL2 DHL Vincristine, Cyclophosphamide Doxorubicin thường đ{p ứng với liệu pháp R-CHOP điều chỉnh theo liều) R-CODOX-M/IVAC (Rituximab kết hợp với Cyclophosphamide, (Rituximab, Cyclophosphamide, Vincristine, Doxorubicin, Vincristine Prednisone) thời Doxorubicin, Methotrexate/Ifosfamide, gian sống trung bình từ đến 19 tháng(2,13) Etoposide Cytarabine) cải thiện thời gian sống Nhiều ph{c đồ chuyên sâu R-Hyperkhơng tiến triển bệnh (PFS), khơng có CVAD/MA (Rituximab, Cyclophosphamide, khác biệt thời gian sống cịn tồn (OS)(13) Vincristine, Doxorubicin, Ngồi ra, ph{c đồ chuyên sâu nêu Dexamethasone/Methotrexate Cytarabine), 26 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 không khuyến cáo sử dụng BN giai đoạn I II DHL có tái xếp tổ hợp gen MYC/BCL6 (MYC/BCL6 DHL) Nhóm MYC/BCL6 DHL chiếm 10 – 15% tổng số ca HGBCL-R(4) Hiện tượng tái xếp đồng thời MYC/BCL6 tìm thấy - 4% trường hợp de novo DLBCL(14) C{c đặc điểm lâm sàng nhóm MYC/BCL2 DHL MYC/BCL6 DHL khơng có khác biệt Hầu hết (85%) trường hợp MYC/BCL6 DHL có hình thái mơ bệnh học tương tự DLBCL c{c trường hợp cịn lại thường có đặc điểm vi thể chồng lấp với BCL-U Khác với nhóm MYC/BCL2 DHL đa số có kiểu hình GCB, nhóm MYC/BCL6 DHL thường có kiểu hình thuộc nhóm non-GCB Phần lớn c{c trường hợp MYC/BCL6 DHL biểu dấu ấn BCL6, khoảng 75 – 90% trường hợp biểu MUM-1/IRF4 dấu ấn CD10 thường biểu so với nhóm MYC/BCL2 DHL biểu dấu ấn BCL2 thay đổi từ 20 – 80% c{c trường hợp(14) Ở mức độ phân tử, nhóm MYC/BCL6 DHL thường đột biến gen IGH, BCL6 MYC, xuất độ bắt cặp với gen IG non-IG tương tự nhóm MYC/BCL2 DHL(4) Dữ liệu đột biến gen nhóm MYC/BCL6 DHL tương tự với nhóm MYC/BCL2 DHL với ID3 (50%), CCND3 (33%), MYC (33%), BCL2 (33%), CREBBP (16%), nhiên đột biến BCL2 gặp so với nhóm MYC/BCL2 DHL gặp đột biến TP53 EZH2(12) NC tác giả Pillai RK ghi nhận OS trung bình nhóm MYC/BCL6 DHL dao động từ đến 17 tháng(14) NC khác gần đ}y ghi nhận BN nhóm n|y điều trị với liệu pháp R-CHOP hay ph{c đồ chuyên sâu khác, tiên lượng bệnh không xấu so với BN DLBCL khơng có hai nhân tố (non double-hit DLBCL)(4) Lymphơm nhóm ba nhân tố (THL) Hiện tượng tái xếp đồng thời ba gen MYC, BCL2 BCL6 xuất 15 – 20% Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Tổng Quan trường hợp HGBCL-R(4) C{c đặc điểm lâm sàng hình thái mơ bệnh học khơng có khác biệt với nhóm MYC/BCL2 DHL Tuy nhiên, 50% trường hợp THL có xâm nhập tủy xương(4) Ở mức độ phân tử, nhóm THL có xuất độ bắt cặp với gen IG non-IG tương tự nhóm MYC/BCL2 DHL liệu đột biến gen nhóm giống hai nhóm DHL với đột biến BCL2, CCND3, CREBBP, EZH2, ID3, KMT2D, MYC, FOXO1 SOCS1(4) Thời gian sống trung bình BN nhóm THL l| 18 th{ng, đặc biệt, BN có biểu mạnh dấu ấn p53 (≥50% lymphơ b|o) có tiên lượng so với trường hợp khơng có biểu q mức p53 DHL THL biểu TdT (DHL-TdT THL-TdT) Hầu hết c{c trường hợp HGBCL-R không biểu hiện dấu ấn TdT Tuy nhiên, số trường hợp DHL THL lại biểu mạnh dấu ấn TdT (DHL-TdT THL-TdT) gây khó khăn vấn đề chẩn đo{n Trong bảng cập nhật phân loại lymphôm WHO 2017 trường hợp chẩn đốn bệnh bạch cầu dịng lymphơ B/lymphơm ngun bào lymphơ dịng B (B-LBL) Tuy nhiên, số tác giả khơng đồng thuận kết luận không làm bật chất ác tính HGBCL(4,9) Tác giả Chi Young cs đề xuất phân loại trường hợp DHL-TdT THL-TdT thành nhóm: (1) de novo DHL-TdT THL-TdT, (2) lymphơm nang (FL) chuyển dạng thành DHLTdT (3) FL chuyển dạng thành DHL không biểu TdT (DHL-nonTdT) tái phát sau dạng DHL-TdT(11) Trong nhóm đầu tiên, bề mặt tế bào u biểu nhóm chuỗi nhẹ immunoglobulin BCL6 (một phần), đồng thời, tế bào u âm tính với CD34 Như vậy, ngoại trừ bộc lộ dấu ấn TdT, nhóm de novo DHL-TdT THL-TdT khơng có đặc điểm khác biểu chưa trưởng th|nh, t{c giả Chi Y đề xuất c{c trường hợp DHL/THL biểu đơn dạng immunoglobulin bề mặt, biểu BCL6 phần nên xếp vào nhóm BCL trưởng thành(11) Nhóm mô tả 27 Tổng Quan chuyển dạng mô học FL phát năm gần đ}y Hầu hết trường hợp FL chuyển dạng giống DLBCL, nhiên, số trường hợp có hình thái mơ bệnh học giống DHL/THL tế bào non dạng BCL-U Trong bảng phân loại lymphôm WHO, c{c trường hợp n|y xếp vào nhóm HGBCL-R, chuyển dạng từ FL(7) Tuy nhiên, trường hợp nhóm biểu dấu ấn TdT, WHO khuyến cáo nên xếp vào nhóm BLBL chuyển dạng từ FL với biến đổi gen chuyên biệt C{c trường hợp nhóm phân loại HGBCL-R, chuyển dạng từ FL chuyển dạng từ FL sang B-LBL Các trường hợp chuyển dạng mô học FL có hình thái mơ bệnh học tế bào non dạng BCL-U thường có tần suất chuyển đoạn MYC cao, có gen hai nhân tố ba nhân tố, đổi tên thành thuật ngữ khác dẫn đến điều trị sai, t{c giả Chi Young đề xuất nên sử dụng thuật ngữ “HGBCL có biểu TdT” kèm nhấn mạnh biến đổi gen tìm thấy(11) DHL có chuyển đoạn MYC kết hợp đột biến TP53 Khi NC đ{nh gi{ đột biến TP53 số trường hợp DLBCL có tái xếp gen MYC đột biến TP53, tác giả Clipson A nhận thấy BN n|y có tiên lượng kém, tương tự BN nhóm MYC/BCL2 DHL(15) Tương tự, NC tác giả Li v| cs ghi nhận trường hợp BN có chuyển đoạn MYC kết hợp biểu p53 cao có tiên lượng kém(16) Các kết NC gợi ý trường hợp chuyển đoạn MYC kết hợp đồng thời với đột biến TP53 dạng khác DHL cần tiếp tục NC s}u Hiện tại, bảng phân loại lymphơm WHO 2017 chưa có ph}n nhóm n|y DHL khơng điển hình (Biến đổi gen khác tái xếp MYC BCL2) Một số trường hợp mắc BCL tiến triển nhanh có bất thường gen MYC, BCL2 BCL6 l| t{i xếp c{c gen n|y v| khơng xếp vào nhóm HGBCL-R Các BN 28 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 có nhóm biến đổi gen khác nhau: (1) Chuyển đoạn MYC kết hợp thêm đoạn BCL2 mà khơng có chuyển đoạn IGH/BCL2, (2) Chuyển đoạn IGH/BCL2 kết hợp thêm đoạn MYC mà khơng có chuyển đoạn MYC (3) Thêm đoạn MYC BCL2 mà khơng có chuyển đoạn gen này(17) NC tác giả Li cs 40 BN có thực thể ghi nhận trường hợp n|y có đặc điểm lâm sàng, mơ bệnh học di truyền tế b|o tương tự MYC/BCL2 DHL, nhiên nồng độ LDH máu tăng cao(17) Tuổi trung bình BN 60 tuổi (dao động từ – 82 tuổi), khơng có khác biệt tỷ lệ mắc bệnh nam nữ Vị trí u xâm nhập, giai đoạn bệnh số IPI tương tự nhóm MYC/BCL2 DHL Sau loại trừ c{c trường hợp DLBCL kết hợp FL, nhóm DHL khơng điển hình n|y thường có hình thái dạng DLBCL (81%) l| dạng BCL-U (19%) Đồng thời, nhóm biểu dấu ấn CD10 so với MYC/BCL2 DHL Đặc biệt, tiên lượng BN nhóm DHL khơng điển hình khơng khác biệt so với nhóm MYC/BCL2 DHL lại xấu so với DLBCL không biến đổi MYC BCL2 NC tác giả Moore EM ghi nhận DLBCL có chuyển đoạn MYC kèm bổ sung tín hiệu BCL2 DLBCL có IGH-BCL2 bổ sung tín hiệu MYC (Nhóm nhóm nêu trên) có tiên lượng kém(18) Lymphơm biểu đôi Lymphôm biểu đôi định nghĩa l| DLBCL nhuộm HMMD dương tính với hai dấu ấn MYC BCL2(4) Kiểu hình chiếm 2030% DLBCL v| thường liên quan phân nhóm ABC non-GCB Điều cần lưu ý l| c{c trường hợp có biểu đơi MYC/BCL2 khơng có nghĩa l| lymphơm thuộc nhóm DHL/THL Khoảng 20 – 25% trường hợp MYC/BCL2 DHL biểu âm tính với dấu ấn MYC (ngưỡng ≥40%) v| đa số trường hợp MYC/BCL6 DHL nhuộm màu dấu ấn BCL2 so với nhóm MYC/BCL2 DHL (ngưỡng ≥ 50%)(4) NC tác giả Scott DW 1228 ca DLBCL ghi nhận biểu Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 đôi xuất 75% trường hợp MYC/BCL2 DHL v| 53% trường hợp MYC/BCL6 DHL(5) Như vậy, lymphôm có biểu đơi khơng thể xem DHL/THL Lymphơm tế bào B khác có gen hai nhân tố ba nhân tố Ngồi chuyển dạng mơ học FL, gen hai nhân tố ba nhân tố tìm thấy v|i trường hợp (75% làm giảm PFS (P=0,004) OS (P=0,05)(13) Hiện nay, nhiều phương ph{p sử dụng nhằm phát trực tiếp tượng tái xếp gen C-MYC, BCL2 BCL6 di truyền tế bào cổ điển, PCR, giải trình tự bắt cặp (mate pair sequencing), lai chỗ gắn huỳnh quang (FISH) gián tiếp kỹ thuật hóa mơ miễn dịch để x{c định biểu protein nhân tế bào Tuy nhiên, kĩ thuật di truyền tế bào cổ điển yêu cầu thực mơ tươi v| khó tìm c{c tế b|o kỳ qu{ trình nguyên ph}n Kĩ thuật PCR có độ nhạy thấp v| kĩ thuật giải trình tự bắt cặp địi hỏi mơ tươi mô đông lạnh kĩ thuật chưa áp dụng rộng rãi giới Kỹ thuật FISH quan sát tế bào kỳ trung gian, có độ nhạy v| độ đặc hiệu cao, thực khối mô vùi nến cố định Formalin áp dụng rộng rãi Nhược điểm kĩ thuật FISH phụ thuộc vào chất lượng mẫu bệnh phẩm trình xử lý Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 mô, đặc biệt mẫu cần khử canxi trước (như mơ xương, tủy xương) mơ hoại tử Ngo|i ra, có 20% trường hợp DLBCL có hoại tử u, làm giảm độ xác kĩ thuật FISH thực mẫu sinh thiết nhỏ(1) Tổng Quan 10 KẾT LUẬN Về điều trị, BN nhóm DHL v| THL thường đ{p ứng với liệu pháp R-CHOP (Rituximab kết hợp với Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine Prednisone) thời gian sống trung bình từ đến 19 tháng Nhiều ph{c đồ chuyên s}u R-Hyper-CVAD/MA, DAEPOCH-R R-CODOX-M/IVAC cải thiện thời gian sống không tiến triển bệnh, khác biệt thời gian sống cịn tồn Do đó, việc phát phân nhóm trường hợp DHL THL khỏi nhóm DLBCL có vai trò quan trọng điều trị v| tiên lượng bệnh FISH tiêu chuẩn vàng giúp chẩn đo{n phát c{c trường hợp DHL/THL v| định khối u có nguồn gốc tế bào dạng trung tâm và/hoặc đồng biểu protein (Dual protein expression – DPE) MYC BCL2 HMMD 11 12 13 14 15 16 17 TÀI LIỆU THAM KHẢO Daniel PL, Jess FP (2020) “A practical approach to FISH testing for MYC rearrangements and brief review of MYC in aggressive B-cell lymphomas” Journal of Hematopathology, 13:127–135 Ennishi D, Jiang A, et al (2019) “Double-hit gene expression signature defines a distinct subgroup of germinal center B-celllike diffuse large B-cell lymphoma” J Clin Oncol, 37:190–201 Snuderl M, Kolman OK, Chen YB, et al (2010) B-cell lymphomas with concurrent IGH-BCL2 and MYC rearrangements are aggressive neoplasms with clinical and pathologic features distinct from Burkitt lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma Am J Surg Pathol, 34(3):327-340 Chi YO, Jeffrey M, et al (2019) “High-grade B-cell lymphoma: a term re-purposed in the revised WHO classification” Pathology, https://doi.org/ 10.1016/j.pathol.2019.09.008 Scott DW, King RL, et al (2018) “High-grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements with diffuse large B cell lymphoma morphology” Blood, 131:2060–4 Phan Đặng Anh Thư, Lê Thanh Tú, Võ Thị Thúy Quyên, cs (2013) “X{c định tỷ lệ biểu protein Mum1, CD10, Bcl2, Bcl6, C-MYC u lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào B lớn, CD 20 dương tính” Y học Thành Phố Hồ Chí Minh, chuyên đề Truyền máu huyết học, 17(5):112-118 Swerdlow SH, Campo E, et al (2017) WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 18 19 20 21 22 Aukema SM, Siebert R, et al (2011) “Double-hit B-cell lymphomas” Blood, 117:2319-2331 Chi YO, Noorani M, et al (2014) “Double hit lymphoma: the MD Anderson Cancer Center clinical experience” Br J Haematol, 166:891–901 Li S, Saksena A, Desai P, et al (2016) “Prognostic impact of history of follicular lymphoma, induction regimen and stem cell transplant in patients with MYC/BCL2 double hit lymphoma” Oncotarget, 7:38122–32 Chi YO, Medeiros LJ, et al (2019) “High-grade B-cell lymphomas with TdT expression: a diagnostic and classification dilemma” Mod Pathol, 32:48–58 Momose S, Weissbach S, et al (2015) “The diagnostic gray zone between Burkitt lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma is also a gray zone of the mutational spectrum” Leukemia, 29:1789–91 Pedersen MO, Gang AO, et al (2019) “Stratification by MYC expression has prognostic impact in MYC translocated B-cell lymphoma-Identifies a subgroup of patients with poor outcome Eur J Haematol, 102(5):395–406 Pillai RK, Sathanoori M, et al (2013) “Double-hit B-cell lymphomas with BCL6 and MYC translocations are aggressive, frequently extranodal lymphomas distinct from BCL2 double-hit B-cell lymphomas” Am J Surg Pathol, 37:323–32 Clipson A, Barrans S, et al (2015) “The prognosis of MYC translocation positive diffuse large B-cell lymphoma depends on the second hit” J Pathol Clin Res, 1:125–33 Li S, Weiss VL, et al (2016) “High-grade B-cell lymphoma with MYC rearrangement and without BCL2 and BCL6 rearrangements is associated with high P53 expression and a poor prognosis” Am J Surg Pathol, 40:253–61 Li S, Lin P, Dayad LE, et al (2012) “B-cell lymphomas with MUC/8q24 rearrangements and IGH2BCL2/t(14;18)(q32;q21): an aggressie disease with heterogeneous histology, germinal center B-cell immunophenotype and poor outcome” Modern Pathology, 23:145-156 Moore EM, Aggarwal N, Surti U, Swerdlow SH (2017) “Further exploration of the complexities of large B-cell lymphomas with MYC abnormalities and the importance of a blastoid morphology” Am J Surg Pathol, 41:1155–66 Miyaoka M, Kikuti YY, et al (2018) “Clinicopathological and genomic analysis of double-hit follicular lymphoma: comparison with high-grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements” Mod Pathol, 31:313–26 Li S, Seegmiller AC, et al (2015) “B-cell lymphomas with concurrent MYC and BCL2 abnormalities other than translocations behave similarly to MYC/BCL2 double-hit lymphomas” Mod Pathol, 28:208–17 Kanagal-Shamanna R, Medeiros LJ, Lu G, et al (2012) “Highgrade B cell lymphoma, unclassifiable, with blastoid features: an unusual morphological subgroup associated frequently with BCL2 and/or MYC gene rearrangements and a poor prognosis” Histopathology, 61:945–54 Jiayin L, Xiaoyin L, et al (2020) “High-Grade B-Cell Lymphomas, Not Otherwise Specified: A Study of 41 Cases” Cancer Management and Research, 12:1903–1912 Ngày nhận báo: 10/10/2021 Ngày báo đăng: 08/12/2021 31 ... hợp HGBCL có đặc điểm chồng lấp với thực thể khác g}y khó khăn chẩn đo{n LYMPHƠM TẾ B? ?O B ĐỘ ÁC CAO CÓ TÁI SẮP XẾP GEN MYC, BCL2 VÀ/HOẶC BCL6 (HGBCL-R) HGBCL-R nhóm b? ??nh lý lymphôm tế b| o B (BCL)... nhóm DLBCL BL(4) Trong b? ??ng phân loại lymphơm WHO năm 2017, DHL/THL l| thực thể nhóm lymphơm tế b| o B độ ác cao với hình thái mơ b? ??nh học đa dạng, tế b? ?o u biệt hóa dạng tế b? ?o lớn DLBCL tế b? ?o. .. 6q 15q26(4) Các liệu đột biến nhóm MYC /BCL2 DHL thường trung gian BL (đột biến gen ID3, CCND3, MYC TCF3) DLBCL nhóm GCB (đột biến gen BCL2, EZH2, CREBBP, EP300, MEF 2B SGK1) NC tác giả Momose