Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh và khảo sát một số yếu tố tiên lượng sarcom cơ vân ở trẻ em

1 PHỤ LỤC Phân chia vị trí u nguyên phát, theo EPSSG (2005) có sửa đổi Đầu và cổ * Hốc mắt * Cạnh màng não - Tai giữa/ Khoang mũi và các xoang cạnh mũi/ Hầu mũi - Hốc dưới xương thái dương - Các u vùng hốc mắt có ăn mòn xương * Không cạnh màng não - Da đầu/ vùng mang tai/ cằm/ cổ - Khoang miệng/ hầu miệng/ hầu họng/ quản - Tuyến giáp và cận giáp Vùng tiết niệu- sinh dục * Bàng quang/ Tuyến tiền liệt * Không phải bàng quang/ tuyến tiền liệt - Âm đạo/ âm hộ/ tử cung - Phần phụ tinh hoàn Chi và thân mình * Chi - Chi trên: Bàn tay/ cẳng tay/ cánh tay/ vai - Chi dưới: Bàn chân/ cẳng chân/ đùi/ mông * Thân mình - Các thân mình: ngực/ bụng/ mạng sườn/ cạnh cột sống/ vùng chậu - Tầng sinh môn (giữa hậu môn và bìu ở nam/ môi âm hộ và hậu môn ở nữ) Bụng - Trong ổ bụng: đường mật/ tụy/ ruột/ gan (rất hiếm)/ các vị trí không đặc hiệu khác ổ bụng - Sau phúc mạc Vị trí khác (trung thất, phổi ) ĐẶT VẤN ĐỀ Sarcom vân (Rhabdomyosarcoma - RMS) loại ung thư mô mềm hay gặp nhất ở trẻ em nguyên nhân của - 8% tất cả các bệnh lý ác tính ở trẻ dưới 15 tuổi [1] Trong số u ác tính ở trẻ em hay gặp nhất, sarcom vân đứng thứ năm sau u hệ thần kinh trung ương, u lympho, u nguyên bào thần kinh u nguyên bào thận [2] Ở Mỹ hàng năm có khoảng 350 ca mới mắc với tỷ lệ 4,5/ 1.000.000 trẻ dưới 15 tuổi, đó khoảng 50% các trường hợp được phát hiện ở giai đoạn 10 năm đầu đời [3],[4] Hiếm sarcom vân xuất hiện ở người lớn [5] Sarcom vân loại u ác tính phát sinh từ những tế bào trung mơ phơi có tiềm phát triển thành vân Vị trí u thường xuất hiện ở vùng đầu-cổ, đường sinh dục - tiết niệu, sau phúc mạc tứ chi Tuy nhiên, cũng gặp u ở vị trí khác thể [6] Dựa vào đặc điểm mô học, sarcom vân có loại chính đó loại đa hình thái chủ yếu gặp ở người lớn Ở trẻ em, sarcom vân phôi (embryonal RMS) với các biến thể chùm nho, tế bào hình thoi khá phổ biến, tiếp đó là sarcom vân nang (hốc) (alveolar RMS) [7] Phân biệt loại này khá quan trọng vì sarcom vân nang thường có tiên lượng xấu, dễ di xa Bên cạnh việc dựa vào hình thái mơ bệnh học tiêu bản nḥm Hematoxylin Eosin (HE) thường quy, chẩn đoán và phân loại sarcom vân nên kết hợp với một số phương pháp khác nḥm hóa mơ miễn dịch (HMMD), Periodic acid Shiff (PAS), reticulin hay phân tích gen Ngày nay, với những tiến bộ vượt bậc của y học hiện đại, phần lớn ung thư trẻ em đã được hiểu biết rõ từ đó có khả phát hiện sớm, chẩn đoán chính xác, điều trị hiệu quả cải thiện chất lượng cuộc sống cho trẻ Trên thế giới đã có nhiều trung tâm chuyên nghiên cứu về ung thư ở trẻ em riêng đối với sarcom vân, các chuyên gia hàng đầu lĩnh vực điều trị loại ung thư này đã thành lập nên Liên nhóm nghiên cứu sarcoma vân (Intergroup Rhabdomyosarcoma Study - IRS), trải qua giai đoạn nghiên cứu IRS I-V (1972-2003) Kết quả đạt được theo một nghiên cứu về sarcom vân của Mỹ so sánh giữa năm 1975 và 2005 cho thấy tỷ lệ sống sau năm tăng đáng kể, từ 53% đến 65% ở trẻ dưới 15 tuổi từ 30% đến 47% ở độ tuổi thiếu niên 15 dến 19 tuổi [8] Tại Việt Nam hiện chưa có thống kê đầy đủ về tỷ lệ trẻ em được chẩn đoán sarcoma vân đồng thời chưa có công trình nghiên cứu nào sâu vào nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh loại u này Chẩn đoán sarcom vân dựa hình thái mơ bệnh học phức tạp, đặc biệt xác định loại phôi hay nang giúp cho tiên lượng thường gặp khó khăn Bên cạnh đó, việc áp dụng kỹ tḥt nḥm hóa mơ miễn dịch chẩn đoán mới được áp dụng ở một số labo hiện đại ở nước ta Với mong ḿn góp phần đem lại những hiểu biết rõ về sarcom vân ở trẻ em, thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh và khảo sát một số yếu tố tiên lượng sarcom vân ở trẻ em” nhằm mục tiêu: Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh sarcom vân trẻ em Khảo sát một số yếu tố tiên lượng của sarcom vân trẻ em Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học Sarcom vân (Rhabdomyosarcoma - RMS) loại ung thư mô mềm hay gặp nhất ở trẻ em và là nguyên nhân của - 8% tất cả các bệnh lý ác tính ở trẻ dưới 15 tuổi [1],[9] Trong số u ác tính ở trẻ em hay gặp nhất, sarcom vân đứng thứ năm sau u hệ thần kinh trung ương, u lympho, u nguyên bào thần kinh u nguyên bào thận (biểu đồ 1.1)[2] Chỉ tính riêng nhóm sarcom mơ mềm ở trẻ em, tỷ lệ sarcom vân đã chiếm tới 50% các trường hợp [6],[10] Hàng năm ở Mỹ có khoảng 350 ca mới mắc được chẩn đoán loại ung thư này Tỷ lệ mới mắc ước tính 4,5/1.000.000 trẻ dưới 15 tuổi, đó khoảng 50% các trường hợp được phát hiện ở giai đoạn 10 năm đầu đời [3],[4],[8],[11] Số lượng ca mới mắc hầu ít thay đổi qua vài thập kỷ gần Hầu hết các trường hợp sarcom vân được chẩn đoán ở trẻ nhỏ thiếu niên, với 50% gặp ở trẻ dưới 10 tuổi [6] Hiếm gặp u này ở người 45 tuổi [1] Tỷ lệ nam tăng nhẹ so với nữ [4],[12] Nguồn: Pizzo P và cộng sự (1997) [2] Biểu đồ 1.1 Các u ác tính hay gặp nhất ở trẻ em (*) CNSTTheo (CentralTổ nervous tumors): hệ thần kinh trung ương; Lymphoma: u lympho; Neuroblastoma: chứcsystem Y tế thế ugiới (2002), sarcom vân được chia thành u nguyên bào thần kinh; Wilm’s tumor (nephroblastoma): u nguyên bào thận; RMS (rhabdomyosarcoma): sarcom vân nhóm có đặc điểm dịch tễ khác [13]: - Sarcom vân phôi gặp phổ biến nhất [11] Chỉ tính riêng sarcom vân phôi (mà không có những đặc trưng phân biệt khác típ chùm nho, típ tế bào hình thoi) chiếm xấp xỉ 49% số tất cả sarcom vân Hàng năm ở Mỹ có khoảng 3/1.000.000 trẻ dưới 15 tuổi mắc bệnh Trẻ dưới 10 tuổi chiếm tỷ lệ cao đó 46% gặp ở trẻ dưới tuổi Tuổi trung bình của các bệnh nhân nghiên cứu IRS-I và IRS-II là 7,2 tuổi [14] Chỉ 17% xảy ở tuổi thiếu niên, người lớn 40 tuổi rất hiếm gặp Tỷ lệ nam tăng nhẹ so với nữ (1,2:1) Ở Mỹ, 70% sarcom vân xuất hiện ở người da trắng không phải Tây Ban Nha/ Bồ Đào Nha, 14% ở người Mỹ gốc Phi, 10% ở người Tây Ban Nha/ Bồ Đào Nha 4,5% ở người Châu Á [15] - Sarcom vân nang gặp ở mọi lứa t̉i thường xuất hiện nhiều ở tuổi thiếu niên người trẻ tuổi Rất hiếm thấy sau sinh [16] Theo Hiệp hội Ung thư trẻ em Quốc tế (SIOP) Liên nhóm nghiên cứu sarcom vân (IRS), t̉i trung bình 6,8- 9,0 [17] Loại gặp loại phôi (chiếm 21% theo IRS, 19% theo SIOP) Tỷ lệ nam: nữ gần Không thấy có mối liên quan về địa lý và chủng tộc - Sarcom vân đa hình hầu hết xảy ở người lớn, t̉i trung bình 30-50 hay gặp ở nam [18] Ở Việt Nam hiện chưa có những thớng kê đầy đủ về tình hình mắc sarcom vân ở trẻ em Các thống kê phần lớn dừng lại ở tình hình mắc sarcom mơ mềm hay tình hình ung thư trẻ em nói chung: Bùi Thị Mỹ Hạnh (2008) nghiên cứu mô bệnh học, độ mô học tỷ lệ tái phát, sống thêm của sarcom mô mềm ngoại vi tại bệnh viện K [19]; Nguyễn Công Khanh (1996) nghiên cứu bệnh ung thư vào điều trị tại Viện Nhi năm 19911995 [20] Tuy nhiên cũng có một vài thống kê tập trung vào sarcom vân trẻ em số lượng bệnh nhân ít và chưa áp dụng HMMD Tác giả Bùi Mạnh Tuấn (1996, 2000) nghiên cứu các u phôi ác tính ở trẻ em [21],[22]; hay của Trần Thu Hà (2004) sâu nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng của sarcom vân [23] Cho đến thời điểm hiện tại, chưa có nghiên cứu nào tập trung sâu vào nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học, hóa mô miễn dịch và các yếu tố tiên lượng sarcom vân ở trẻ em 1.2 Nguyên nhân 1.2.1 Yếu tố di truyền Cho đến nguyên nhân sarcom vân ở trẻ em vẫn chưa được biết đến mặc dù các yếu tố di truyền cũng có được đề cập đến bởi một số rất ít trường hợp bệnh xảy ở anh chị em ruột, hay sự xuất hiện của u sau sinh, và sự kết hợp với các loại u khác cùng một cá thể [1] Nhiều nhà nghiên cứu tìm nguyên nhân bằng cách gây biến đổi ADN của những tế bào bình thường thành tế bào ung thư Kết quả người ta thấy có sự kết hợp của loại sarcom với tình trạng đợt biến gen p53 hợi chứng Li-Fraumeni Đây một hội chứng ung thư mang tính chất gia đình, bộc lộ sự di truyền trội một đợt biến dòng tế bào gớc của gen p53 Hợi chứng này đặc trưng bởi một tỉ lệ cao của sarcom xương hay mô mềm (gồm cả sarcom vân), bệnh bạch cầu, u não hoặc tuyến thượng thận và ung thư vú thời kỳ tiền mãn kinh của người mẹ Ngoài ra, sarcom vân cũng xảy nhiều ở những bệnh nhân có Bệnh xơ thần kinh típ I ở bệnh nhân có hợi chứng Beckwith-Wiedemann, một hội chứng tăng trưởng mức ở bào thai (lưỡi to, phì đại nợi tạng vị rớn) [10] 1.2.2 Yếu tố môi trường Không giống nhiều loại ung thư ở người lớn, ở trẻ em vấn đề ung thư nói chung cũng sarcom vân thường có ́u tớ liên quan đến lối sống của trẻ hay yếu tố nguy từ mơi trường bên ngồi Tuy nhiên, mợt sớ nghiên cứu đã cho thấy sự phơi nhiễm của cha mẹ trước q trình mang thai liên quan đến nguy mắc sarcom vân ở trẻ nhỏ Theo một nghiên cứu tại Mỹ báo cáo năm 1993 và được ghi nhận bởi Nghiên cứu sarcom vân liên nhóm lần thứ ba (IRS-III): việc sử dụng marijuana (cần sa) của người mẹ thời gian trước sinh làm tăng nguy mắc bệnh ở đứa trẻ sinh gấp lần, nếu dùng cocain nguy này tăng gấp lần Người bớ sử dụng marijuana, cocain hay bất kỳ thứ thuốc tiêu khiển nào thì cũng làm tăng nguy mắc sarcom vân ở lên gấp đôi [12] Ngoài ra, tia X cũng là một yếu tố nguy của bệnh nếu người mẹ bị phơi nhiễm thời gian mang thai 1.3 Phôi thai học Sarcom vân hình thành sự biệt hóa vân theo một hướng khác thường Những hiểu biết sâu sắc về sự phát triển của vân giúp ích cho việc xác định tế bào nguồn sinh loại sarcom [24] Trong thời kỳ phôi, từ tế bào trung bì sinh tế bào tạo (myogenic cells) những tế bào biệt hóa để tạo sợi vân dưới sự kiểm soát của yếu tố chép tạo PAX3 và PAX7 (Sơ đồ 1.1) Tuy nhiên, một số tế bào những tế bào tạo ấy mất khả biệt hóa đến thời kỳ phơi mà thay vào đó lại tạo mức “tế bào vệ tinh” một nhân bị giữ lại dưới đáy của sợi trưởng thành Những tế bào vệ tinh là những tế bào hoạt động ́u tớ tiền tạo giúp cho sự trì lớn lên của sau sinh Khi bị hoạt hóa bởi tởn thương cơ, tế bào tăng sinh, cuối biệt hóa và ngăn cản hình thành sợi nhiều nhân thơng qua q trình sắp xếp lại mợt cách thường xun liên tục bởi yếu tố thường xuyên tạo (myogenic regulatory facters - MRFs) Các nhà khoa học qua nhiều thử nghiệm đã chứng minh rằng sarcom vân phôi có nguồn gớc từ những tế bào nguồn sinh (muscle progenitor cells) nằm “bể” tế bào vệ tinh còn sarcom vân nang phần lớn có sự kết hợp gen PAX-FKHR gây bất hoạt gen PAX3/ PAX7 Nguồn: Hettmer S, Wagers A.J (2010)[24] Sơ đờ 1.1: Mơ hình quá trình hình thành vân 1.4 Di truyền sinh học, phân tử Những bất thường về di truyền sinh học, phân tử của sarcom vân phôi và sarcom vân nang đã được nhiều nghiên cứu chứng minh là có sự khác biệt khá rõ ràng Sarcom vân nang đặc trưng bởi những bất thường về di truyền học tế bào cho phép phân biệt với các loại sarcom vân khác cũng các u tế bào tròn nhỏ khác Khoảng 70% các trường hợp có sự chuyển đoạn giữa nhánh dài NST số nhánh dài NST số 13, t(2;13)(q35;q14) liên quan đến sự kết hợp gen PAX3 gen FKHR Ngoài ra, một số báo cáo lại thấy có hiện tượng chuyển đoạn diễn ở NST số và 13, t(1;13)(p36;q14) gây kết hợp gen PAX7-FKHR Hai chuyển đoạn này chưa được kết hợp với bất kỳ loại u nào khác, đó nó được coi là các dấu ấn đặc hiệu cho sarcom vân nang [25] Tuy nhiên không phải tất cả các trường hợp sarcom vân nang đều có sự kết hợp gen này [26],[27],[28] Sarcom vân phôi được đặc trưng bởi mất đoạn dị hợp tử cho nhiều vị trí liên kết gần nhiễm sắc thể (NST) 11p15.5 [29] Mất đoạn dị hợp tử này có thể gây hậu quả hoạt động của gen ức chế khối u hoặc những gen gen tyrosine hydroxylase ở người, hay GOK Những bất thường của cánh ngắn NST 11 cũng được tìm thấy một số các u tế bào nhỏ ở trẻ em kể cả u Wilms’ [30] Ngoài một số trường hợp trisomy (3 NST số 8) được tìm thấy sarcom vân phôi [31] Không có thông tin cần thiết về bất thường di truyền tế bào ở sarcom vân phôi tế bào hình thoi Đối với dạng chùm nho, rất ít thông tin mặc dù Plazzo và cộng sự thông báo mất cánh ngắn NST và NST 13 và 18 [32] 1.5 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 1.5.1 Đặc điểm lâm sàng Sarcom vân có thể xuất phát từ bất kỳ vị trí nào thể, nhiên chúng thường xảy ở vùng: đầu và cổ, đường tiết niệu - sinh dục (SD) và tứ chi [1],[4] Nguồn: Gearhart J.P và cộng sự (2010) [4] Biểu đồ 1.2 Phân bố vị trí sarcom vân 10 Triệu chứng lâm sàng của sarcom vân tùy tḥc vào vị trí khới u: - U quanh mắt làm mắt lồi hoặc trẻ có biểu hiện lác mắt U ở tai hoặc các xoang mũi có thể gây đau tai, đau đầu, hoặc tắc xoang mũi - Nếu u xuất hiện ở thân mình, tứ chi hoặc vùng háng (bao gồm cả tinh hồn), dấu hiệu đầu tiên thường thấy khới hoặc sưng phồng Đôi có thể gây đau, đỏ hay những vấn đề khác - U ở bàng quang hoặc tuyến tiền liệt dẫn tới đái máu, nếu u ở âm đạo lại gây chảy máu âm đạo Dù u ở đâu u đều phát triển lớn đến mức làm cho bệnh nhân đau hoặc khó tiểu và lại - U ổ bụng hoặc khung chậu gây nơn, đau bụng, hoặc táo bón Hiếm u phát triển đường mật nếu có dễ gây hợi chứng tắc mật với biểu hiện vàng mắt, vàng da - Ngoài ra, mợt sớ triệu chứng khác gặp liên quan đến tiến triển ác tính của sarcom vân đau xương, ho kéo dài, yếu hoặc gầy sút cân Đã có nhiều nghiên cứu cho thấy có mới liên quan ý nghĩa giữa vị trí x́t hiện khới u tiên phát với mợt sớ dưới nhóm của sarcom vân: - Sarcom vân phôi thường xuất hiện ở vùng đầu - cổ (47%) đường tiết niệu - sinh dục (28%) Tại vùng đầu - cổ, u phát triển quanh mắt, mí mắt, hầu miệng, mang tai, ống tai tai giữa, xoang bướm, hầu mũi, khoang mũi và xoang cạnh mũi, lưỡi cằm… Các u đường tiết niệu - sinh dục hay gặp bàng quang, tuyến tiền liệt, mô mềm quanh tinh hoàn…[11] Ngoài vị trí thường gặp trên, sarcom vân phôi còn có thể gặp ở đường mật, sau phúc mạc, khung chậu, đáy chậu ổ bụng… Rất 49 Daya D.A, Scully R.E (1988) Sarcoma botryoides of the uterine cervix in young women: a clinicopathologic study of 13 cases Gynecol Oncol, 229, 290 50 Palmer N.F, Sachs N, Foulkes M (1981) Histopathology and prognosis in rhabdomyosarcoma Proc Int Soc Pediatr Oncol, 1, 113 51 Cavazzana A.O, Schmidt D, Ninfo V et al (1992) Spindle cell rhabdomyosarcoma: a prognostically favorable variant of rhabdomyosarcoma Am J Surg Pathol, 16, 229 52 Enzinger F.M, Shiraki M (1969) Alveolar rhabdomyosarcoma: an analysis of 110 cases Cancer, 24, 18 53 Sartelet H, Lantuejoul S, Armari-Alla C et al (1998) Solid alveolar rhabdomyosarcoma of the thorax in a child Histopathology, 32, 165 54 Churg A, Ringus J (1978) Ultrastructural observations on the histogenesis of alveolar rhabdomyosarcoma Cancer, 41, 1355 55 Gaffney E.F, Dervan P.A, Fletcher C.D.M (1993) Pleomorphic rhabdomyosarcoma in adulthood: analysis of 11 cases with definition of diagnostic criteria Am J Surg Pathol, 17, 601 56 Parham DM, Webber B, Holt H et al (1991) Immunohistochemical study of childhood rhabdomyosarcomas and related neoplasms: results of an Intergroup Rhabdomyosarcoma Study project Cancer, 67, 3072 57 Wijnaendts LCD, van der Linden JC, van Unnik AJM et al (1994) The expression pattern of contractile and intermediate filament proteins in developing skeletal muscle and rhabdomyosarcoma of childhood: diagnostic and prognostic utility J Pathol, 174, 283 58 Clark J, Rocques P J, Braun T et al (1991) Expression of members of the myf gene family in human rhabdomyosarcomas Br J Cancer , 64, 1039-1042 59 Dias P, Chen B, Dilday B et al (2000) Strong Immunostaining for Myogenin in Rhabdomyosarcoma Is Significantly Associated with Tumors of the Alveolar Subclass The American Journal of Pathology, 156(2), 399-408 60 Cessna M.H, Zhou H, Perkins S.L et al (2001) Are myogenin and myoD1 expression specific for rhabdomyosarcoma? A study of 150 cases, with emphasis on spindle cell mimics Am J Surg Pathol, 25, 1150-1157 61 Kumar S, Perlman E, Harris C.A et al (2000) Myogenin is a Specific Marker for Rhabdomyosarcoma: An Immunohistochemical Study in Parafin-Embedded Tissues The United States and Canadian Academy of Pathology, 13(9), 988-993 62 Sebire N.J, Malone M (2003) Myogenin and MyoD1 expression in paediatric rhabdomyosarcomas Journal of Clinical Pathology, 56(6), 412-416 63 Wesche W.A, Fletcher C.D.M, Dias P et al (1995) Immunohistochemistry of Myo-D1 in adult pleomorphic soft tissue sarcomas Am J Surg Pathol, 19, 261 64 Erlandson R.A (1987) The ultrastructural distinction between rhabdomyosarcoma and other undifferentiated sarcomas Ultrastruct Pathol, 11, 83 65 Seidal T, Kindblom L.G (1984) The ultrastructure of alveolar and embryonal rhabdomyosarcoma: a correlative and electron microscopic study of 17 cases Acta Pathol Microbiol Immunol Scand, 92A, 231 66 Crist W.M, Anderson J.R, Meza J.L et al (2001) Intergroup rhabdomyosarcoma study-IV: results for patients with nonmetastatic disease J Clin Oncol, 19(12), 3091-3102 67 Malempati S, Rodeberg D.A, Donaldson S.S et al (2011) Rhabdomyosarcoma in infants younger than year: a report from the Children’s Oncology Group Cancer, 117(15), 3493-3501 68 Joshi D, Anderson J.R, Paidas C et al (2004) Age is an independent prognostic factor in rhabdomyosarcoma: A report from the Soft Tissue Sarcoma Committee of the Children’s Oncology Group Pediatr Blood Cancer, 42, 64-73 69 Spunt S.L, Lobe T.E, Pappo A.S et al (2000) Aggressive surgery is unwarranted for biliary tract rhabdomyosarcoma J Pediatr Surg, 35(2), 309-316 70 Breneman J.C, Lyden E, Pappo A.S et al (2003) Prognostic factors and clinical outcomes in children and adolescents with metastatic rhabdomyosarcoma- a report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study IV J Clin Oncol, 21(1), 78-84 71 Koscielniak E, Rodary C, Flamant F et al (1992) Metastatic rhabdomyosarcoma and histologically similar tumors in childhood: a retrospective European multi-center analysis Med Pediatr Oncol, 20(3), 209-214 72 Mandell L, Ghavimi F, LaQuaglia M et al (1990) Prognostic significance of regional lymph node involvement in childhood extremity rhabdomyosarcoma Med Pediatr Oncol, 18(6), 466-471 73 Meza J.L, Anderson J, Pappo A.S et al (2006) Analysis of prognostic factors in patients with nonmetastatic rhabdomyosarcoma treated on intergroup rhabdomyosarcoma studies III and IV: the Children's Oncology Group J Clin Oncol, 24(24), 3844-3851 74 Williamson D, Missiaglia E, de Reynies A et al (2010) Fusion genenegative alveolar rhabdomyosarcoma is clinically and molecularly indistinguishable from embryonal rhabdomyosarcoma J Clin Oncol, 28(13), 2151-2158 75 Dharmarajan K.V, Wexler L.H, Gavane S et al (2012) Positron emission tomography (PET) evaluation after initial chemotherapy and radiation therapy predicts local control in rhabdomyosarcoma Int J Radiat Oncol Bio Phys, 84(4), 996-1002 76 Lawrence W, Gehan E.A, Hays D.M et al (1987) Prognostic significance of staging factors of the UICC staging system in childhood rhabdomyosarcoma: a report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS-II) J Clin Oncol, 5, 46 77 Raney R.B.Jr, Tefft M, Maurer H.M et al (1988) Disease pattern and survival rate in children with metastatic soft tissue sarcoma: a report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS) I Cancer, 62, 1257 78 Dantonello T.M, Winkler P, Boelling T et al (2011) Embryonal rhabdomyosarcoma with metastases confined to the lungs: report from the CWS Study Group Pediatr Blood Cancer, 56(5), 725-732 79 Coffin C.M, Roulon J, Smith L et al (1997) Pathologic features of rhabdomyosarcoma before and after treatment: a clinicopathologic and immunohistochemical analysis Mod Pathol, 10, 1175 80 European Pediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group (2005) A protocol for non metastatic rhabdomyosarcoma 81 National Cancer Institute (2013) Childhood Rhabdomyosarcoma Treatment National Institutes of Health 82 Lawrence W.Jr, Anderson J.R, Gehan E.A et al (1997) Pretreatment TNM staging of childhood rhabdomyosarcoma: a report of the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group, Children’s Cancer Study Group, Pediatric Oncology Group Cancer, 80(6), 1165-1170 83 Shouman T, El-Kest I, Zaza K et al (2005) Rhabdomyosarcoma in Childhood: A Retrospective Analysis of 190 Patients Treated at a Single Institution Journal of the Egyptian Nat Cancer Inst., 17(2), 67-75 84 Lobe T.E, Wiener E.S, Hays D.M et al (1994) Neonatal rhabdomyossarcoma: the IRS experience J Pediatr Surg, 29, 1167 85 Ragab A.H, Heyn R, Tefft M et al (1986) Infants younger than year of age with rhabdomyosarcoma Cancer, 58, 2606 86 Nguyễn Bá Đức (1999) Sarcom vân trẻ em Hướng dẫn thực hành chẩn đoán, điều trị ung thư Nhà xuất bản Y học, 493-502 87 Lanzkowsky P (2000) Rhabdomyosarcoma and other soft tissue sarcoma Manual of Pediatric Hematology and Oncology, 3rd edition, Academic Press Publishers, 527-553 88 Pappo A.S (1996) Rhabdomyosarcoma and other soft tissue sarcomas in children Curr Opin Oncol, 8, 311-316 89 Leuschner I, Harms D, Mattk A et al (2001) Rhabdomyosarcoma of the urinary bladder and vagina American Journal of Surgical Pathology, 25(7), 856-864 90 Leuschner I, Newton W.A, Schmidt D et al (1993) Spindle cell variants of Embryonal Rhabdomyosarcoma in the Paratesticular Region: A Report of the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Am J Surg Pathol, 17, 221 91 Andrade C.R, Junior A.T, Nishimoto I.N et al (2010) Rhabdomyosarcoma of the head and neck: a clinicopathological and immunohistochemical analysis of 29 cases Braz Dent J, 21(1) 92 Kempson R.L, Fletcher C.D.M, Evans H.L et al (2001) Tumours of the soft tissues Atlas of tumour Pathology, third series, Armed Forces Institute of Pathology, Washington DC, 269-301 93 Dantonello T.M, Int-Veen C, Harms D et al (2009) Cooperative Trial CWS91 for Localized Soft Tissue Sarcoma in Children, Adolescents, and Young Adults J Clin Oncol, 27(9), 1446-1455 94 Moretti G, Guimaraes R, Oliveira K.M et al (2010) Rhabdomyosarcoma of the head and neck: 24 cases and literature review Braz J Otorhinolaryngol, 76 ,4 95 Kodet R, Newton W.A.Jr, Hamoudi A.B et al (1997) Orbital rhabdomyosarcomas and related tumours in childhood: relationship of morphology to prognosis: an Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Med Pediatr Oncol, 29, 51 96 Leuschner I (1995) Spindle cell rhabdomyosarcoma: histologic variant of embryonal rhabdomyosarcoma with association to favorable prognosis Curr Top Pathol, 89, 261-272 97 Hurlimann J (1994) Desmin and neural marker expression in mesothelial cells and mesotheliomas Hum Pathol, 25, 753 98 Gupta A.A, Anderson J.R, Pappo A.S et al (2012) Patterns of chemotherapyinduced toxicities in younger children and adolescents with rhabdomyosarcoma: a report from the Children’s Oncology Group Soft Tissue Sarcoma Committee Cancer, 118(4), 1130-1137 99 Bisogno G, Compostella A, Ferrari A et al (2012) Rhabdomyosarcoma in adolescents: a report from the AIEOP Soft Tissue Sarcoma Committee Cancer, 118(3), 821-827 100 Qualman S, Lynch J, Bridge J et al (2008) Prevalence and clinical impact of anaplasia in childhood rhabdomyosarcoma : a report from the Soft Tissue Sarcoma Committee of the Children's Oncology Group Cancer, 113(11), 3242-3247 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHÓ HỒNG ĐIỆP NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH VÀ KHẢO SÁT MỘT SỐ YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG SARCOM CƠ VÂN Ở TRẺ EM Chuyên ngành: Giải phẫu bệnh Mã số : 60.72.01.02 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Trần Văn Hợp Hà Nội - 2014 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận văn này, đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ từ các thầy cô, các anh chị đồng nghiệp cũng gia đình và bè bạn Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới: Phó giáo sư – Tiến sĩ Trần Văn Hợp, nguyên chủ nhiệm Bộ môn Giải phẫu bệnh Trường Đại học Y Hà Nội, người Thầy đã định hướng, dẫn tận tình, cung cấp các kiến thức chuyên môn và kinh nghiệm quý báu cho suốt quá trình làm luận văn Quý Thầy Cô Ban chủ nhiệm, Bộ môn Giải phẫu bệnh, Ban giám hiệu, phòng đào tạo sau Đại học đã tận tình dạy bảo, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình học tập và nghiên cứu Bác sĩ Ngô Văn Tín và Thạc sĩ - Bác sĩ Hoàng Ngọc Thạch - Phụ trách khoa Giải phẫu bệnh, Bệnh viện Nhi Trung ương là hai người Thầy đã giúp đỡ nhiệt tình, giải đáp những thắc mắc, động viên và tạo mọi điều kiện cho suốt quá trình học tập và làm việc từ mới bước vào nghề Ban Giám đốc, các phòng ban cùng tập thể các Bác sĩ, Kỹ thuật viên khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Nhi Trung ương đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình học tập và nghiên cứu tại khoa Tôi xin cảm ơn những bệnh nhi đã cung cấp cho những dữ liệu khoa học từ chính bệnh tật và nỗi bất hạnh mà họ phải chịu đựng Xin cảm ơn những người thân đã chia sẻ, giúp đỡ vượt qua khó khăn cuộc sống Cảm ơn các bạn học viên Cao học Giải phẫu bệnh XXI đã sẵn sàng giúp đỡ, động viên học tập cũng quá trình làm luận văn Cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Bố mẹ, chồng và các tôi, những người yêu thương nhất đã ở bên tôi, hết mực quan tâm chăm sóc và tạo mọi điều kiện để hoàn thành tốt luận văn này Tôi xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, ngày 14 tháng 09 năm 2014 Phó Hồng Điệp LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan là công trình nghiên cứu của riêng tôi, được thực hiện sở nghiên cứu lý thuyết và kiến thức kinh điển cùng thực hành chẩn đoán dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS TS Trần Văn Hợp Các số liệu và kết quả nghiên cứu hoàn toàn là sự thật và chưa công bố dưới bất kỳ hình thức nào trước bảo vệ tại Hội đồng chấm thi Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ, Trường Đại học Y Hà Nội Ngày 14 tháng năm 2014 Người viết cam đoan Phó Hồng Điệp CÁC CHỮ VIẾT TẮT BN Bệnh nhân CD Cluster of differentiation CK Cytokeratin EPSSG European Pediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group HE Hematoxylin Eosin HMMD Hóa mô miễn dịch HVĐT Hiển vi điện tử ICR International Classification of Rhabdomyosarcom IRS Intergroup Rhabdomyosarcoma Study MBH Mô bệnh học NCI National Cancer Institue NOS Not otherwise specified NST Nhiễm sắc thể PAS Periodic acid Shiff PNET Primitive Neuroectodermal Tumor RMS Rhabdomyosarcoma SD Sinh dục SIOP International Society for Pediatric Oncology TS Tăng sinh TB Tế bào XN Xâm nhập MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học 1.2 Nguyên nhân 1.2.1 Yếu tố di truyền 1.2.2 Yếu tố môi trường 1.3 Phôi thai học 1.4 Di truyền sinh học, phân tử 1.5 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 1.5.1 Đặc điểm lâm sàng 1.5.2 Đặc điểm cận lâm sàng 11 1.6 Phân loại mô bệnh học sarcom vân 13 1.7 Đặc điểm hình thái học của sarcom vân 15 1.7.1 Đại thể 15 1.7.2 Vi thể 16 1.8 Các kỹ thuật đặc biệt 21 1.8.1 Nhuộm hóa mô miễn dịch 21 1.8.2 Các phương pháp nhuộm khác 23 1.8.3 Hình ảnh siêu cấu trúc hiển vi điện tử 24 1.9 Chẩn đoán phân biệt 24 1.10 Các yếu tố tiên lượng 26 1.11 Tái phát và di của sarcom vân 27 1.11.1 Tái phát 27 1.11.2 Di 27 1.12 Phân chia giai đoạn và nguy 28 1.13 Điều trị 31 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32 2.1 Đối tượng nghiên cứu 32 2.1.1 Đối tượng 32 2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn 32 2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 32 2.2 Phương pháp nghiên cứu 32 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 32 2.2.2 Chọn mẫu - Cỡ mẫu 32 2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 33 2.3 Địa điểm thực hiện 35 2.4 Các số nghiên cứu 35 2.4.1 Một số yếu tố dịch tễ 35 2.4.2 Đặc điểm giải phẫu bệnh 35 2.5 Phân tích và xử lý số liệu 37 2.6 Khía cạnh đạo đức của đề tài 37 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38 3.1 Đặc điểm phân bố bệnh theo tuổi và giới 38 3.2 Đặc điểm giải phẫu bệnh và một số mối liên quan 40 3.2.1 Đặc điểm đại thể 40 3.2.2 Phân loại mô bệnh học, đặc điểm vi thể và các mối liên quan 42 3.2.3 Kết quả nhuộm hóa mô miễn dịch 54 3.2.4 Một số yếu tố liên quan đến tiên lượng bệnh 56 Chương 4: BÀN LUẬN 59 4.1 Đặc điểm phân bố bệnh theo tuổi và giới 59 4.1.1 Đặc điểm về tuổi 59 4.1.2 Đặc điểm về giới 61 4.2 Đặc điểm giải phẫu bệnh và một số mối liên quan 62 4.2.1 Vị trí u nguyên phát 62 4.2.2 Đặc điểm đại thể 65 4.2.3 Phân loại mô bệnh học, đặc điểm vi thể và các mối liên quan 67 4.2.4 Kết quả nhuộm hóa mô miễn dịch 73 4.2.5 Một số yếu tố tiên lượng 75 KẾT LUẬN 80 KIẾN NGHỊ 82 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Phân loại sarcom vân quốc tế - ICR 15 Bảng 1.2 Phân biệt sarcom vân phôi và sarcom vân nang 25 Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 38 Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo vị trí u nguyên phát 40 Bảng 3.3 Phân bố vị trí u nguyên phát theo nhóm tuổi 41 Bảng 3.4 Phân bố bệnh nhân theo kích thước u 41 Bảng 3.5 Phân bố kích thước u theo vị trí u nguyên phát 42 Bảng 3.6 Phân loại mô bệnh học sarcom vân theo WHO 2002 42 Bảng 3.7 Phân loại típ MBH theo nhóm tiên lượng 43 Bảng 3.8 Phân bố tuổi trung bình theo típ MBH 45 Bảng 3.9 Phân bố nhóm tuổi theo típ MBH 47 Bảng 3.10 Phân bố típ mô bệnh học theo vị trí u 48 Bảng 3.11 Tỷ lệ xuất hiện một số đặc điểm vi thể của sarcom vân 48 Bảng 3.12 Liên quan giữa hình ảnh vân ngang với típ MBH 50 Bảng 3.13 Liên quan giữa hình ảnh bất thục sản với típ MBH 51 Bảng 3.14 Liên quan giữa tế bào khổng lồ nhiều nhân với típ MBH 52 Bảng 3.15 Liên quan giữa hình ảnh hoại tử với típ MBH 52 Bảng 3.16 Liên quan giữa hình ảnh chảy máu với típ MBH 52 Bảng 3.17 Liên quan giữa hình ảnh tăng sinh (TS) mạch với típ MBH 53 Bảng 3.18 Liên quan giữa hình ảnh xâm nhập mạch với típ MBH 53 Bảng 3.19 Phân bố tỉ lệ tế bào (+) với myogenin và desmin 54 Bảng 3.20 Mối liên quan giữa mức độ (+) với desmin và típ MBH 54 Bảng 3.21 Mối liên quan giữa mức độ (+) với myogenin và típ MBH 55 Bảng 4.1 Phân bố sarcom vân theo vị trí u của một số tác giả 62 Bảng 4.2 Phân bố típ mô bệnh học sarcom vân của một số tác giả 68 Bảng 4.3 Liên quan giữa típ MBH và tỷ lệ sống năm 79 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1 Các u ác tính hay gặp nhất ở trẻ em Biểu đồ 1.2 Phân bố vị trí sarcom vân Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 39 Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 39 Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh nhân theo vị trí u nguyên phát 40 Biểu đồ 3.4 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tiên lượng mô bệnh học 43 Biểu đồ 3.5 Phân bố nhóm tiên lượng theo tuổi 56 Biểu đồ 3.6 Phân bố nhóm tiên lượng theo vị trí u nguyên phát 57 Biểu đồ 3.7 Phân bố nhóm tiên lượng theo kích thước u 57 Biểu đồ 3.8 Phân bố nhóm tiên lượng theo di hạch 58 Biểu đồ 3.9 Phân bố nhóm tiên lượng theo típ MBH 58 DANH MỤC ẢNH Ảnh 3.1 Sarcom vân phôi, NOS 44 Ảnh 3.2 Sarcom vân phôi, dạng chùm nho 44 Ảnh 3.3 Sarcom vân phôi, TB hình thoi 45 Ảnh 3.4 Sarcom vân nang 46 Ảnh 3.5 Típ nang 46 Ảnh 3.6 Típ nang Nhuộm reticulin thấy rõ cấu trúc nang lớn nhỏ 46 Ảnh 3.7 Sarcom vân nang, “dạng đặc” Tế bào u lấp đầy nang 47 Ảnh 3.8 Sarcom vân nang,“dạng đặc” 47 Ảnh 3.9 Nguyên bào vân típ phôi 49 Ảnh 3.10 Nguyên bào vân típ nang 49 Ảnh 3.11 Nhuộm PAS Bào tương của nguyên bào vân bắt màu hồng 49 Ảnh 3.12 Vân ngang bào tương của một số nguyên bào vân 50 Ảnh 3.13 Tế bào bất thục sản 51 Ảnh 3.14 Hình ảnh xâm nhập mạch máu 53 Ảnh 3.15 Nhuộm HMMD với desmin 55 Ảnh 3.16 Myogenin (+) < 75% 56 Ảnh 3.17 Myogenin (+) > 75% 56 ... tiêu: Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh sarcom vân trẻ em Khảo sát một số yếu tố tiên lượng của sarcom vân trẻ em 4 Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học Sarcom vân (Rhabdomyosarcoma... phần em lại những hiểu biết rõ về sarcom vân ở trẻ em, thực hiện đề tài Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh và khảo sát một số yếu tố tiên lượng sarcom vân ở trẻ em nhằm... 2000) nghiên cứu các u phôi ác tính ở trẻ em [21],[22]; hay của Trần Thu Hà (2004) sâu nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng của sarcom vân [23] Cho đến thời điểm hiện tại, chưa có nghiên