NGHIÊN cứu đặc điểm GIẢI PHẪU BỆNH và một số dấu ấn hóa mô MIỄN DỊCH TRONG u sắc bào của TUYẾN THƯỢNG THẬN

1 ĐẶT VẤN ĐỀ U sắc bào tủy thượng thận (Pheochromocytoma) khối u xuất phát từ tế bào ưa crom vị trí tủy thượng thận Đa số u sắc bào lành tính, có tỷ lệ khoảng 10% u sắc bào ác tính Trên giới tỷ lệ mắc khoảng 8/1.000.000 người năm Đa số trường hợp khởi phát đơn lẻ, khoảng 10% số bệnh nhân có liên quan đến số hội chứng di truyền gia đình Lứa tuổi có tỷ lệ mắc cao từ 4050 tuổi, với bệnh nhân có hội chứng di truyền gia đình thường khởi phát bệnh sớm Tủy thượng thận tuyến nội tiết có chức tiết catecholamine, đóng vai trò quan trọng hệ thống giao cảm Vì vậy, khối u có hoạt động chế tiết hormon gây nhiều triệu chứng cường giao cảm tăng huyết áp, nhịp tim nhanh… Phần lớn khối u sắc bào lành tính, điều trị khỏi với phương pháp phẫu thuật đơn U sắc bào ác tính chiếm tỷ lệ khoảng 10% có độ ác tính cao, di hạch, di xa, xâm lấn quan kế cận khiến tỷ lệ tái phát tử vong cao , Việc chẩn đoán u sắc bào ác tính đến khó khăn chưa đạt đồng thuận Nhiều nhà nghiên cứu đưa thang điểm xác định tính chất ác tính u sắc bào Linnoila cộng đưa tiêu chuẩn dùng đánh giá phân loại u tế bào ưa crom lành tính ác tính năm 1990 Đến năm 2002, Thompson cộng đề xuất sử dụng thang điểm phân độ u sắc bào tuyến thượng thận (Pheochromocytoma of the Adrenal gland Scaled Score) viết tắt thang điểm PASS sử dụng 12 tiêu chuẩn để chấm điểm phân độ u sắc bào lành tính hay ác tính Do kết hợp nhiều yếu tố đánh giá đặc điểm mơ bệnh học giúp làm tăng tính xác việc xác định tính chất ác tính khối u Hiện thang điểm PASS nhiều nhà nghiên cứu chấp nhận áp dụng đánh giá tính chất ác tính tiên lượng u sắc bào tủy thượng thận ,,, Đa số trường hợp u sắc bào chẩn đoán dựa hình thái mơ bệnh học với tiêu nhuộm Hematoxylin-Eosin (HE) thường quy, số trường hợp khó xác định nguồn gốc u sắc bào tủy thượng thận hay u di căn, phân biệt khối u vùng vỏ hay vùng tủy thượng thận sử dụng dấu ấn hóa mơ miễn dịch hỗ trợ cho chẩn đoán xác định , Nhiều nghiên cứu sử dụng dấu ấn Ki67 đánh giá tỷ lệ nhân chia khối u cho thấy có tương quan tỷ lệ nhân chia tính chất ác tính u sắc bào ,, Tại Việt Nam, chủ yếu nghiên cứu tiến hành khối u tuyến thượng thận nói chung phương diện lâm sàng, cận lâm sàng, chẩn đốn hình ảnh điều trị ,,, Đối với giải phẫu bệnh chưa có nhiều nghiên cứu u tuyến thượng thận nói chung u sắc bào tuyến thượng thận nói riêng , Góp phần tìm hiểu đặc điểm mơ bệnh học, cách tính thang điểm PASS số dấu ấn hóa mơ miễn dịch chẩn đoán, tiên lượng u sắc bào tuyến thượng thận, tiến hành đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh số dấu ấn hóa mơ miễn dịch u sắc bào tuyến thượng thận” với mục tiêu: Mô tả đặc điểm giải phẫu bệnh u sắc bào tuyến thượng thận có áp dụng thang điểm PASS Xác định tỷ lệ bộc lộ dấu ấn Ki67 số dấu ấn hóa mơ miễn dịch u sắc bào tuyến thượng thận Chương TỔNG QUAN 1.1 Phôi thai học, giải phẫu, mô học sinh lý tuyến thượng thận Tuyến thượng thận gồm hai tuyến nhỏ nằm phía hai thận Tuyến thượng thận cấu tạo hai phần riêng biệt phần vỏ thượng thận phần tủy thượng thận Hai phần có nguồn gốc phôi thai học, đặc điểm mô học chức sinh lý khác 1.1.1 Phôi thai học tuyến thượng thận Phần vỏ thượng thận có nguồn gốc từ trung bì, phần tủy thượng thận có nguồn gốc từ ngoại bì thần kinh Ở giai đoạn phát triển phơi, trước hai bờ máng thần kinh chập lại thành ống thần kinh, từ hai bờ máng, dọc theo đường lưng xuất đám mô thần kinh gọi mào hạch từ khởi sinh hệ tế bào ưa crom Mào hạch sản sinh tế bào ưa crom hạch giao cảm thuộc hệ thần kinh thực vật, cận hạch tế bào ưa crom tủy thượng thận Một số tế bào tiền giao cảm di cư khỏi mào hạch hình thành hệ cận hạch mang tính chất tuyến, mơ cận hạch sau sinh tồn bốn vị trí quang trọng:     Cận hạch thượng thận Cận hạch bụng hay hạch Zuckerkandl Cận hạch hay tuyến Luschka Cận hạch cảnh Đối với tuyến thượng thận, cận hạch tập trung tạo nên phần tủy thượng thận vỏ bao kín hồn tồn vào tháng thứ năm thời kỳ phơi thai Do đó, tế bào crom có chung nguồn gốc phát sinh u mang đặc điểm giống vị trí khác Đối với u tế bào ưa crom phát sinh vị trí tủy thượng thận gọi với tên riêng u sắc bào hay Pheochromocytoma, khối u tế bào ưa crom vị trí ngồi thượng thận gọi u cận hạch hay Paraganglioma 1.1.2 Giải phẫu tuyến thượng thận Hình 1.1: Hình ảnh giải phẫu tuyến thượng thận Mỗi người có hai tuyến thượng thận, tuyến nằm cực thận bọctrong mạc thận Tuyến thượng thận có hình tháp dẹt Ở người trưởng thành, tuyến cao - cm, rộng - cm dày không 1cm Mỗi tuyến nặng khoảng gam 1.1.3 Mô học tuyến thượng thận Tuyến thượng thận bọc bao xơ, tuyến có hai phần: phần vỏ ngồi phần tủy trung tâm 1.1.3.1 Vỏ thượng thận Phần vỏ thượng thận nằm ngoại vi, vỏ xơ, chiếm tới 80 - 90% khối lượng tuyến, có màu vàng nhạt phía ngồi nâu phía Từ ngồi vào trong, tuyến vỏ thượng thận gồm ba lớp xếp đồng tâm với nhau: lớp cung, lớp bó lớp lưới Hình 1.2: Mô học tuyến thượng thận 1.1.3.2 Tủy thượng thận Tủy thượng thận nằm trung tâm, chiếm 10 - 20% khối lượng tuyến, có màu nâu sẫm Phần lớn tủy thượng thận nằm phần đầu tuyến thượng thận, phần tuyến thượng thận thường khơng chứa mô tủy Tủy thượng thận cấu tạo đám hay dây tế bào tuyến ngắn nối với thành lưới tế bào xen kẽ với lưới mao mạch hay tĩnh mạch nhỏ Ngồi nhu mơ tuyến có sợi giao cảm trước hạch, sợi trục tiền nơron giao cảm tới tạo synap với tế bào tuyến số nơron hạch Tế bào tủy thượng thận tế bào lớn hình đa diện, nhân nằm trung tâm Bào tương tế bào chứa hạt chế tiết bắt màu sáng nhuộm phẩm nhuộm thông thường cố định dung dịch có muối crom hạt chế tiết bắt màu nâu tế bào gọi tế bào ưa crom Có loại tế bào: tế bào tiết noradrenalin tế bào tiết adrenalin Một vài tế bào tuyến tủy thượng thận, đặc biệt tế bào vùng ranh giới sát với vùng vỏ lớn hơn, nhân tăng sắc số lượng tế bào tăng theo tuổi, tế bào tiết catecholamine adrenalin, noradrenalin dopamine 1.1.3.3 Vỏ Vỏ tuyến thượng thận vỏ mỏng, cấu tạo sợi collagen sợi tạo keo Vỏ tuyến hòa chung vào bao chung thượng thận thận hay thượng thận gan Vỏ tuyến bao quanh lớp mỡ chứa động mạch, tĩnh mạch, thần kinh hạch giao cảm 1.1.4 Sinh lý tuyến thượng thận , Tuyến thượng thận nhỏ quan trọng Thực nghiệm động vật nạo bỏ hai phần tủy thượng thận vật bị rối loạn huyết áp thời gian sau trở lại bình thường Ngược lại, nạo bỏ hai phần vỏ tuyến, vật chết tình trạng rối loạn điện giải stress 1.1.4.1 Vỏ thượng thận Lớp cung chế tiết hormone chuyển hóa muối nước mà đại diện aldosterol Lớp bó lớp lưới tiết cortisol hormon khác thuộc nhóm hormon vỏ chuyển hóa đường hormon sinh dục (androgen) 1.1.4.2 Tủy thượng thận Có thể coi hai tủy thượng thận hai hạch giao cảm lớn neuron sợi trục trở thành tế bào tiết Tủy thượng thận chế tiết catecholamine, chủ yếu adrenalin, noradrenalin dopamine Bình thường máu khoảng 80% adrenalin 20% noradrenalin Các catecholamine máu đưa đến quan đích chúng gây tác dụng giống tác dụng hệ thần kinh giao cảm  Tác dụng adrenalin:  Trên tim: làm tim đập nhanh, tăng lực co bóp tim  Trên mạch máu: làm co mạch da, giãn mạch vành, mạch não, mạch thận mạch vân làm tăng huyết áp tối đa  Trên trơn khác: làm giãn đồng tử, giãn trơn phế quản…  Làm tăng chuyển hóa tồn thể: tăng tiêu thụ oxy tăng sinh nhiệt, làm tăng hoạt động hưng phấn thể  Tăng đường huyết tăng phân giải glycogen thành glucose gan  Tác dụng noradrenalin: nhìn chung noradrenalin có tác dụng giống adrenalin tác dụng mạch mạnh hơn, làm tăng huyết áp tối đa huyết áp tối thiểu làm co mạch toàn thân Các tác dụng lên tim, lên trơn đặc biệt tác dụng lên chuyển hóa yếu adrenalin Bình thường nồng độ adrenalin máu 170-520 pmol/l nồng độ noradrenalin 0,3-28 nmol/l Khi thể tình trạng stress, lạnh, đường huyết giảm kích thích hệ giao cảm tuyến tủy thượng thận tăng tiết hai hormon 1.2 Bệnh học u sắc bào tuyến thượng thận U sắc bào tủy thượng thận (pheochromocytoma) khối u phát sinh từ tế bào ưa crom tủy thượng thận Với u xuất phát từ tế bào ưa crom (có nguồn gốc phát sinh) vị trí ngồi tủy thượng thận gọi u cận hạch (paraganglioma) U sắc bào phân thành u lành tính u ác tính, xuất ngẫu nhiên bệnh cảnh vài hội chứng di truyền gia đình , U sắc bào tuỷ thượng thận mô tả lần Frankel vào năm 1886 ông khám nghiệm tử thi trường hợp bệnh nhân nữ 18 tuổi tử vong phì đại tim xơ hóa, nhận thấy u hai bên tuyến thượng thận Năm 1912, Ludwig P đưa thuật ngữ Pheochromocytome để u tủy thượng thận (từ Pheochromocytome có nguồn gốc chữ Hy Lạp phaios chroma: có màu thẫm với muối crom) 1.2.1 Một số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng u sắc bào 1.2.1.1 Dịch tễ học U sắc bào (pheochromocytoma) khối u gặp Trong khứ chủ yếu phát u khám nghiệm tử thi, khoảng 76% trường hợp khơng chẩn đốn Tỷ lệ mắc u sắc bào giao động từ 0,4-9,5 trường hợp/1.000.000 người năm theo báo cáo nghiên cứu dịch tễ , Với khối u sắc bào tủy thượng thận, 90% trường hợp xuất ngẫu nhiên khoảng 10% có phát sinh có liên quan yếu tố di truyền gia đình Một số hội chứng di truyền gia đình có liên quan đến u sắc bào tủy thượng thận hội chứng đa u nội tiết type 2A type 2B (Multiple endocrine neoplasia - MEN), bệnh von Recklinghausen, bệnh von Hippel-Lindau, bệnh u xơ thần kinh type Bệnh xuất lứa tuổi từ trẻ em đến người già, lứa tuổi hay gặp 40-50, người có yếu tố gia đình thường khởi phát bệnh sớm (dưới 20 tuổi) Khoảng 10% khối u gặp trẻ em Khơng có khác biệt tỷ lệ mắc bệnh hai giới nam nữ, số nghiên cứu thấy nữ mắc nhiều nam 1.2.1.2 Lâm sàng Triệu chứng lâm sàng u sắc bào tình trạng dư thừa catecholamine tế bào u giải phóng vào máu Biểu triệu chứng đa dạng thay đổi phụ thuộc vào tỷ lệ adrenaline noradrenaline mô u tiết ra, phụ thuộc vào tính chất tiết thường xuyên hay theo giai đoạn Tăng huyết áp kịch phát tăng huyết áp kéo dài triệu chứng thường gặp gặp bệnh nhân có phối hợp nhiều triệu chứng khác Có bệnh nhân khơng có triệu chứng tăng huyết áp Triệu chứng đặc hiệu tăng huyết áp kịch phát thường xuyên Cơn tăng huyết áp kịch phát gặp khoảng 48% số bệnh nhân Cơn xảy tự phát sau yếu tố thuận lợn xúc động, gắng sức, sờ nắn vùng sườn lưng sau tập gây tăng áp lực ổ bụng Cơn kéo dài từ vài phút đến vài lâu hơn, xảy lẻ tẻ hàng tuần hàng tháng Trong cơn, bệnh nhân thường thấy đau đầu, hồi hộp, đánh trống ngực, lo lắng, hoảng hốt nhiều mồ hôi Sau bệnh nhân mệt lử, huyết áp tụt chí trụy mạch Tăng huyết áp liên tục có đặc điểm huyết áp tăng từ từ đợt sau dẫn tới tăng huyết áp thường xuyên Nếu không phát điều trị kịp thời, tăng huyết áp gây tổn thương quan đích Một số triệu chứng khác đau đầu, nhịp nhanh, tốt mồ hơi, đánh trống ngực, lo lắng, đau ngực đau bụng, buồn nơn, táo bón… Biểu tăng huyết áp phản ánh dạng catecholamine tiết: với khối u tiết noradrenaline gây tăng huyết áp kéo dài, khối u tiết adrenaline noradrenaline có biểu tăng huyết áp không đều, khối u tiết adrenaline đơn gây giảm huyết áp số khối u tiết dopamine có huyết áp bình thường Ở bệnh nhân u sắc bào ác tính tủy thượng thận có di xa thường biểu tăng tiết catecholamine độ cao huyết áp rõ ràng hơn, đồng thời có thêm triệu chứng ảnh hưởng khối u di và/hoặc hội chứng cận u 1.2.1.3 Cận lâm sàng  Xét nghiệm sinh hóa  Định lượng metanephrine huyết tương  Định lượng metanephrine catecholamine nước tiểu 24h Do catecholamine có thời gian bán hủy ngắn, q trình giải phóng theo giai đoạn khó đo nồng độ đỉnh máu trừ bắt 10 tăng huyết áp kịch phát, xét nghiệm nước tiểu 24h tỏ ưu Tuy nhiên lâm sàng, thường sử dụng xét nghiệm huyết tương tính thuận tiện việc lấy mẫu xét nghiệm  Chẩn đoán hình ảnh  Siêu âm: phát khối u vị trí tuyến thượng thận, cấu trúc đặc, hoại tử hay tạo nang chứa dịch Đây phương tiện chẩn đốn rẻ tiền, áp dụng rộng rãi giá trị hình ảnh chưa cao nên chủ yếu dùng sàng lọc  Chụp cắt lớp vi tính: trước tiêm thuốc cản quang u có hình ảnh khối tròn, ranh giới rõ, tỷ trọng tổ chức không đều, sau tiêm khối ngấm thuốc mạnh, có giảm tỷ trọng vùng trung tâm hoại tử, tạo nang, chảy máu Tổn thương không gặp 68% trường hợp  Chụp cộng hưởng từ: tổn thương tăng tín hệu khơng T2 chất tăng sinh mạch hoại tử chảy máu kèm theo trung tâm khối Sau tiêm khối ngấm thuốc mạnh Chụp cộng hưởng từ có giá trị tốt đánh giá tính chất khối tổn thương phần mềm xung quanh Chụp cắt lớp vi tính ổ bụng, chụp cộng hưởng từ phương pháp chẩn đoán hình ảnh có giả trị cao u tuyến thượng thận Tuy nhiên, khơng có đặc điểm chẩn đốn hình ảnh đủ tin cậy để phân biệt u lành u ác trừ có chứng trực tiếp xâm lấn vào gan, thận, tụy di xa tới xương, hạch lympho, gan phổi Hoại tử u, chảy máu, mật độ khơng đồng gặp u lành tính ác tính 1.2.1.4 Chẩn đoán, tiên lượng điều trị Đa số u sắc bào lành tính, phương pháp điều trị phẫu thuật cắt bỏ u, phẫu thuật theo phương pháp kinh điển (mổ mở) phẫu thuật noi soi Điều trị nội khoa chủ yếu nhằm mục đích kiểm sốt huyết áp dự phòng tăng huyết áp kịch phát Đối với điều trị u sắc bào thượng thận ác tính phụ thuộc vào mức độ lan rộng khối u Nếu cắt bỏ khơng hồn tồn có di xa 31 Chương DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu Bảng 3.1 Phân bố theo tuổi giới Nhóm tuổi Nữ % Nam % Tổng % < 30 31 - 40 41 - 50 51-60 ≥ 60 Tổng 3.2 Đặc điểm đại thể 3.2.1 Kích thước u Bảng 3.2.Phân bố kích thước u Kích thước < cm n Tần suất % ≥ cm Tổng 3.2.2 Vỏ u Bảng 3.3 Vỏ u Vỏ u Có Khơng Tổng 3.3 Đặc điểm vi thể 3.3.1 Đặc điểm cấu trúc n Tần suất % 32 Bảng 3.4 Đặc điểm cấu trúc Cấu trúc u n % Cấu trúc zellballen Cấu trúc ổ lớn Cấu trúc dạng bè Cấu trúc lan tỏa Cấu trúc khác Tổng Bảng 3.5 Đặc điểm hoại tử Hoại tử Trung tâm ổ Có Hợp Lan tỏa Khơng Tổng n % 33 3.3.2 Biểu xâm nhập Bảng 3.6 Biểu xâm nhập mô u Xâm nhập n % Xâm nhập vỏ Xâm nhập mạch Xâm nhập mô mỡ quanh thượng thận Tổng 3.3.3 Đặc điểm tế bào Bảng 3.7 Đặc điểm tế bào u Đặc điểm n % Tế bào u hình thoi Nhân tế bào tăng sắc Nhân đa hình Mật độ tế bào cao Tế bào đơn dạng Tổng 3.3.4 Đặc điểm nhân chia Bảng 3.8 Tỷ lệ nhân chia Số nhân chia/10 vi trường >3 n % ≤3 Tổng Bảng 3.9 Nhân chia khơng điển hình Nhân chia khơng điển hình n % 34 Có Khơng Tổng 3.3.5 Đánh giá thang điểm PASS Bảng 3.10 Tổng điểm theo thang điểm PASS Tổng điểm n % < điểm ≥ điểm Tổng 3.4 Đặc điểm hóa mơ miễn dịch 3.4.1 Dấu ấn Ki67 Bảng 3.11 Mối liên quan Ki67 thang điểm PASS Ki67 PASS