NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH CỦA U TUYẾN VỎ THƯỢNG THẬN

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Tuyến thượng thận tuyến nội tiết thể, gồm phần: phần vỏ thượng thận phần tủy thượng thận Vỏ thượng thận có nguồn gốc trung biểu mô gồm lớp: lớp cung, lớp bó lớp lưới với chức nội tiết khác U xuất phát từ lớp tuyến vỏ thượng thận, thường u lành tính có khơng có hoạt động nội tiết U phối hợp với sản xuất mức glucocorticoid (hội chứng Cushing), steroid androgen hay estrogen (hội chứng androgenial), corticoid khác (hội chứng Conn) [1] Hầu hết u phát tình cờ, chưa có số cụ thể tỷ lệ mắc u tuyến vỏ thượng thận Ung thư biểu mô (UTBM) tuyến vỏ thượng loại u gặp, có độ ác tính cao, chiếm 0,02% trường hợp ung thư [2] khoảng 3% khối u nội tiết [3], [4], với tần suất khoảng – 2ca/1 triệu người Mỹ [5] Việc chẩn đốn u tuyến vỏ thượng thận lành tính hay ác tính lâm sàng mơ bệnh học khơng đơn giản Các tiêu chuẩn lâm sàng, chẩn đốn hình ảnh kinh điển lúc rõ ràng gây khó khăn chẩn đốn, tiên lượng xử trí Có nhiều hệ thống phân loại u tuyến vỏ thượng thận công bố, mặt giúp nhà giải phẫu bệnh chẩn đốn xác, mặt khác nêu tiêu chuẩn chẩn đốn tính chất ác tính khối u cấu trúc, xâm lấn di [6], [7] Năm 1979, Hough cộng [8] đưa hệ thống với kết hợp đa chuyên khoa: thông tin lâm sàng , chẩn đốn hình ảnh mơ bệnh học để chẩn đốn phân biệt khối u lành tính ác tính vỏ thượng thận Năm 1984, Weiss đưa hệ thống phân loại dựa tiêu chí mơ bệnh học qua dự báo khả tái phát di u [9] Năm 1989, thang điểm Weiss sửa đổi với mục đích đơn giản dễ áp dụng thực hành chẩn đoán [10] Năm 1985, Van Slooten cộng [11] đưa hệ thống đánh giá dựa thông số mô bệnh học để phân biệt u lành tính ác tính tuyến vỏ thượng thận Hệ thống Weiss gần sử dụng nhiều số ba hệ thống tính đơn giản đáng tin cậy nó[12], [13] Năm 2004, Bisceglia cộng [14] đưa cách đánh giá UTBM tuyến vỏ thượng thận typ tế bào ưa toan với tiêu chuẩn tiêu chuẩn phụ Việc chẩn đoán u tuyến UTBM tuyến vỏ thượng thận theo thang điểm mang tính chủ quan, nhiều tác giả nghiên cứu thấy Ki 67 hữu ích việc chẩn đốn phân biệt u tuyến UTBM tuyến vỏ thượng thận [15], [16] Bên cạnh hóa mơ miễn dịch giúp chẩn đốn phân biệt u tuyến vỏ thượng thận với u khác trường hợp khó chẩn đốn Tại Việt Nam, có số cơng trình nghiên cứu u tuyến thượng thận lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh điều trị Trên phương diện giải phẫu bệnh, có nghiên cứu Phạm Minh Anh hình thái học số u tuyến thượng thận nguyên phát Góp phần tìm hiểu đặc điểm mơ bệnh học, cách tính thang điểm Weiss số dấu ấn hóa mơ miễn dịch chẩn đốn, tiên lượng u tuyến vỏ thượng thận, tiến hành đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học số dấu ấn hóa mơ miễn dịch u tuyến vỏ thượng thận” với mục tiêu: Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học u tuyến vỏ thượng thận áp dụng thang điểm Weiss Xác định tỷ lệ bộc lộ số dấu ấn hóa mơ miễn dịch u tuyến vỏ thượng thận Chương TỔNG QUAN 1.1 Phôi thai học tuyến thượng thận Tuyến thượng thận gồm hai phần: phần vỏ thượng thận phần tủy thượng thận Hai phần có nguồn gốc phơi thai học khác Phần vỏ có nguồn gốc từ trung bì, phần tủy có nguồn gốc từ mơ ngoại bì thần kinh [1], [17], [18] 1.1.1 Tuyến vỏ thượng thận Tuyến vỏ thượng thận phát sinh từ biểu mô khoang thể nằm chen vào mạc treo ruột lưng mầm tuyến sinh dục Những tế bào trung biểu mô vùng tăng sinh xâm nhập trung mơ bên Có hai đợt tăng sinh di cư tế bào: đợt thứ xảy vào tuần thứ năm đời sống bụng mẹ sinh tế bào lớn ưa acid Những tế bào tạo vỏ thượng thận thai Cuối tháng thứ ba q trình phát triển phơi thai xảy đợt tăng sinh tế bào lần thứ hai để tạo tuyến vỏ thượng thận vĩnh viễn cấu tạo tế bào nhỏ ưa base vây quanh vỏ thượng thận thai Tuyến vỏ thượng thận vĩnh viễn biệt hóa thành hai lớp: lớp cung lớp bó Những mạch máu xâm nhập vào tuyến vỏ thượng thận vĩnh viễn, xẻ thành dây tế bào hội tụ vào vùng trung tâm tuyến thượng thận Lớp lưới xuất sau trẻ đời Trong thời gian này, vùng ngoại vi tuyến thượng thận vỏ, lớp cung chưa có cấu trúc rõ ràng lớp bó thấy rõ tiếp với lớp lưới Vỏ thượng thận thai lúc thoái triển, có hình ảnh nhân đơng thối hóa mỡ hồn tồn biến hai năm sau trẻ đời Khi vỏ thượng thận thai thoái triển, lớp cung lớp bó phát triển mạnh mẽ lớp lưới xuất rõ ràng 1.1.2 Tuyến tủy thượng thận Tuyến tủy thượng thận phát sinh từ nguyên bào hạch giao cảm di cư từ hạch giao cảm thuộc chuỗi hạch bên sống tới Những tế bào xâm nhập vào tuyến vỏ thượng thận phát triển biệt hóa thành tế bào khơng có nhánh, nằm vùng trung tâm tuyến thượng thận, tiết adrenalin nor – adrenalin 1.2 Giải phẫu, mô học sinh lý tuyến thượng thận 1.2.1 Giải phẫu Hình 1.1: Hình ảnh giải phẫu tuyến thượng thận Có hai tuyến thượng thận, tuyến nằm thận bọc mạc thận Tuyến thượng thận có hình tháp dẹt Ở người trưởng thành, tuyến thượng thận cao – cm, rộng – cm dày không 1cm, nặng khoảng 15 – 20g Mỗi tuyến bọc vỏ xơ [19] 1.2.2 Mô học Tuyến thượng thận bọc bao xơ, tuyến có hai phần: phần vỏ ngồi phần tủy trung tâm Tuyến vỏ thượng thận nằm vùng ngoại vi, bên vỏ xơ, chiếm tới 80 – 90% khối lượng tuyến, có màu vàng nhạt phía ngồi nâu phía trong, tiết hormone thuộc loại corticoid androgen Tuyến tủy thượng thận nằm trung tâm, hẹp, chiếm 10 – 20% khối lượng tuyến, có màu nâu sẫm [20], [3], [21] Hình 1.2: Mơ học tuyến thượng thận 1.2.2.1 Tuyến vỏ thượng thận Từ vào trong, tuyến vỏ thượng thận gồm ba lớp xếp đồng tâm với nhau: lớp cung, lớp bó lớp lưới Lớp cung: mỏng, chiếm khoảng 15% khối lượng tuyến vỏ thượng thận, gồm dây tế bào uốn cong vỏ xơ thành hình cung tạo đám giống nang tuyến ngoại tiết Chúng cách vách liên kết từ vỏ xơ tiến vào Tế bào tuyến có hình trụ cao hẹp, nhân hình cầu, bắt màu mạnh, chứa – hạt nhân, bào tương ưa acid Ở ranh giới lớp cung lớp bó, có nhiều hình ảnh gián phân Vùng vùng sinh sản tế bào tuyến tuyến vỏ thượng thận Lớp bó: lớp dày nhất, chiếm khoảng 78% khối lượng tuyến vỏ thượng thận, gồm tế bào đa diện, nhạt màu xếp thành dây tế bào dài, tỏa từ trung tâm tuyến ngoại vi tiếp với dây tế bào lớp cung Những dây tế bào có chỗ gần song song với nhau, gồm – hàng tế bào ngăn cách mạch máu xếp theo hướng Bào tương chứa nhiều khơng bào sáng giọt mỡ chứa Bởi vậy, tế bào gọi tế bào xốp Lớp lưới: lớp mỏng nhất, chiếm 7% khối lượng tuyến vỏ thượng thận, gồm chuỗi tế bào xếp theo nhiều hướng khác thành lưới tế bào xen kẽ với lưới mao mạch Những tế bào tuyến nhỏ bắt màu thẫm Bào tương chứa giọt mỡ bị tan thường có đám sắc tố nâu 1.2.2.2 Tuyến tủy thượng thận Tuyến tủy thượng thận cấu tạo đám hay dây tế bào tuyến ngắn nối với thành lưới tế bào xen kẽ với lưới mao mạch hay tĩnh mạch nhỏ Ngồi nhu mơ tuyến có sợi giao cảm trước hạch, sợi trục tiền nơron giao cảm tới tạo synap với tế bào tuyến số nơron hạch Những tế bào tuyến tủy thượng thận tế bào lớn hình đa diện Nhân nằm trung tâm tế bào Bào tương chứa hạt chế tiết Có loại tế bào: tế bào tiết nor – adrenalin tế bào tiết adrenalin Vỏ tuyến thượng thận vỏ mỏng, cấu tạo sợi collagen sợi tạo keo Vỏ tuyến hòa chung vào bao chung thượng thận thận hay thượng thận gan Vỏ tuyến bao quanh lớp mỡ chứa động mạch, tĩnh mạch, thần kinh hạch giao cảm [17] 1.2.3 Sinh lý tuyến vỏ thượng thận Tuyến vỏ thượng thận tiết hormone kiểm soát chuyển hóa hữu cơ, chuyển hóa vơ steroid sinh dục [22] + Nhóm hormone chuyển hóa vơ mineralcorticoid Được tiết lớp cung Chất tiết aldosterol với chức kiểm soát khối lượng nước thể cách tăng hấp thu natri thận qua hệ thống renin – angiotensin Ở nồng độ thấp, kiểm sốt có hiệu Sự chế tiết aldosteron lớp cung chịu kiểm soát hormone hướng vỏ (ACTH) tiết tuyến yên hormone chống đái tháo tâm nhĩ tiết tim Nhưng chế tác động hormone chế renin – angiotensin + Nhóm hormone chuyển hóa hữu glucocorticoid Chủ yếu tiết lớp bó, bao gồm cortisol cortison Sự tiết cortisol lớp bó chịu kiểm sốt hormone hướng vỏ (ACTH) tiết phần trước tuyến yên Hormon gắn với receptor đặc hiệu màng tế bào lớp bó, kích động giải phóng cholesterol vào bào tương khởi đầu tổng hợp steroid Mức độ cortisol tăng lên vòng 30 phút Việc điều trị lâu dài hormone hướng vỏ gây phì đại lớp bó tế bào trương to tăng lượng ti thể lưới nội bào, dẫn tới tăng tiết cortisol gấp 10 – 20 lần + Nhóm steroid sinh dục Được tổng hợp chủ yếu lớp lưới, gồm có androgen lượng nhỏ estrogen Cetosteroid phần nhỏ sản phẩm đồng hóa androgen, có tác dụng đồng hóa, làm tăng tổng hợp protein đối kháng với tác dụng dị hóa glucocorticoid Khi có u tuyến thượng thận có biểu thay đổi giới tính, man hóa nữ chủ yếu Nếu tăng androgen xuất trước sinh phát triển tiết niệu sinh dục có biểu nam hóa Estrogen tuyến thượng thận (estradiol) quan trọng phụ nữ nhóm tuổi sinh sản nồng độ thấp so với lượng estrogen buồng trứng Tuy nhiên, sau mãn kinh chức buồng trứng đi, lại nguồn estrogen tuyến thượng thận Cả androgen estrogen thúc đẩy phát triển hệ xương khớp giúp tăng sức chống đỡ xương 1.3 Một số đặc điểm dịch tễ học u tuyến thượng thận 1.3.1 Trên giới: - U tuyến TVTT: Cho đến tỷ lệ mắc u tuyến tuyến vỏ thượng thận chưa xác định rõ ràng [23] Bệnh thường gặp trước tuổi 30, tăng dần theo tuổi cân hai giới nam nữ - UTBM TVTT: u ác tính tế bào tuyến vỏ thượng thận [4] Hiếm gặp, tỷ lệ mắc bệnh 1/1000000 dân số năm Bệnh gặp nhiều nữ, tỷ lệ nữ/nam ≈ 2,5/1, bệnh thường biểu vào năm 40 - 50 đời người Tuổi trung bình mắc bệnh nam cao nữ 1.3.2 Tại Việt Nam: Theo nghiên cứu Hứa Thị Ngọc Hà cộng sự: u tuyến tuyến vỏ thượng thận thường gặp thập niên 20 30, UTBM tuyến vỏ thượng thận xảy chủ yếu thập niên 40 1.4 Bệnh học u tuyến vỏ thượng thận 1.4.1 Sơ lược lịch sử nghiên cứu tuyến thượng thận Tuyến thượng thận lần Eustachius mô tả năm 1552 Đến năm 1805 Cuvier phân biệt cấu trúc mô học vỏ tủy thượng thận Năm 1855 Addison mô tả biểu lâm sàng khám nghiệm tử thi 11 trường hợp suy thượng thận, sau mang tên ơng Một năm sau đó, Brown – Séquard chứng minh tuyến thượng thận quan cần thiết cho sống cách cắt bỏ hồn tồn TTT chó, mèo lợn Năm 1912, Cushing lần mô tả hội chứng cổ điển bệnh nhân nữ với biểu béo thân, cao huyết áp, rậm lông Khi khám nghiệm tử thi, giải phẫu bệnh phát u tế bào thùy trước tuyến yên sản thượng thận gọi bệnh Cushing Đến năm 1937 Lawrene công bố trường hợp UTTT đơn có biểu lâm sàng bệnh Cushing đặt tên hội chứng Cushing Grundy cộng (cs) người chiết suất aldosterone từ vỏ thượng thận năm 1952 Đến năm 1954, J.Conn mô tả hội chứng lâm sàng cường aldosterone ngun phát UTTT lành tính có tăng tiết aldosterone gọi tắt hội chứng Conn Năm 1887, Phillips mô tả trường hợp nam tính giả với tổn thương phì đại tuyến thượng thận tử vong muối Đến năm 1912, Apert Gallais mô tả hội chứng lâm sàng UTTT mà sau gọi hội chứng Apert Gallais Năm 1984, Weiss đưa hệ thống đánh giá u ác tính tuyến vỏ thượng thận dựa tiêu chí mơ bệnh học mà tìm thấy u tuyến vỏ thượng thận có tái phát di Năm 1989, điểm Weiss sửa đổi để dễ áp dụng cho thực hành chẩn đoán Năm 1985, Van Slooten cộng đưa hệ thống đánh giá dựa thông số mô bệnh học để phân biệt u lành tính ác tính tuyến vỏ thượng thận 1.4.2 Các nghiên cứu nước 1.4.2.1 Các nghiên cứu nước Năm 2002, Weiss nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học hóa mơ miễn dịch 49 trường hợp u tuyến vỏ thượng thận với 24 trường hợp ung thư biểu mô 25 trường hợp u tuyến Trong u tuyến điểm Weiss trung bình 1,16 Ki 67 2,4 ± 1,3 %, UTBM có Weiss trung bình 6,5 Ki 67 21,2 ± 18,44 % [24] 10 Năm 2004, Bisceglia cộng nghiên cứu u tuyến vỏ thượng thận typ tế bào ưa toan qua 10 trường hợp báo cáo Trong đó, trường hợp lành tính, trường hợp có tiềm ác tính trường hợp ác tính [25] Năm 2011, D Wong cộng nghiên cứu đặc điểm lâm sàng mô bệnh học 13 trường hợp u tuyến vỏ thượng thận typ tế bào ưa toan Trong trường hợp lành tính, trường hợp có tiềm ác tính trường hợp ác tính [26] Năm 2015, Libé R nghiên cứu ung thư biểu mơ tuyến vỏ thượng thận chẩn đốn, tiên lượng điều trị qua việc sử dụng điểm Weiss Ki 67 [27] 1.4.2.2 Các nghiên cứu nước Năm 2007, Hứa Thị Ngọc Hà cộng nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh u tuyến thượng thận qua 87 trường hợp, u tuyến vỏ thượng thận thường bên trái với kích thước < cm, UTBM tuyến vỏ thượng thận thường bên phải kích thước thường ≥ cm [28] Năm 2009, Phạm Minh Anh nghiên cứu hình thái học số u tuyến thượng thận nguyên phát qua 56 trường hợp thấy u thường gặp nữ, thường lành tính với kích thước 5/50 HPF Nhân chia khơng điển hình Xâm nhập mạch Ác tính 30 Kích thước u > 10 cm Hoại tử Xâm nhập vỏ Xâm nhập xoang mạch 3.5 Vai trò Ki67 chẩn đốn UTBM tuyến vỏ thượng thận Bảng 3.8 Ki67 Ki67 10% UTBM 3.6 Mối liên quan Ki67 điểm Weiss Bảng 3.9 Mối liên quan Ki67 điểm Weiss Weiss Ki67