Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, biến đổi một số dấu ấn sinh học trước và sau điều trị ung thư biểu mô tuyến giáp

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư tuyến giáp bệnh mà tế bào ác tính (ung thư) tìm thấy mơ tuyến giáp Các tế bào ung thư phá huỷ cấu trúc bình thường tuyến giáp; xâm lấn vùng xung quanh; tế bào ung thư tách khỏi tuyến giáp theo dòng máu di đến hạch đến quan khác [1],[2],[3] Ung thư tuyến giáp thường khơng có triệu chứng lâm sàng điển hình, xét nghiệm chức tuyến giáp giới hạn bình thường Người bệnh phát nhiều tình khác như: tự phát soi gương; người khác phát bất thường vùng cổ; có số xuất triệu chứng đau cổ, hàm tai khan tiếng Ung thư tuyến giáp thường chẩn đoán chọc hút kim nhỏ sinh thiết làm mô bệnh học Trên lâm sàng ung thư tuyến giáp chia làm thể: Ung thư tuyến giáp thể nhú chiếm từ 70-80%, ung thư tuyến giáp thể nang chiếm từ 10-15%, ung thư tuyến giáp thể tủy chiếm từ 5-10%, ung thư tuyến giáp thể khơng biệt hóa chiếm tỷ lệ 2% [3],[4] Ung thư tuyến giáp loại gặp so với loại ung thư khác Tại Mỹ, năm 2016 số lượng bệnh nhân ung thư tuyến giáp phát gần 64.000 bệnh nhân ¼ bệnh nhân ung thư vú ½ bệnh nhân ung thư đại tràng mắc [2] Tại Việt nam, ung thư tuyến giáp chiếm 1% loại ung thư, nhiên ung thư phổ biến ung thư quan nội tiết, tỷ lệ nữ mắc nhiều nam (thường nữ mắc gấp lần nam) [1],[3] Ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp, tuỳ theo thể ung thư thấy biến đổi máu dấu ấn sinh học như: Thyroglobulin Anti-Thyroglobulin Thyroglobulin tổng hợp tế bào nang tuyến giáp giải phóng vào huyết nên dấu ấn khối u đặc hiệu cho ung thư tuyến giáp loại biệt hóa ung thư tuyến giáp thể nhú, thể nang Thyroglobulin sử dụng dấu ấn khối u để đánh giá hiệu điều trị ung thư tuyến giáp theo dõi tái phát ung thư tuyến giáp thể biệt hóa, thường xét nghiệm với kháng thể kháng Thyroglobulin (Anti-Thyroglobulin) Xét nghiệm Thyroglobulin thường định trước phẫu thuật định kỳ theo thời gian sau phẫu thuật tuyến giáp để đánh giá hiệu điều trị, giúp xác định xem phẫu thuật loại bỏ hết mô ung thư chưa hay sót mơ ung thư [5],[6],[7] Điều trị ung thư tuyến giáp phẫu thuật kết hợp với xạ trị sử dụng I131 định phổ biến giới Việt nam Các dấu ấn sinh học Thyroglobulin Anti-Thyroglobulin huyết sử dụng để đánh giá kết điều trị theo dõi tình trạng tái phát khối ung thư [7],[8],[9] Tại Việt nam, chưa có nhiều nghiên cứu vấn đề này, thực đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, biến đổi số dấu ấn sinh học trước sau điều trị ung thư biểu mô tuyến giáp” với mục tiêu sau: Khảo sát số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nồng độ Thyroglobulin Anti-Thyroglobulin huyết bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hoá điều trị Bệnh viện Nội tiết Trung ương Tìm hiểu mối liên quan nồng độ Thyroglobulin, Anti-Thyroglobulin với số đặc điểm bệnh nhân bước đầu đánh giá biến đổi chúng trước sau phẫu thuật, trước sau tháng xạ trị I131 Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Một số vấn đề ung thư tuyến giáp Ung thư tuyến giáp phát triển khơng bình thường tế bào tuyến giáp, có xu hướng tăng sinh nhanh chóng số lượng khơng thể kiểm sốt được, có khả xâm lấn có xu hướng biệt hóa Trong số trường hợp chúng có di tới quan khác Ung thư biểu mô tuyến giáp chiếm tỷ lệ 90% loại ung thư tuyến nội tiết Hầu hết ung thư biểu mô tuyến giáp xuất phát từ tế bào biểu mô nang, số ung thư tế bào cận nang tiết calcitonin tham gia q trình chuyển hóa canxi [1],[3] Theo phân loại mô bệnh học, ung thư biểu mô tuyến giáp chia làm loại thể biệt hóa thể khơng biệt hóa Thể biệt hóa chiếm đa số (khoảng 80%) bao gồm thể nhú, thể nang, thể hỗn hợp nhú- nang Ung thư biểu mô tuyến giáp không biệt hóa chiếm khoảng 15%, chủ yếu người lớn tuổi, tiến triển nhanh hay di xa, có tiên lượng xấu [10],[11] 1.1.1 Cơ chế bệnh sinh ung thư biểu mô tuyến giáp Ung thư tuyến giáp liên quan đến số chế bệnh sinh sau: * Bức xạ di truyền Bức xạ di truyền hai nhân tố quan trọng Bức xạ gây đột biến làm sinh ung thư Một số nghiên cứu cho thấy gia đình có nhiều người bị ung thư tuyến giáp liên quan đến gene bất thường [12],[13],[14], [15] Điều thấy rõ bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể tủy gia đình hội chứng đa bướu tân sinh nội tiết Trong năm gần người ta hiểu chế đột biến gen sinh ung thư biểu mơ tuyến giáp Có loại gen đột biến tạo nhóm ung thư biểu mơ tuyến giáp khác nhau: BRAF (B type Rapidly Growing Fibro Carcinomakinase), RAS (Rat Sarcoma), RET/PTC (Rearrangement during Transection/PTC), PAX8/PPAR7 (Pair box gen/ Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma) Phân tích thay đổi gen giúp chẩn đốn, tiên lượng điều trị Quá trình sinh ung thư biểu loạt biến cố di truyền quan trọng có liên quan đến yếu tố mơi trường tình trạng thể [16], [17],[18] - Tiền xạ trị vùng cổ lúc nhỏ bệnh lành tính bị nhiễm phóng xạ - Phơi nhiễm hexachlorobenzene tetracholorodibenzo-p-dioxin - Tiền gia đình có bệnh đa bướu nội tiết, hội chứng Pendred, hội chứng Gardner hội chứng Cowden - Vùng phình giáp dịch tễ thường gặp ung thư biểu mô tuyến giáp dạng nang hay ung thư biểu mơ khơng biệt hố Ung thư biểu mơ dạng nhú thường gặp vùng đầy đủ iốt - Các đột biến gene sinh ung gene đè nén tế bào ung thư ung thư tuyến giáp: + Hoạt hoá genetyrosine kinase: tái xếp gene sinh ung RET/PTC nhiễm sắc thể 10 xảy 5-35% carcinôm dạng nhú tự phát + Gia tăng biểu lộ gene sinh ung thư MET có 70% ung thư biểu mô dạng nhú + Đột biến gene sinh ung thư RET thấy ung thư biểu mơ dạng tuỷ có tính gia đình + Gen sinh ung thư RAS đường dẫn truyền tín hiệu tế bào: đột biến RAS thường gặp ung thư biểu mô dạng nang vùng thiếu iốt + Gen đèn nén ung thư p53: đột biến điểm gen p53 làm bất hoạt hoá gen này, thấy 80% ung thư biểu mơ khơng biệt hố * Bức xạ ngồi Nguy ung thư biểu mô tuyến giáp gia tăng bệnh nhân tiếp xúc với xạ chiếu Các kết nghiên cứu khác cho thấy có khoảng 5-10% trường hợp tiếp xúc với phóng xạ phát triển thành ung thư biểu mô tuyến giáp, mà hầu hết ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú Nguy gia tăng bệnh nhân trẻ tuổi nữ giới thương cao nam giới, người béo phì người bình thường [12],[13],[18] * Bức xạ Những bệnh nhân dùng I-131 để chẩn đoán điều trị có nguy bị ung thư hóa Với liều điều trị, I-131 hủy diệt tế bào tuyến giáp nên nguy gây đột biến gặp Hơn nữa, bệnh nhân dùng I-131 để điều trị phần lớn người trưởng thành, trẻ em [15] * Đột biến gen Khoảng 1/3 ung thư tuyến giáp thể tủy có yếu tố gia đình [13],[14],[16] Tỷ lệ gia tăng bệnh nhân có tiền sử gia đình ung thư tuyến giáp thể tủy Bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể tủy khoảng 50% phát triển bướu tế bào ưa Chrome (pleochromocytoma) 20-30% cường cận giáp Đột biến RET tiền thân gây ung thư thể tủy P52 gen ức chế khối u quan trọng, khiếm khuyết P52 gây nguy ung thư Đột biến gen BRAF gặp 38% ung thư dạng nhú, 83% ung thư tuyến giáp không biệt hóa * Vai trò Iốt Người ta nhận thấy quốc gia mà hàm lượng iốt lương thực, thực phẩm đầy đủ có 80% ung thư tuyến giáp thể biệt hóa 60-80% thể nhú Còn nước mà hàm lượng iốt thấp tỷ lệ ung thư tuyến giáp khơng cao, ung thư tuyến giáp thể nang thể khơng biệt hóa gặp nhiều [13] * Bệnh lý tuyến giáp Một số bệnh lý tuyến giáp yếu tố nguy cho ung thư tuyến giáp Ung thư tuyến giáp phát 5-8% bệnh nhân bị bệnh Basedow Viêm tuyến giáp mạn tính xạ trị vùng đầu cổ điều kiện thuận lợi để ung thư tuyến giáp phát triển Tiền sử có bệnh tuyến giáp lành tính có nguy bị ung thư tuyến giáp cao so với người bình thường Nguy ung thư giáp tăng 6-10 lần bệnh bướu cổ 13-33 lần với u tuyến tuyến giáp lành tính, 3-4 lần với bệnh viêm tuyến giáp Bệnh nhân bị suy giáp có nguy bị ung thư tuyến giáp [13],[17] 1.1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng chẩn đoán ung thư tuyến giáp 1.1.2.1 Đặc điểm lâm sàng Đại đa số ung thư tuyến giáp tiến triển âm thầm, chậm chạp kéo dài nên bệnh nhân thường không nhận thấy thay đổi toàn thân, lao động sinh hoạt bình thường, xuất rối loạn chỗ u chèn ép, xâm ấn (dây khó thở khơng ăn uống được), khối u hoại tử, bội nhiễm loét tình trạng tồn thân sa sút nặng Biểu lâm sàng liên quan đến thể ung thư tuyến giáp [19],[20],[21], [22] + Ung thư tuyến giáp thể nhú: Biểu ung thư tuyến giáp thể nhú khối u phình to phần cổ, khối u không đau, khản giọng chia thành mức độ khác Ung thư tuyến giáp thể nhú thường bệnh nhân bác sỹ vơ tình phát ra, tiến hành điều trị muộn dễ bị chẩn đoán nhầm khối u lành tính Tuyến giáp người bệnh ung thư tuyến giáp thể nhú không bị thay đổi số bệnh nhân xuất tình trạng cường giáp + Ung thư tuyến giáp thể nang: Phát người bệnh khối u tuyến giáp, khối u phát triển nhanh, tính chất khối u trung bình, ranh giới khơng rõ, bề mặt khơng nhẵn bóng, mức độ hoạt động tốt Khối u xâm lấn vào mơ cố định liền kề phía sau tuyến giáp, biểu tình trạng khàn giọng, số bệnh nhân xuất tình trạng di + Ung thư tuyến giáp thể tủy: Khi chẩn đoán lần đầu cho bệnh nhân, biểu chủ yếu khối u cứng không đau, sưng to hạch bạch huyết cục Nếu khối u xâm lấn lên dây thần kinh cổ họng, xuất tình trạng khàn giọng Kiểm tra siêu âm khơng quan sát kích cỡ, vị trí, số lượng khối u tuyến giáp, phát tình trạng hạch bạch huyết xung quanh + Ung thư tuyến giáp khơng biệt hóa: Đại đa số bệnh nhân có khối u phần cổ trước phát bệnh khơng có tình trạng sưng to tuyến giáp, khối u cứng, tốc độ phát triển nhanh Tuyến giáp sưng to, có tình trạng di xa Người có tiền sử bị ung thư tuyến giáp lâu năm, khối u tuyến giáp phát triển to trở nên cứng đá Ung thư tuyến giáp giai đoạn đầu khơng có triệu chứng rõ rệt, sống hàng ngày phát có triệu chứng kể cần đến bệnh viện để khám kịp thời chẩn trị 1.1.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng + Siêu âm Siêu âm phương tiện chẩn đốn hình ảnh cho bệnh nhân có bướu giáp, nhiên có giá trị gợi ý chẩn đoán ung thư tuyến giáp [1],[23],[24], [25] Khoảng 50% nhân đặc đơn độc trẻ em có nguy ung thư giáp Tùy theo loại ung thư giáp mà có hình ảnh siêu khác nhau: - Ung thư biểu mơ tuyến giáp dạng nhú: Hình ảnh đa dạng, khơng đặc trưng Hình ảnh điển hình khối nhân giảm âm, với giới hạn rõ khơng đều, xung quanh khối có khối nhỏ vệ tinh khác, đặc biệt làm siêu âm ta ép mạnh đầu dò lên da, đồng thời quan sát hình siêu âm khơng thấy dẹt Đây dấu hiệu có giá trị Khi khối u vệ tinh xung quanh khối ổ tổn thương nhỏ dạng hạt nên siêu âm thường dễ bỏ qua khơng thể thấy Một số ung thư biểu mơ tuyến giáp dạng nhú có hình ảnh siêu âm nang nhỏ có nụ sùi đặc bên lòng nang, có chân bám vào thành nang Đây loại ung thư biểu mơ tuyến nang hóa dạng nhú (Papillary cystadenocarcinoma) Có thể gặp ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú mà siêu âm không thấy khối u tuyến giáp thấy hình ảnh hạch cạnh tĩnh mạch cảnh hạch cổ Những trường hợp cần tìm kỹ có khối nhỏ khơng, đặc biệt khối giảm âm Người ta thấy khoảng 50% ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú phát thấy khối u tuyến giáp có di hạch - Ung thư biểu mô tuyến giáp dạng nang: Khơng có hình ảnh đặc hiệu, thường có hình ảnh khối nhân đơn độc khối giảm âm thấy viền halo, thấy hình ảnh tăng âm Trong ung thư biểu mơ tuyến giáp dạng nang siêu âm đánh giá hết tổn thương kèm theo, tính chất di đặc trưng ung thư hay xâm lấn mạch máu gây di lên não, thấy hạch cổ loại ung thư - Ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy: Khác với loại khác, ung thư giáp thể tủy phát triển từ tế bào cận nang tuyến gọi tế bào C, loại tế bào tiết Calcitonin Hình ảnh siêu âm, thường gặp 1/3 thùy tuyến giáp, khối giảm âm có bờ viền rõ Khi ép mạnh đầu dò lên khối khối phần nhu mô giáp xung quanh không bị xẹp khơng giống khối u lành tính), có khả khối thâm nhiễm xung quanh, trí nhiều thâm nhiễm thùy tuyến giáp Di hạch cổ thấy khoảng 2/3 trường hợp Cần đặc biệt lưu ý gặp ung thư giáp thể tủy cần thiết phải kiểm tra gan dường gan phận mà loại ung thư di đến, ngược lại thể ung thư biểu mơ tuyến giáp khác di đến gan Ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy mà có liên quan đến yếu tố gia đình thường thấy có u tủy thượng thận kèm theo nên cần siêu âm tuyến thượng thận -Ung thư biểu mô tuyến giáp thể khơng biệt hóa: Khi thấy hình ảnh khối u thường muộn Hình ảnh sớm tuyến giáp to lan tỏa mật độ âm không kèm theo vùng nhỏ giảm âm rải rác Hạch cổ: khoảng 90% có di hạch cổ + Chụp cắt lớp vi tính (CT Scanner) Chụp cắt lớp điện tốn (computerized tomography hay CT) chụp cộng hưởng từ (magnetic resonance imaging hay MRI) phương tiện để đánh giá lan rộng ung thư tuyến giáp vào cấu trúc lân cận di hạch [26],[27],[28] CT có chất cản quang iod cho thấy hình ảnh chi tiết tuyến giáp đánh giá di hạch tốt MRI Hạn chế CT dùng chất cản quang iod làm ngăn cản khả hấp thu iod xạ hình sau gây độc giáp trạng trường hợp sử dụng chất cản quang iod liều cao bệnh nhân có cường giáp tiềm ẩn MRI có ưu điểm khơng dùng chất cản quang iod khơng độc hại phóng xạ cho thấy rõ tuyến giáp cấu trúc lân cận + Xét nghiệm tế bào Chọc hút tế bào kim nhỏ phương tiện lựa chọn hàng đầu để đánh giá nhân giáp Xét nghiệm thực khối u tuyến giáp hạch cổ (nếu có); xét nghiệm tế bào thường có độ nhạy độ đặc hiệu cao 90% Ở thể lỏng, chọc dò dễ dàng dẫn tới chẩn đoán u nang hay túi máu Nếu nhân đặc, u tuyến lành ung thư biểu mô Một số trường hợp sinh thiết được, chẩn đốn xác định nhuộm hố mơ miễn dịch để chẩn đốn [29],[30],[31] + Xét nghiệm dấu ấn sinh học Định lượng nồng độ Calcitonin: Đây xét nghiệm định chẩn đoán ung thư tuyến giáp, ung thư biểu mô dạng tủy, đo chất máu biết tình trạng sót lại hay tái phát Định lượng T3 TSH: Xét nghiệm nhằm chẩn đoán phân biệt ung thư tuyến giáp với bệnh Basedow [32] Bên cạnh nhiều dấu ấn sinh học nghiên cứu đưa vào sử dụng chất chẩn đoán sớm ung thư tuyến giáp [33] + Xạ hình tuyến giáp Xạ hình phương pháp có giá trị chẩn đốn ung thư tuyến giáp với hình ảnh hối u ung thư tuyến giáp biểu dạng hình ảnh “nhân 10 lạnh” Xét nghiệm thực cách cho bệnh nhân uống dung dịch chứa iốt phóng xạ Chất vào thể tập trung tuyến giáp giúp hình ảnh tuyến Nếu dung dịch chứa iốt phóng xạ tập trung nhân mà khơng có phần lại tuyến giáp nhân nóng, nguy ác tính thấp Ngược lại, thấy giảm khơng có chất phóng xạ nhân, nhân lạnh, nguy ác tính cao Xạ hình tuyến giáp nhầm thương tổn nhỏ < 1cm có bão hòa iốt 4% nhân lạnh ung thư [34],[35] 1.1.2.3 Chẩn đoán xác định ung thư tuyến giáp Chẩn đoán xác định ung thư tuyến giáp dựa vào mô bệnh học sinh thiết chọc hút tế bào [1] Từ hình ảnh mơ bệnh học, chẩn đoán xác định thể ung thư tuyến giáp 1.1.3 Điều trị ung thư tuyến giáp Có nhiều phương pháp điều trị ung thư tuyến giáp là: phẫu thuật, xạ trị chiếu dùng I-131, chiếu xạ ngồi, hố trị liệu, hormon liệu pháp với mục đích điều trị khơng tái phát [1],[36],[37],[38],[39] 1.1.3.1 Điều trị phẫu thuật Phẫu thuật biện pháp bản, hàng đầu phải thực trước tiên Tuỳ theo giai đoạn bệnh, thể bệnh mà có chiến thuật điều trị hợp lý Với UTTG u nhỏ (T1) chưa xâm lấn, chưa có di hạch vùng chưa có di xa (N0, M0), bệnh nhân trẻ 40 tuổi có số tác giả cho phẫu thuật cắt thuỳ đủ Tuy nhiên, tỷ lệ tái phát sau phẫu thuật cao, ảnh hưởng tới tiên lượng bệnh Phẫu thuật cắt toàn tuyến giáp giảm tái phát chỗ, tiếp tục điều trị bổ trợ I-131 hiệu cho phép theo dõi sau phẫu thuật thyroglobulin (Tg) Với phương thức điều trị phẫu thuật dù cắt bỏ tuyến giáp toàn phần nạo vét hạch vùng cổ, nhiên có tới 80% trường hợp nhu mơ tuyến giáp sót lại, tỷ lệ tái phát cao Điều trị phẫu thuật Therapies The American Journal of Hematology/Oncology Vol 11, 66 No.4: 5-9 Cappagli V., Potes C.S., Ferreira L.B., et al (2017) Calcitonin receptor expression in medullary thyroid carcinoma PeerJ 67 5:e3778 doi: 10.7717/peerj.3778 eCollection 2017 Unluhizarci K., Akgun H., Oz B., et al (2017) Patients with papillary thyroid carcinoma associated with high stimulated serum calcitonin levels Endocrinol Diabetes Metab Case Rep pii: 1768 0085 doi: 10.1530/EDM-17-0085 eCollection 2017 Zenaty D., Aigrain Y., Peuchmaur M., et al (2009) Medullary thyroid carcinoma identified within the first year of life in children with hereditary multiple endocrine neoplasia type 2A (codon 69 634) and 2B Eur J Endocrinol 160(5):807-13 Wells S.A Jr., Pacini F., Robinson B.G., et al (2013) Multiple endocrine neoplasia type and familial medullary thyroidcarcinoma: an update J Clin Endocrinol Metab 70 98(8):3149-64 Cox C., Chen Y., Cress R., et al (2016) Are there disparities in the presentation, treatment and outcomes of patients diagnosed with medullary thyroid cancer?-An analysis of 634 patients from the 71 California Cancer Registry Gland Surg 5(4):398-404 Shi R.L., Qu N., Yang S.W., et al (2016) Tumor size interpretation for predicting cervical lymph node metastasis using a differentiated thyroid 72 cancer risk model Onco Targets Ther 9:5015-22 Lee H.S., Chai Y.J., Kim S.J., et al (2016) Influence of body habitus on the surgical outcomes of bilateral axillo-breast approach robotic thyroidectomy in papillary thyroid carcinoma patients Ann Surg Treat 73 Res 91(1):1-7 Yang J., Gong Y., Yan S., et al (2016) Risk factors for level V lymph node metastases in solitary papillary thyroid carcinoma with clinically lateral lymph node metastases Cancer Med 5(8):2161-8 74 Đào Tiến Mạnh, Nguyễn Hồng Sơn (2011) Đánh giá kết điều trị I-131 bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hoá phẫu thuật 75 Tạp chí Y học thực hành (759): 5-8 He L.Z., Zeng T.S., Pu L., et al Thyroid Hormones, Autoantibodies, Ultrasonography, (2016) and Clinical Parameters for Predicting Thyroid Cancer Int J Endocrinol 8215834 76 doi: 10.1155/2016/8215834 Epub 2016 May 19 Neshandar Asli I., Siahkali A.S., Shafie B., et al (2014) Prognostic Value of Basal Serum Thyroglobulin Levels, but Not Basal Antithyroglobulin Antibody (TgAb) Levels, in Patients with Differentiated 77 Thyroid ancer Mol Imaging Radionucl Ther 23(2):54-9 Lei J., Zhu J., Li Z., et al (2016) Surgical procedures for papillary thyroid carcinoma located in the thyroidisthmus: an intention- 78 to-treat analysis Onco Targets Ther 9:5209-16 Gong W., Yang S., Yang X., et al (2016) Blood preoperative neutrophil-to-lymphocyte ratio is correlated with TNM stage in patients 79 with papillary thyroid cancer Clinics (Sao Paulo) 71(6):311-4 Zeng R., Shou T., Yang K.X., et al (2016) Papillary thyroid carcinoma risk factors in the Yunnan plateau of southwestern China 80 Ther Clin Risk Manag 12:1065-74 Li C., Yu W., Fan J., et al (2016) Thyroid functional parameters and correlative 81 autoantibodies as prognostic factors for differentiated thyroid cancers Oncotarget 7(31):49930-49938 Shin H.J., Lee H.S., Kim E.K., et al (2015) A Study on Serum Antithyroglobulin Antibodies Interference in Thyro globulin Measurement in Fine-Needle Aspiration for Diagnosing Lymph Node Metastasis in Postoperative Patients 82 PLoS One 10(6):e0131096 Jauculan M.C., Buenaluz-Sedurante M., Jimeno C.A (2016) Risk Factors Associated with Disease Recurrence among Patients with LowRisk Papillary Thyroid Cancer Treated at the University of the Philippines-Philippine General Hospital Endocrinol Metab (Seoul) 83 31(1):113-9 Anuurad E., Shiwaku K., Nogi A., et al (2003) The new BMI criteria for asians by the regional office for the western pacific region of WHO are suitable for screening of overweight to prevent metabolic syndrome in elder Jamanese worker J Occup Health, 45(6), p 335-43 84 Hội tim mạch Việt nam (2015) Cập nhật khuyến cáo chẩn đoán điều trị tăng huyết áp 2015 trang 1-17 85 WHO (2011) Haemoglobin for the diagnosis of anemia and assessment of severity Vitamin and Mineral Nutrition Information 86 System, Geneva pp: 1-6 Mao X.C., Yu W.Q., Shang J.B., et al (2017) Clinical characteristics and treatment of thyroid cancer in children and adolescents: a retrospective analysis of 83 patients J Zhejiang Univ Sci 87 B 18(5):430-436 Radišauskas R., Kuzmickienė I., Milinavičienė E., et al (2016) Hypertension, 88 serum lipids and cancer risk: A review of epidemiological evidence Medicina (Kaunas) 52(2):89-98 Ancker O.V., Wehland M., Bauer J., et al (2017) The Adverse Effect of Hypertension in the Treatment of Thyroid Cancer with MultiKinase 89 Inhibitors recurrence/persistence Mol Sci 18(3) pii: E625 doi: node characteristics in the neck and as distant predictors metastases of in differentiated thyroid cancer Arch Endocrinol Metab 61(6):584-589 Zheng W., Wang K., Wu J., et al (2018) Multifocality is associated with 91 J 10.3390/ijms18030625 Review Barbosa M.P., Momesso D., Bulzico D.A., et al (2017) Metastatic lymph 90 Int central neck lymph node metastases in papillary thyroid microcarcinoma Cancer Manag Res 10:1527-1533 Suzuki H., Koide Y., Hanai N., et al (2018) Lymph node density in papillary thyroid carcinoma is a prognostic factor after adjusting for pathological stage Oncotarget 9(42):26670-26678 92 Liotti F., Visciano C., Melillo R.M (2012) Inflammation 93 in thyroid oncogenesis Am J Cancer Res 2(3):286-97 Cunha L.L., Marcello M.A., Ward L.S (2015) The role of the inflammatory microenvironment in thyroid carcinogenesis Endocr Relat Cancer 21(3):R85-R103 doi: 10.1530/ERC-13-0431 Print 2014 94 Jun Review Galdiero M.R., Varricchi G., Marone G (2016) The immune network in thyroid cancer Oncoimmunology 5(6):e1168556 doi: 95 10.1080/2162402X.2016.1168556 eCollection 2016 Jun Review Lee I.S., Hsieh A.T., Lee T.W., et al (2017) The Association of Thyrotropin and Papillary Thyroid Autoimmune Thyroid Disease Cancer Int J in Endocrinol Developing 5940367 doi: 96 10.1155/2017/5940367 Epub 2017 Aug 29 Sweeney L.B., Stewart C., Gaitonde D.Y (2014) Thyroiditis: an 97 integrated approach Am Fam Physician 90(6):389-96 Jenni S., Adler M., Lanz S., et al (2016) Changes of Thyroid Hormones and Exchange for Their Binding Polyneuropathy in a Proteins Patient during with Plasma Substituted Hypothyroidism due to Hashimoto's Thyroiditis Transfus Med 98 Hemother 43(1):45-9 Campennì A., Giovanella L., Pignata S.A., et al (2018) Undetectable or low (