Đang tải... (xem toàn văn)
Lymphôm tế bào B độ ác cao có tái sắp xếp gen MYC, BCL2 và/hoặc BCL6 là một thực thể hoàn toàn mới trong bảng phân loại lymphôm của Tổ chức y tế thế giới năm 2016. Đây là phân nhóm lymphôm có tiên lượng kém, ít đáp ứng với các liệu pháp hóa miễn dịch cổ điển, có nguy cơ cao xâm nhập vào hệ thần kinh và tiến triển xa. Đa số các trường hợp có thể được chẩn đoán chính xác dựa trên sự kết hợp các yếu tố về hình thái mô bệnh học, kiểu hình miễn dịch, kỹ thuật di truyền tế bào cổ điển và lai tại chỗ gắn huỳnh quang.
Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 LYMPHÔM TẾ BÀO B ĐỘ ÁC CAO CÓ TÁI SẮP XẾP GEN MYC, BCL2 VÀ/HOẶC BCL6 – CHẨN ĐOÁN VÀ CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT TRONG THỰC HÀNH GIẢI PHẪU BỆNH Bùi Thị Thanh Tâm1, Phạm Quốc Thắng1, Dương Thanh Tú1, Ngô Quốc Đạt1, Phan Đặng Anh Thư1 TĨM TẮT Lymphơm tế bào B độ ác cao có tái xếp gen MYC, BCL2 và/hoặc BCL6 thực thể hoàn toàn bảng phân loại lymphôm Tổ chức y tế giới năm 2016 Đây phân nhóm lymphơm có tiên lượng kém, đáp ứng với liệu pháp hóa miễn dịch cổ điển, có nguy cao xâm nhập vào hệ thần kinh tiến triển xa Đa số trường hợp chẩn đốn xác dựa kết hợp yếu tố hình thái mơ bệnh học, kiểu hình miễn dịch, kỹ thuật di truyền tế bào cổ điển lai chỗ gắn huỳnh quang Tuy nhiên, số trường hợp biến thể lymphôm tế bào áo nang, lymphôm nguyên bào lymphô, lymphôm Burkitt có hình thái mơ bệnh học biểu dấu ấn hóa mơ miễn dịch chồng lấp với lymphơm tế bào B độ ác cao có tái xếp gen MYC, BCL2 và/hoặc BCL6 gây khó khăn vấn đề chẩn đốn Trong tổng quan này, chúng tơi đề cập bước tiếp cận chẩn đốn lymphơm tế bào B độ ác cao có tái xếp gen MYC, BCL2 và/hoặc BCL6 kèm chẩn đoán phân biệt thực hành giải phẫu bệnh Từ khóa: lymphơm tế bào B độ ác cao; chuyển đoạn MYC, BCL2 BCL6, tái xếp, lymphôm hai yếu tố, lymphôm ba yếu tố ABSTRACT HIGH GRADE B CELL LYMPHOMA WITH MYC, BCL2, BCL6 REARRANGEMENTS – DIAGNOSIS AND DIFFERENTIAL DIAGNOSIS IN PATHOLOGY PRACTICE Bui Thi Thanh Tam, Pham Quoc Thang, Duong Thanh Tu, Ngo Quoc Dat, Phan Thi Anh Thu * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol 25 – No - 2021: 32 - 40 High grade B cell lymphoma with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements is a newly defined entity in the 2016 World Health Organization Classification These lymphomas have a poor prognosis when treated with standard chemoimmunotherapy, and have increased risk of central nervous system involvement and progression In most cases, accurate diagnosis can be achieved based on morphological characteristics, immunophenotypic results as well as conventional cytogenetic and/or fluorescence in situ hybridisation test However, a few cases of high-grade B-cell lymphoma with different entities such as mantle cell lymphoma, Burkitt lymphoma and lymphoblastic lymphoma show overlapping features and can cause diagnostic difficulties In this review, we discuss diagnostic workup of high-grade B-cell lymphoma in daily practice Key words: high-grade B-cell lymphoma, translocation of MYC, BCL2 and BCL6, rearrangements, double hit lymphomas, tripple hit lymphomas phân bào, hình ảnh bầu trời vi thể với ĐẶT VẤN ĐỀ biểu số ph}n b|o Ki67 cao C{c đặc điểm Lymphôm tế b|o B độ ác cao (HGBCL) mô bệnh học HGBCL tương ứng với độ thuật ngữ cổ điển dùng để mơ tả ác tính cao mức độ tiến triển nhanh lâm trường hợp lymphôm tế bào B (BCL) có hình thái s|ng Trước đ}y, u tân sinh thuộc nhóm tế bào dị dạng, kích thước trung bình - lớn, nhiều HGBCL bao gồm: Lymphơm tế bào áo nang Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: ThS BS Bùi Thị Thanh Tâm 32 ĐT: 0987541451 Email: buithithanhtamyds@ump.edu.vn Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 (MCL) tế bào non biến thể đa dạng; Lymphôm nguyên bào lymphô (LBL)/bệnh bạch cầu; Lymphôm tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) biến thể độ {c cao v| c{c u phân nhóm bảng phân loại Tổ chức Y tế giới (WHO) năm 2008 l| “Lymphôm tế bào B, khơng phân loại, có c{c đặc điểm trung gian DLBCL Lymphôm Burkitt (BL) (BCLU, DLBCL/BL)”(1) Tuy nhiên, v|o năm 2016, WHO sửa đổi số thuật ngữ bảng phân loại lymphơm, đó, HGBCL phân nhóm thực thể mới, bao gồm hai nhóm: HGBCL có tái xếp gen MYC, BCL2 và/hoặc BCL6 (HGBCL-R) lymphôm tế b|o B độ ác cao không đặc hiệu (HGBCL-NOS) (7) Trong đó, HGBCL-R chiếm phần lớn trường hợp cịn gọi lymphơm hai yếu tố (DHL) (MYC+/BCL2+ hay MYC+/BCL6+) lymphôm ba yếu tố (THL) (MYC+/BCL2 +/BCL6+) Ngược lại, HGBCL-NOS kèm tái xếp gen MYC v|i trường hợp, khơng có tượng tái xếp gen MYC BCL2 BCL6 có hình thái tế bào trung gian nhóm DLBCL BL(1) Trong bảng phân loại lymphôm WHO năm 2016, DHL/THL l| thực thể nhóm lymphơm tế b|o B độ ác cao với hình thái mơ bệnh học đa dạng, tế bào u biệt hóa dạng tế bào lớn DLBCL tế b|o kích thước trung bình lymphơm Burkitt v| DLBCL (độ ác cao) tế bào non (blastoid) Các bệnh nhân DHL/THL thường giai đoạn bệnh tiến triển, u xâm nhập tủy xương v| c{c vị trí ngồi hạch hệ thần kinh trung ương, thời gian sống trung bình thường năm So với DLBCL, DHL/THL có tiên lượng thời gian sống không tái phát bệnh ngắn Tuy nhiên, có số bệnh nhân có thời gian sống lâu, với 49% sống năm(2) Trong nhóm DHL/THL, diện c{c đặc điểm tế bào độ ác cao có liên quan đến thời gian sống cịn ngắn, vậy, WHO khuyến cáo nh| GPB lưu ý hình thái mơ bệnh học DHL/THL Nhiều Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Tổng Quan NC gần đ}y ghi nhận khơng có khác biệt thời gian sống cịn HGBCL có MYC/BLC2 HGBCL có MYC/BLC2/BCL6(2) Trong đa số trường hợp, chẩn đo{n x{c bệnh lý lymphơm địi hỏi kết hợp chặt chẽ từ hình thái, kiểu hình miễn dịch, kết di truyền tế bào và/hoặc kết lai chỗ gắn huỳnh quang (FISH) Tuy nhiên, v|i trường hợp HGBCL có c{c đặc điểm chồng lấp với thực thể khác g}y khó khăn chẩn đo{n LYMPHƠM TẾ BÀO B ĐỘ ÁC CAO CÓ TÁI SẮP XẾP GEN MYC, BCL2 VÀ/HOẶC BCL6 (HGBCL-R) HGBCL-R nhóm bệnh lý lymphôm tế b|o B (BCL) trường thành tiến triển nhanh kèm tái xếp gen MYC, BCL2 và/hoặc BCL6 phát kỹ thuật lai chỗ gắn huỳnh quang (FISH) Hiện tượng tái xếp gen MYC BCL2 BCL tìm thấy c{ch đ}y vài thập kỷ, nhiên, tầm quan trọng phát không hiểu rõ năm gần đ}y, u tân sinh nhóm xem thực thể hoàn toàn bảng phân loại WHO năm 2017 Do đó, khoảng 810% c{c trường hợp giống DLBCL trước đ}y phân loại lại HGBCL dựa diện gen nhóm hai yếu tố (DHL) (MYC+/BCL2+ hay MYC+/BCL6+) nhóm ba yếu tố (THL) (MYC+/BCL2 +/BCL6+)(1) Lymphơm nhóm hai yếu tố (DHL) DHL thuật ngữ tổng quát mơ tả BCL tiến triển nhanh có tái xếp gen MYC kèm gen sinh ung khác Nghiên cứu (NC) tác giả Aukema SM ghi nhận BCL2 gen tổ hợp tái xếp thường gặp (75%), tiếp đến CCND1 (13%), BCL6 (10%) BCL3 (2%)(3) Trong bảng phân loại lymphôm WHO năm 2017, c{c trường hợp BCL có tổ hợp gen MYC CCND1 tái xếp đồng thời xếp vào nhóm MCL tiến triển nhanh dựa bất thường t(11;14)(q12;q32) phát trước đó(4) Đối với c{c trường hợp có tổ hợp gen MYC 33 Tổng Quan BCL3 tái xếp đồng thời, liệu tìm thấy y văn giới cịn hạn chế số ca hiếm, khơng thể kết luận tiên lượng sống bệnh nhân (BN) Do đó, HGBCL-R nhóm DHL đa số lymphơm có tái xếp gen MYC, BCL2 và/hoặc BCL6 Nhóm MYC/BCL2 DHL chiếm khoảng 6570% c{c trường hợp HGBCL-R khoảng 1% lymphôm không Hodgkin(1) Khi nhuộm HMMD, 90% trường hợp MYC/BCL2 DHL biểu dấu ấn CD10, BCL2, BCL6 (2) Đồng thời, áp dụng sơ đồ chẩn đo{n tác giả Hans, đa số nhóm có kiểu hình tế bào B thuộc nhóm trung tâm mầm (GCB)(1) Ngoài ra, 80% trường hợp biểu dấu ấn MYC (ngưỡng ≥40%) v| 70% đồng biểu dấu ấn MYC BCL2 (ngưỡng ≥50%)(5) Đa số trường hợp (>80%) có số ph}n b|o Ki67 cao (ngưỡng ≥70%), nhiên, số biến thể có số phân bào thấp, đó, chẩn đo{n DHL khơng thể bị loại trừ dựa số Ki67 thấp Hầu hết c{c trường hợp MYC/BCL2 DHL không biểu dấn ấn TdT (tương tự dòng chảy tế bào) ngoại trừ số trường hợp u tái phát(6) Ngồi ra, dấu ấn EBER ln ln âm tính Các NC sinh học phân tử gần đ}y ghi nhận 50% c{c trường hợp MYC/BCL2 DHL có chuyển đoạn đồng thời gen MYC với các gen immunoglobin (IG) (IG-MYC), thường gặp IGH, tiếp đến IGL IGK Đồng thời, số 50% trường hợp MYC/BCL2 DHL lại, gen MYC kết hợp chuyển đoạn với các gen không immunoglobin (non-IG) (nonIG-MYC) 1p36, 3p25, 3q27 (BCL6), 4p13, 5q13, 9p13 (PAX5), 12p11 13q31(1) Việc phát gen kết hợp chuyển đoạn với gen MYC đóng vai trị quan trọng tiên lượng DHL BN có IG-MYC có tiên lượng Ngo|i ra, c{c trường hợp non-IG-MYC thường có hình thái dạng DLBCL(1) Đặc biệt, MYC/BCL2 DHL thường phức tạp mặt di truyền thêm đoạn nhiễm sắc thể (NST) số 7, 8, 11, 12, 18, 20 NST X, đoạn 3q27-29, 6q 15q26(1) Ngoài ra, đột biến TP53 thường xuất 34 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 MYC/BCL2 DHL (38%)(5) Nhóm MYC/BCL6 DHL chiếm 10 – 15% tổng số ca HGBCL-R(1) Hiện tượng tái xếp đồng thời MYC/BCL6 tìm thấy - 4% trường hợp de novo DLBCL(5) C{c đặc điểm lâm sàng nhóm MYC/BCL2 DHL MYC/BCL6 DHL khơng có khác biệt Hầu hết (85%) trường hợp MYC/BCL6 DHL có hình thái mơ bệnh học tương tự DLBCL c{c trường hợp cịn lại thường có đặc điểm vi thể chồng lấp với BCL-U Khác với nhóm MYC/BCL2 DHL đa số có kiểu hình GCB, nhóm MYC/BCL6 DHL thường có kiểu hình thuộc nhóm non-GCB Phần lớn c{c trường hợp MYC/BCL6 DHL biểu dấu ấn BCL6, khoảng 75 – 90% trường hợp biểu MUM-1/IRF4 dấu ấn CD10 thường biểu so với nhóm MYC/BCL2 DHL biểu dấu ấn BCL2 thay đổi từ 20 – 80% c{c trường hợp(5) Ở mức độ phân tử, nhóm MYC/BCL6 DHL thường đột biến gen IGH, BCL6 MYC, xuất độ bắt cặp với gen IG non-IG tương tự nhóm MYC/BCL2 DHL(1) Dữ liệu đột biến gen nhóm MYC/BCL6 DHL tương tự với nhóm MYC/BCL2 DHL với ID3 (50%), CCND3 (33%), MYC (33%), BCL2 (33%), CREBBP (16%), nhiên đột biến BCL2 gặp so với nhóm MYC/BCL2 DHL gặp đột biến TP53 EZH2(7) Lymphơm nhóm ba nhân tố (THL) Hiện tượng tái xếp đồng thời ba gen MYC, BCL2 BCL6 xuất 15 – 20% trường hợp HGBCL-R(1) C{c đặc điểm lâm sàng hình thái mơ bệnh học khơng có khác biệt với nhóm MYC/BCL2 DHL Tuy nhiên, 50% trường hợp THL có xâm nhập tủy xương(1) Ở mức độ phân tử, nhóm THL có xuất độ bắt cặp với gen IG non-IG tương tự nhóm MYC/BCL2 DHL liệu đột biến gen nhóm giống hai nhóm DHL với đột biến BCL2, CCND3, CREBBP, EZH2, ID3, KMT2D, MYC, FOXO1 SOCS1(1) Thời gian sống trung bình BN nhóm THL 18 th{ng, đặc biệt, BN có biểu mạnh dấu ấn p53 (≥50% lymphơ bào) có Chun Đề Giải Phẫu Bệnh Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 tiên lượng so với trường hợp khơng có biểu q mức p53 CÁC CHẨN ĐỐN PHÂN BIỆT VỚI HGBCL-R DLBCL có tái xếp gen MYC Các u tân sinh nhóm n|y xếp vào nhóm lymphơm yếu tố (single-hit lymphoma – SHL) C{c trường hợp có MYC-R có hình thái mơ bệnh học điển hình nên phân loại DLBCL NC Li S 61 trường hợp BCL có MYC-R đơn độc ghi nhận đặc điểm lâm sàng nhóm tương tự với nhóm MYC/BCL2 DHL với tuổi trung bình BN 60 tuổi (dao động 18 – 92 tuổi), đa số nam giới (75%)(8) Tuy nhiên, kiểu hình miễn dịch nhóm có khác biệt: Đa số (70% trường hợp) không biểu CD10, không biểu BCL2 (55% trường hợp) không biểu BCL6 (70% trường hợp) Do đó, MYC SHL thường có kiểu hình GCB xuất so với MYC/BCL2 DHL (lần lượt 74% so với 100%) Ngoài ra, P53 thường biểu mức MYC SHL (64%) gần gấp đơi so với nhóm MYC/BCL2 DHL (33%) C{c lymphơ b|o dương tính dấu ấn miễn dịch dịng B biểu nhóm immunoglobulin bề mặt Biểu CD38 thường không rõ ràng ngoại trừ trường hợp có MYC-R Do đó, trường hợp lymphơm có hình ảnh vi thể dạng DLBCL có biểu rõ dấu ấn CD38 khuyến cáo làm xét nghiệm FISH đ{nh gi{ MYC, BCL2 BCL6(1) Đa số gen chuyển đoạn tương đồng với MYC IGH, IGK IGL, ngược lại, có nonIG-MYC (