Biến cố bất lợi trên bệnh nhân u lympho không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa điều trị với Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab tại bệnh viện Chợ Rẫy

U lympho không Hodgkin (ULKH) não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa là một biến thể hiếm gặp của ULKH ngoài hạch. Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab là phương pháp điều trị có hiệu quả và an toàn.

Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6* 2019 Nghiên cứu Y học BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN BỆNH NHÂN U LYMPHO KHÔNG HODGKIN NÃO NGUYÊN PHÁT TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA ĐIỀU TRỊ VỚI METHOTREXATE LIỀU CAO PHỐI HỢP RITUXIMAB TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY Hoàng Thị Thuý Hà*, Trần Thanh Tùng*, Nguyễn Trường Sơn**, Phạm Quang Vinh*** TÓM TẮT Đặt vấn đề: U lympho không Hodgkin (ULKH) não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa biến thể gặp ULKH hạch Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab phương pháp điều trị có hiệu an toàn Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Đối tượng gồm 73 bệnh nhân (BN) chẩn đoán ULKH não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa, đồng ý hóa trị phác đồ Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab Nghiên cứu mô tả tiến cứu Kết quả: Trong năm 2015-2017, điều trị 73 bệnh nhân ULKH não nguyên phát phác đồ Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab ghi nhận kết sau: tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn đáp ứng toàn sau hóa trị 60,3% 79,5% Biến cố bất lợi thường gặp mức độ 1-2 kiểm soát tổn thương niêm mạc, tác dụng phụ toàn thân ( nôn/ buồn nôn, mệt mỏi), tăng men gan chủ yếu mức độ - Tổn thương thận cấp gặp 4,1% BN hồi phục hoàn toàn sau ngưng thuốc Nhiễm trùng gặp tỷ lệ cao đặc biệt nhiễm trùng hầu họng, nhiễm trùng đường tiểu dưới, viêm phổi (36,8%) Kết luận: Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab phác đồ có hiệu dung nạp tốt Từ khóa: u Lympho khơng Hodgkin não nguyên phát, biến cố bất lợi ABSTRACT ADVERSE EVENTS OF HIGH DOSE METHOTREXATE IN COMBINATION WITH RITUXIMAB FOR TREATMENTE OF NEWLY DIAGNOSED PRIMARY CEREBRAL DIFUSE LARGE B CELL LYMPHOMA AT HEMATOLOGY DEPARTMENT IN CHO RAY HOSPITAL Hoang Thi Thuy Ha, Tran Thanh Tung, Nguyen Trunog Son, Pham Quang Vinh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 – No - 2019: 489 - 496 Background: Primary cerebral diffuse large B cell lymphoma is an uncommon variant of extranodal non – Hodgkin lymphoma High – dose Methotrexate combined with Rituximab is a safe and effective therapy Method: Subject: 73 Patients who have been diagnosed to be affected by primary cerebral lymphoma, agreed to use chemotherapy by high – dose Methotrexate with Rituximab regimen Research method: prospective descriptive study Results: From 2015 to 2017, we have researched 73 patients of primary cerebral lymphoma, treated by high – dose Methotrexate with Rituximab regimen, with following result: the rate of complete and overall response was 60,3 % and 79.5% respectly The major adverse events were grade 1-2 and controllable including mucitis, general disordes (nausea/ vomiting, fatigue), liver toxicities grade 1-2 Acute kidney injury were identified in 4.1% and completely recovered High prevalance of infection were observed including mucosal, urinary tract infection and pneumonia (36.8%) *Bệnh viện Chợ Rẫy **Bộ Y tế Tác giả liên lạc: ThS.BS Hoàng Thị Thúy Hà ***Đại học Y Hà Nội ĐT: 0908456307 Email: thuyhado@yahoo.com.vn Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học 489 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Conclusion: High – dose Methotrexate combined with Rituximab showed a good efficacy and safety profile in management of primary cerebral diffuse large B cell lymphoma Keywords: primary cerebral diffuse large B cell Lymphoma, adverse event ULKH não nguyên phát chiếm đến 80% ĐẶT VẤN ĐỀ ULKH nguyên phát hệ thần kinh với đặc điểm U lympho không Hodgkin (ULKH) nguyên mô bệnh học chủ yếu tế bào B lớn lan toả Số phát hệ thần kinh trung ương biến thể BN hàng năm chẩn đoán ULKH não khơng phổ biến ULKH ngồi hạch, biểu nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa Khoa Huyết não, màng não mềm, mắt hay tủy sống mà học- bệnh viện Chợ Rẫy chiếm khoảng 4% tổng khơng có dấu hiệu ULKH hệ số BN ULKH Tỷ lệ có xu hướng tăng thống xem bệnh hiếm, dần tỷ lệ cao so với dịch tễ khoảng 0,01% ULKH hạch theo nghiên chung (0,4% ULKH) Từ năm 2008, Khoa Huyết cứu Aozasa cộng năm 1996 Theo thống kê học Bệnh viện Chợ Rẫy bắt đầu áp dụng phác hàng năm có khoảng 2,5 – 30 trường hợp đồ hoá trị MTX liều cao điều trị bệnh từ vài mắc/10 triệu người trường hợp/năm Đến nay, phác đồ hoá trị MTX ULKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương liều cao phối hợp với Rituximab khơng điều trị tử vong nhanh chóng, phương pháp điều trị thường qui ULKH não trung bình 1,5 tháng kể từ sau chẩn đoán Xạ nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa mang lại trị toàn não giúp kéo dài thời gian sống hiệu cao phương pháp điều trị khoảng 10 – 18 tháng, kèm theo trước biến chứng trễ đặc biệt bệnh nhân (BN) MTX liều cao phác đồ an tồn, lớn tuổi, gây giảm chất lượng sống nhiên MTX liều cao có số biến cố bất Tuy nhiên thời gian sống trung bình tăng lên lợi, đặc biệt gây độc thận, loét niêm mạc, suy 42 tháng hóa trị kết hợp hóa trị tủy, viêm gan độc tính thần kinh Tổn thương đơn Mặc dù có nhiều phác đồ hóa trị giúp thận cấp hoại tử ống thận gây MTX kéo dài thời gian sống bệnh không liều cao thường gặp, tỷ lệ khoảng 2-4% chữa khỏi, có khuynh hướng tái phát biến chứng nghiêm trọng đe dọa tính chí gây tử vong Methotrexate (MTX) qua mạng Do lựa chọn liều thuốc phù hợp hàng rào máu não, tác nhân đơn trường hợp bệnh, đặc biệt bệnh nhân lớn trị có tác dụng nhiều ULKH hệ thần tuổi, chức thận giảm, đòi hỏi bác sĩ lâm kinh trung ương Ferreri AJ, Shibamoto Y chứng sàng cần có kiến thức kinh nghiệm Bên cạnh minh nhiều phác đồ hóa trị phối hợp với đó, việc theo dõi sát tác dụng không MTX liều cao (≥500 mg/m2) MTX liều cao mong muốn quan trọng có ý nghĩa đơn có hiệu việc kéo dài định giảm liều ngưng thuốc Ngoài thời gian sống chất lượng sống BN định MTX liều cao cho bệnh nhân, cần so với phác đồ khơng có MTX phải bù đủ nước- điện giải, kiềm hóa nước tiểu, Rituximab- liệu pháp điều trị nhắm đích với trung hòa MTX leucovorin để giảm thiểu mục tiêu kháng nguyên CD20 có mặt BN tác dụng phụ thuốc(8) ULKH tế bào B Kết điều trị ULKH Rituximab đơn trị chứng minh an toàn cải thiện đáng kể năm gần bệnh nhân, tỷ lệ nhỏ gây kể từ kỷ nguyên Rituximab Nhiều nghiên biến cố sớm liên quan đến tiêm truyền, cần lưu ý cứu cho thấy điều trị ULKH nguyên phát hệ thuốc gây tái hoạt viêm gan B thần kinh trung ương với MTX liều cao phối hợp BN có HBsAg anti- HBc dương tính Rituximab mang lại hiệu cao so với điều trị MTX đơn độc(4,10) 490 Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6* 2019 Nghiên cứu Y học Vì lý trên, tiến hành nghiên cứu đề tài với mục tiêu “Đánh giá biến cố bất lợi bệnh nhân ULKH não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa điều trị với Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab bệnh viện Chợ Rẫy” lý, hóa mơ miễn dịch tế bào ĐỐITƯỢNG–PHƯƠNG PHÁP NGHIÊNCỨU Đánh giá số tiên lượng bệnh: theo International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG) Đối tượng BN đến điều trị khoa Huyết học BV Chợ Rẫy với chẩn đoán ULKH não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa, đồng ý hóa trị phác đồ Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab Tiêu chuẩn loại trừ Độ lọc cầu thận < 60ml/phút BN chống định đa dịch truyền Tràn dịch màng phổi, màng bụng, màng tim phù chi AST, Alkaline Phosphatase bilirubin > lần giới hạn bình thường Anti – HIV (+) Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Tiến cứu mô tả cắt ngang Thời gian từ tháng 1/2015 đến tháng 12/2017 Cỡ mẫu Cơng thức tính cỡ mẫu: n = Z2 (1 – α/2) * p(1-p)/d2 Trong đó: n số BN tham gia vào NC, chọn p = 95% Z( 1- α/2): hệ số giới hạn độ tin cậy 95%, tra bảng Z( 1- α/2) = 1,96(α = 0,05) Khảo sát loại trừ vị trí tổn thương nguyên phát: CT - Scan, MRI, PET- CT, tủy đồ, chọc dịch não tủy (khảo sát tế bào, đạm) Đánh giá độ lọc cầu thận (CrCl): theo số Cockcroft - Gault Đánh giá đáp ứng điều trị: CT scan (hoặc MRI, PET-CT), chọc dịch não tủy Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị theo International Consensus Group Đáp ứng hoàn toàn: Biến hoàn toàn khối u trước bệnh nhân khơng dùng liều corticosteroid tối thiểu tuần trước đó; khơng tổn thương mắt; dịch não tủy bình thường Đáp ứng hồn tồn khơng xác định: đáp ứng hồn tồn lệ thuộc corticosteroid Đáp ứng phần: Giảm kích thước khối u ≥50%; và/hoặc giảm tổn thương mắt; và/hoặc dịch não tủy tồn tế bào ác tính; và/hoặc bệnh nhân lệ thuộc corticosteroid Bệnh tiến triển: Tăng kích thước khối u >25%; tăng tổn thương mắt; xuất khối u Đánh giá biến cố bất lợi gặp trình điều trị: theo tiêu chuẩn CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) phiên 4.03 Đối với biến cố khơng liệt kê CTCAE, tính theo thang điểm sau: p: tỷ lệ đáp ứng hoàn tồn trung bình p=50%; d: độ xác tuyệt đối p, chấp nhận d = 10% - Độ 1: nhẹ - Độ 2: trung bình - Độ 3: nặng Từ cơng thức tính được: n = 49 Vậy cỡ mẫu tối thiểu 49 Phương pháp thực Chẩn đoán xác định bệnh Sinh thiết (mổ lấy trọn khối u, bán phần, khung định vị chiều) khảo sát giải phẫu bệnh - Độ 4: đe dọa tính mạng - Độ 5: tử vong Phác đồ: theo BCCA (BC Cancer Agency: Chemotherapy Protocols) Cách kiềm hóa nước tiểu: Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học 491 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học + Đa dịch truyền (3 lít/m2 da): 2/3 Glucose 5% + 1/3 Natriclorua 9‰ - Liều dùng Methotrexate: 8000 mg/m2 truyền tĩnh mạch + Natribicarbonate: 100 mEq cho lít dịch truyền + Kalichlorua: 20mEq cho lít dịch truyền - Leucovorine 25 mg (TMC)/6 (sau hóa trị Methotrexate 24 trì 48 sau hóa trị) + Truyền tĩnh mạch tốc độ 125ml/giờ x trước trì 48 sau hóa trị - Cách giảm liều Methotrexate theo độ lọc cầu thận: + Nếu pH < 7,0 tiếp tục kiềm hóa đến pH >7,0 tiến hành dùng Methotrexate liều cao + CrCl ≥ 100ml/phút: 8000mg/m2 + CrCl ≥ 85ml/phút: 6800mg/m2 + CrCl ≥ 60ml/phút: 4800mg/m2 Ngày Kiềm hóa nước tiểu Methotrexate Ngày Kiềm hóa nước tiểu Leucovorine Ngày 15 Ngày Hóa tiếp đợt Kiềm hóa nước tiểu Leucovorine Hình Liệu trình điều trị Phác đồ điều trị Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab - Rituximab liều 375 mg/m2, lúc khơng trễ 72 sau điều trị Methotrexate Rituximab tuần x liều Xử lý số liệu Nữ Chỉ số ECOG 0–1 2-3 Chỉ số IELSG 0–1 2–3 4–5 30 (41,1%) 35 (47,9%) 21 (28,8%) 17 (23,3%) 15 (20,5 %) 46 (63,0 %) 12 (16,5%) nhập số liệu phần mềm excel, biến định tính thống kê theo tần suất, tỷ lệ phần trăm Các số liệu phân tích trình bày dạng bảng Tuổi trung bình BN 53 với 57% 60 tuổi Đa số BN có tổng trạng tốt (ECOG 0-1 chiếm 48%) yếu tố tiên lượng bệnh trung bình (Bảng 1) KẾT QUẢ Bảng Số chu kì hóa trị Methotrexate Qua năm 2015- 2017, chúng tơi có 73 BN ULKH não ngun phát tế bào B lớn lan tỏa hóa trị phác đồ Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab với kết sau: Đặc điểm Tổng số chu kì hóa trị (chu kì) Số chu kì hóa trị trung bình/bệnh nhân (chu kì/bệnh) Số bệnh nhân hóa ≤ chu kì (bệnh nhân) Số bệnh nhân hóa trị >4 chu kì (bệnh nhân) Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân nghiên cứu Bảng Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân nghiên cứu Đặc điểm Số bệnh nhân (n=73) (Tỷ lệ %) Tuổi: trung bình 53,4± 12,7 (15-77) ≥ 60 31 (42,5%) < 60 42 (57,5%) Giới Nam 43 (58,9%) 492 Kết 426 5,85 15 58 73 BN hóa trị tổng số 426 chu kì hóa trị Số chu kì hóa trị trung bình/BN 5,85 58 BN hồn thành chu kì (Bảng 2) Đáp ứng bệnh sau 6-8 chu kì điều trị 15 BN điều trị chu kì (trong BN tử vong, BN không đáp ứng/tiến triển, Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6* 2019 BN đáp ứng phần bỏ điều trị, BN phải ngưng điều trị chức thận giảm) Bảng Đáp ứng sau hóa trị Đáp ứng Sau chu kì Số BN Tỷ lệ % Hoàn toàn 41 56,2% Một phần 20 27,4% Tiến triển/ kháng trị 04 5,5% Tử vong 08 10,9% Sau 6-8 chu kì Số BN Tỷ lệ % 44 60,3 % 14 19,2% 05 6,8% 10 13,7% 58 BN hồn thành chu kì hóa trị Đánh giá sau chu kì: tỷ lệ đáp ứng hồn tồn: 56,2 %, đáp ứng phần: 27,4%, đáp ứng toàn bộ: 83,6% BN hồn thành chu kì hóa trị (1 BN tiến triển sau chu kì; BN phải ngưng điều trị chức thận giảm; BN bỏ trị) 55 BN hoàn thành đủ 6-8 chu kì Đánh giá sau hồn tất hóa trị: tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn: 60,3 %; đáp ứng phần: 19,2%; đáp ứng toàn 79,5%; tử vong: 13,7%, tiến triển/kháng trị: 6,8% Biến cố bất lợi trình điều trị Bảng Biến cố bất lợi Triệu chứng Nôn/ buồn nôn Độ 1-2 Độ Mệt mỏi (< độ 3) Giảm cân (độ 1-2) Chán ăn (