Nghiên cứu triển khai thí điểm theo dõi biến cố bất lợi trên bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin tại 3 cơ sở trọng điểm trong Chương trình Chống Lao Quốc gia

THUYẾT MINH ĐỀ CƢƠNG ĐỀ TÀI KHOA HỌC CÔNG NGHỆ Tên đề tài (tiếng Việt) Nghiên cứu triển khai thí điểm theo dõi biến cố bất lợi bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin sở trọng điểm Chương trình Chống Lao Quốc gia Tên đề tài (tiếng Anh) The pilot implementation of monitoring adverse events in patients treated with bedaquiline-containing treatement regimen at sentinel sites in the Vietnam National Tuberculosis Programme Thời gian thực 33 tháng (giai đoạn 1: 14 tháng, giai đoạn 2: 19 tháng) Tổng quan tình hình nghiên cứu cần thiết tiến hành nghiên cứu 1.1 Tình hình nghiên cứu ngồi nƣớc bedaquilin Bedaquilin (BDQ, gọi TMC207, R207910) thuốc chống lao nhóm diarylquinolin – thuốc có chế tác dụng khác với thuốc chống lao dùng Cơ quan Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration - FDA) phê duyệt vòng 40 năm trở lại [10] Thuốc có thời gian bán thải kéo dài, khoảng 5,5 tháng Đây thuốc định để phối hợp với thuốc chống lao khác cho bệnh nhân chẩn đoán lao kháng thuốc BDQ phát qua trình sàng lọc 70.000 hợp chất có hoạt tính ức chế Mycobacterium smegmatis – loại vi khuẩn hiếu khí Gram (+) hoại sinh tăng trưởng nhanh, thường sử dụng mơ hình gây bệnh lao điều kiện thí nghiệm [16] BDQ có khả ức chế enzym sinh tổng hợp ATP (ATP synthase) – loại enzym cần thiết cho việc cung cấp lượng cho vi khuẩn lao Ngoài ra, BDQ có khả ức chế chép chủ động chủng chủng M tuberculosis đa kháng thuốc [9] Với đích tác dụng chế khác biệt mà BDQ giảm thiểu khả kháng chéo với thuốc chống lao khác Thêm vào đó, BDQ có lực với ATP synthase vi khuẩn cao gấp 20.000 lần so với ATP synthase người, mà đích tác dụng thuốc có tính chọn lọc cao Tháng 12 năm 2012, thử nghiệm lâm sàng pha tiến hành, FDA phê duyệt sử dụng BDQ phối hợp phác đồ điều trị bệnh lao phổi đa kháng thuốc (phác đồ có tối thiểu thuốc) theo quy trình phê duyệt ưu tiên (acceletated approval regulations) [11] Tuy vậy, FDA yêu cầu chỉ định BDQ cho bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên, bệnh nhân không đáp ứng với phác đồ điều trị khác cần phải có giám sát chặt chẽ cán y tế [11] Liều dùng khuyến cáo 400 mg BDQ đường uống, lần ngày vòng tuần, sau giảm liều xuống 200 mg ba lần tuần với thời gian điều trị 24 tuần Gần 15 tháng sau định FDA, vào tháng 03 năm 2014, Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (European Medicines Agency - EMA) cấp phép cho BDQ lưu hành lãnh thổ với giới hạn định nghiêm ngặt tương tự FDA [14] Ngày 22/10/2013, BDQ nhận giấy phép lưu hành Nga Ngày 21/3/2014, BDQ phê duyệt Hàn Quốc theo dạng thuốc BDQ lưu hành tên thương mại SIRTURO™ Từ năm 2005 đến năm 2012 có 11 nghiên cứu pha tiến hành để phân tích thông số dược động học, dược lực học, chế độ liều, tương tác thuốc độc tính BDQ với tổng số đối tượng tham gia 189 người [9] Độ an toàn chế độ liều từ 100 mg – 800 mg sử dụng đơn độc phối hợp với phác đồ chống lao nghiên cứu Khơng có trường hợp tử vong biến cố có hại nghiêm trọng ghi nhận người tình nguyện khỏe mạnh Phần lớn biến cố bất lợi ghi nhận gồm rối loạn thần kinh trung ương (24,3%) rối loạn tiêu hóa (16,9%) Đau đầu, chóng mặt, khơ miệng, tiêu chảy, mệt mỏi, tăng acid uric máu phát ban da biến cố ghi nhận nhiều (với tần suất 5% số đối tượng) [11] Khơng có đối tượng sử dụng BDQ (đơn độc phối hợp với thuốc chống lao khác) có khoảng QT lớn 500 mili giây (ms) khơng có đối tượng phải ngừng dùng thuốc kéo dài khoảng QT [9] Trước tiến hành thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng, nghiên cứu pha 2a (được ký hiệu C202) tiến hành tổng số 75 bệnh nhân, có 45 bệnh nhân sử dụng BDQ đơn độc vòng ngày mức liều từ 25 mg đến 400 mg [21] Trong chế độ liều này, liều 400 mg/ngày ghi nhận mang lại hiệu ức chế vi khuẩn tương đương rifampicin 600 mg isoniazid 300 mg thời gian sử dụng thuốc Không có bệnh nhân tử vong ngày dùng thuốc Có hai bệnh nhân nhóm sử dụng 400 mg BDQ tử vong thời gian trì điều trị lao với phác đồ có chứa isoniazid, rifampicin, pirazinamid ethambutol khơng trường hợp tìm mối liên quan với việc sử dụng BDQ trước Tỷ lệ biến cố bất lợi nhóm sử dụng BDQ nhóm sử dụng thuốc chống lao khác tương đương Tuy nhiên, có tượng kéo dài khoảng QT sau sử dụng thuốc so với thời điểm ban đầu nhóm bệnh nhân, cụ thể sau: nhóm bệnh nhân uống 400 mg BDQ (khoảng QT tăng trung bình 24,5 ms), nhóm bệnh nhân uống 100 mg BDQ (khoảng QT tăng trung bình 10,1 ms), nhóm bệnh nhân uống 300 mg isoniazid (khoảng QT tăng trung bình 15,8 ms), nhóm bệnh nhân uống 600 mg rifampicin (khoảng QT tăng trung bình 13,1 ms) Có hai nghiên cứu pha 2b đóng vai trị chủ đạo việc cung cấp liệu cho trình phê duyệt ưu tiên BDQ quan quản lý dược phẩm bao gồm thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng chia làm hai giai đoạn riêng biệt (được ký hiệu C208 giai đoạn C208 giai đoạn 2) nghiên cứu đơn nhóm, nhãn mở (single-arm, opened label) ký hiệu C209 Các kết độ an tồn BDQ ghi nhận từ nghiên cứu pha 2b bao gồm [27] Tử vong Trong nghiên cứu C208 giai đoạn 1, có bệnh nhân (8,7%) nhóm BDQ bệnh nhân (8,3%) nhóm giả dược tử vong Khơng có trường hợp tử vong xảy suốt trình dùng thuốc BDQ Mười ba trường hợp tử vong xảy nghiên cứu C208 giai đoạn 2: 10 bệnh nhân (12,7%) nhóm BDQ bệnh nhân (3,7%) nhóm giả dược có biến cố bất lợi nặng dẫn đến tử vong (phân tích intent-to-treat [ITT]) Một trường hợp tử vong (ngộ độc rượu) xảy dùng BDQ Thời gian trung vị từ uống liều BDQ cuối tử vong bệnh nhân lại 244 ngày Một số 10 trường hợp tử vong nhóm BDQ trường hợp tử vong nhóm giả dược xảy sau tuần 120 Trong nhóm BDQ, nguyên nhân gây tử vong thường gặp báo cáo nghiên cứu viên bệnh lao (5 bệnh nhân) Với tất trường hợp tử vong lao, kết vi khuẩn cuối bệnh nhân thất bại chuyển hóa âm đờm hay tái phát.Các nguyên nhân gây tử vong cho trường hợp lại thay đổi Nghiên cứu viên xem tất trường hợp biến cố bất lợi nặng dẫn đến tử vong không liên quan hay liên quan đến BDQ/giả dược Sự cân đối trường hợp tử vong khơng giải thích Có 16 số 233 bệnh nhân (6,9%) tử vong nghiên cứu C209 mở rộng 10 bệnh nhân tử vong tồn q trình điều trị (3 người số bị tử vong gặp biến cố bất lợi thuốc giai đoạn điều trị) bệnh nhân tử vong trình theo dõi sau hết giai đoạn dùng thuốc Nguyên nhân gây tử vong diễn biến bệnh lao trường hợp, ca suy tim xung huyết, ca viêm phổi, ca suy thận, ca ho máu, ca suy hô hấp ca tăng huyết áp Đa số trường hợp tử vong lao thất bại việc âm hóa đờm bệnh tái phát trường hợp tử vong giai đoạn rút khỏi nghiên cứu, trường hợp cho nguyên nhân tử vong liên quan đến bệnh lao Các nghiên cứu viên không nghĩ đến nghi ngờ BDQ nguyên nhân gây trường hợp tử vong Các biến cố bất lợi (adverse event - AE) thường gặp: Trong kết nghiên cứu giai đoạn 1, nghiên cứu C208 cho thấy tỷ lệ xuất AE nhóm sử dụng BDQ là: 35,3% buồn nôn, 20,6% nôn 29,4% đau khớp, 23,5% đau đầu 22,5% tăng acid uric máu Trong đó, triệu chứng đau đầu, buồn nơn đau khớp gặp nhóm sử dụng BDQ cao so với nhóm khơng sử dụng (tỷ lệ so sánh 23,5% so với 11,4%, 35,3% so với 25,7% 29,4% so với 20,6%); tỷ lệ xuất nôn tăng acid uric máu tương tự hai nhóm Phần lớn báo cáo AE gặp nghiên cứu C209 tương tự nghiên cứu C208, ví dụ, tăng acid uric máu (13,7%), đau khớp (12,4%), buồn nôn (11,6%), nôn (9%) đau đầu (9%) Độ an tồn gan: Trong phân tích sâu nghiên cứu C208 giai đoạn 1, 2, biến cố bất lợi gan xác định bất thường gan ghi nhận nhóm bệnh nhân sử dụng BDQ nhiều so với nhóm sử dụng giả dược giai đoạn dùng thuốc (8,8% nhóm dùng BDQ so với 1,9% nhóm sử dụng giả dược) tồn q trình điều trị 11,8% so với 6,7% Các biến cố bất lợi xảy gan giai đoạn dùng BDQ 11,6% nghiên cứu C209 Khơng có biến cố bất lợi nghiêm trọng xảy giai đoạn định thuốc Đánh giá chức gan theo hệ Temple (tương đương số AST ALT cao lần giới hạn bình thường trên, khơng xảy đồng thời với tăng bilirubin lần giới hạn bình thường trên) nghiên cứu C208 giai đoạn cho thấy tỷ lệ gặp biến cố nhóm bệnh nhân sử dụng BDQ cao so với nhóm sử dụng giả dược (9 bệnh nhân (8,8%) so với bệnh nhân (3,8%)) Khoảng 50% bệnh nhân sử dụng phác đồ có BDQ có bất thường chức gan đánh giá theo hệ Temple giai đoạn sử dụng BDQ Ba bệnh nhân (có tiền sử bị tăng men gan theo đánh giá theo hệ Temple) ghi nhận xảy biến cố bất lợi gan buộc phải dừng sử dụng BDQ kéo dài Trong số bệnh nhân có bệnh nhân có xuất biến cố bất lợi gan dự với việc kết thúc nghiên cứu, bệnh nhân bị tăng men gan thời điểm trước điều trị trường hợp xuất biến cố bất lợi xảy bệnh nhân viêm gan B Đánh giá tăng men gan theo hệ Temple bệnh nhân nghiên cứu C209 cho thấy có tổng 22 bệnh nhân (9,4%) tăng men gan, có bệnh nhân ghi nhận tăng suốt trình điều trị lao, 13 bệnh nhân tăng men gan giai đoạn sử dụng kết hợp BDQ Có hai bệnh nhân bị tăng men gan theo nguyên tắc Hy (ALT AST > lần giới hạn bình thường trở lên có kèm theo tăng bilirubin từ lần giới hạn bình thường trở lên) trường hợp không sử dụng đồng thời với thuốc khác có độc tính gan rượu Một bệnh nhân nhóm sử dụng BDQ nghiên cứu C208 giai đoạn có biểu tăng men suốt 24 tuần điều trị BDQ, thời điểm tuần thứ 84 suốt trình theo dõi Các chuyên gia đánh giá nhận định độc tính gan bệnh nhân bị phức tạp lên phác đồ điều trị lao tình trạng lạm dụng rượu người bệnh Bệnh nhân tử vong tuần thứ 98 bị sốc nhiễm khuẩn bệnh nhân viêm màng bụng nghiên cứu viên nhận định không liên quan đến thuốc điều trị Một bệnh nhân nghiên cứu C209 có biểu tăng men gan tuần thứ 32, sau kết thúc điều trị BDQ 58 ngày.Các nghiên cứu viên cho biến cố bất lợi khơng liên quan đến BDQ có khả liên quan đến phác đồ điều trị Các chuyên gia đánh giá tình trạng xấu việc sử dụng phác đồ với thuốc có độc tính cao gan (levofloxacin, protionamid, pyrazinamid, ethambutol) chưa hoàn toàn loại trừ nguyên nhân thuốc BDQ dùng kết hợp Bệnh nhân bình phục tuần thứ 48 Độ an toàn tim: Trong giai đoạn 1, nghiên cứu C208, khoảng QT trung bình điều chỉnh theo cơng thức F (QTcF) bị kéo dài nhóm dùng BDQ nhóm chứng, ghi nhận xảy nhiều nhóm sử dụng BDQ, tăng trung bình nhóm BDQ bắt đầu đánh giá từ sau ngày điều trị thứ trở Sự tăng trung bình lớn khoảng QT thời điểm trước uống thuốc 24 tuần điều trị nhóm BDQ 15,4ms (ở tuần thứ 24) 7,7ms nhóm sử dụng giả dược (ở tuần thứ 20) Ở nhóm bệnh nhân sử dụng BDQ, thay đổi trung bình QTcF so với giá trị tham khảo tương đương thứ sau dùng thuốc (tương đương thời gian đạt nồng độ BDQ máu tối đa: tmax) với thời điểm trước dùng thuốc, gợi thấy khơng thấy có mối quan hệ nồng độ BDQ tối đa máu (Cmax) với khoảng QTcF Sau kết thúc giai đoạn định BDQ (tuần thứ 24), độ tăng khoảng QTcF có xu hướng giảm dần Có bệnh nhân nhóm sử dụng BDQ nghiên cứu có giá trị QTcF>500ms.Trường hợp cho trùng hợp với biến cố bất lợi việc hạ kali máu Giá trị QTcF 450ms tăng từ 30-60ms >60ms ghi nhận xảy nhiều nhóm sử dụng BDQ so với nhóm giả dược Khoảng QTcF trung bình ghi nhận bệnh nhân nghiên cứu C209 tăng suốt trình điều trị BDQ, với khoảng tăng trung bình >10ms so với giá trị tham khảo từ tuần điều trị thứ tới tuần điều trị thứ 24.Sau tuần thứ 24 (tương ứng với thời điểm kết thúc điều trị BDQ) giá trị trung bình QTcF giảm dần Khơng có thay đổi liên quan lâm sàng thích đáng thay đổi quán theo thời gian ghi nhận thông số điện tâm đồ (electrocardiography – ECG) khác Có bệnh nhân điều trị có xuất rõ QTcF>500ms, có giá trị QTcF tăng tương ứng 60ms so với mốc ban đầu phác đồ điều trị có chứa clofazimin Một bệnh nhân có giảm kali máu độ thời điểm xảy tăng QTcF Tỷ lệ gặp biến cố bất lợi nghiêm trọng theo chuẩn phân loại MedDRA Query nguy xoắn đỉnh/tăng kéo dài khoảng QT thấp ( 500 ms , xoắn đỉnh, loạn nhịp thất), số AE tim mạch theo loại phác đồ có BDQ, thời gian kể từ lúc bắt đầu điều trị đến xuất AE, mức độ nghiêm trọng AE, việc xử trí AE (ngừng thuốc, đổi phác đồ khơng can thiệp thêm), khoảng QTc trung bình suốt trình điều trị bệnh nhân tương ứng với loại phác đồ điều trị có BDQ  Tỷ lệ tử vong bệnh nhân nghiên cứu (tử vong liên quan đến bệnh, liên quan đến thuốc hay không xác định rõ nguyên nhân) - Phân tích yếu tố ảnh hưởng đến xuất biến cố bất lợi Các tiêu nghiên cứu bao gồm:  Phân tích yếu tố ảnh hưởng đến xuất AE: tuổi, giới tính, tiền sử điều trị lao, vị trí tổn thương, tình trạng lâm sàng, bệnh mắc kèm, tình trạng nhiễm HIV, thời gian điều trị, phác đồ điều trị; 12 ảnh hưởng việc sử dụng thuốc đến số AE cụ thể (ví dụ độc tính gan, độc tính thận…) - Đánh giá ảnh hưởng biến cố bất lợi đến hiệu điều trị lao kháng thuốc Các tiêu nghiên cứu bao gồm: xác định tỷ lệ bệnh nhân khơng trì điều trị (tử vong, bỏ trị, thay đổi phác đồ) xuất biến cố bất lợi gây ảnh hưởng đến hiệu điều trị; phân tích ảnh hưởng việc xuất biến cố bất lợi đến hiệu điều trị bệnh nhân, thể qua việc âm hoá đờm, tổn thương phổi X-quang kết lâm sàng bệnh nhân; (số liệu xét nghiệm đờm, X-quang kết lâm sàng truy xuất trực tiếp từ phần mềm eTB Manager) Phƣơng pháp nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu quan sát (theo dõi biến cố tập nghĩa theo dõi dọc bệnh nhân theo thời gian thông qua việc ghi nhận thông tin biến cố bất lợi thông tin khác bệnh nhân trình điều trị vào mẫu phiếu quy định) Địa điểm nghiên cứu tiêu chí lựa chọn sở tham gia nghiên cứu - Cơ sở điều trị sử dụng phác đồ có BDQ phải lựa chọn Nhóm nghiên cứu Hội đồng điều trị quốc gia - Cơ sở đảm bảo hoạt động giám sát DOT thuốc chống lao khác - Các bác sỹ có nhiều kinh nghiệm điều trị lao kháng đa thuốc - Khả thực hiểu biết ECG để phân tích kết khoảng QTc - Nguồn cung cấp loại thuốc hàng hai phê duyệt không bị gián đoạn - Năng lực phòng xét nghiệm cho phép theo dõi quản lý biến cố bất lợi thuốc, thực nuôi cấy vi khuẩn thường xuyên xét nghiệm kháng sinh đồ có yêu cầu - Bệnh nhân nhập viện cần thiết - Bệnh nhân tiếp cận với dịch vụ tư vấn cụ thể 13 - Mỗi sở điều trị phê duyệt có bác sĩ chịu trách nhiệm đề cử, thêm bác sỹ hỗ trợ việc theo dõi điều trị Trên sở đó, CTCLQG định việc triển khai nghiên cứu thí điểm tiến hành ba Trung tâm điều trị lao kháng thuốc lớn nước Bệnh viện Phổi Hà Nội, Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch (thành phố Hồ Chí Minh) Bệnh viện Lao Bệnh phổi Cần Thơ Đây sở có kinh nghiệm triển khai quản lý lao kháng thuốc, với kết điều trị tương đối tốt có đủ sở lâm sàng xét nghiệm để theo dõi điều trị bệnh nhân Ba sở triển khai theo dõi cảnh giác dược theo phương pháp chủ động lẫn thụ động Việc triển khai thí điểm sử dụng BDQ sở nhận đồng thuận tham gia lãnh đạo bệnh viện nhằm mục tiêu đem lại thêm lựa chọn điều trị cho người bệnh lao kháng thuốc Cỡ mẫu phương pháp chọn mẫu nghiên cứu Tổng số 100 bệnh nhân trưởng thành mắc lao phổi kháng thuốc nặng, tiền siêu kháng thuốc, siêu kháng thuốc (đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn) đăng ký vào nghiên cứu Tất kết đánh giá an toàn thời điểm đăng ký phải thực nghiên cứu viên kiểm tra đánh giá trước cho bệnh nhân dùng thuốc Kết trước, kết thúc điều trị toàn 100 bệnh nhân ghi nhận báo cáo nghiên cứu Dự kiến số lượng bệnh nhân điểm: - Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch: 50 bệnh nhân - Bệnh viện Phổi Hà nội: 30 bệnh nhân - Bệnh viện Lao Bệnh phổi Cần Thơ: 20 bệnh nhân Đối tượng phương pháp lựa chọn bệnh nhân Các nhóm đối tượng sau xem xét đưa vào điều trị phác đồ có BDQ: - Lao phổi tiền siêu kháng thuốc có kháng với thuốc nhóm quinolon (Pre XDR/Quinolon): bệnh nhân lao phổi kháng đa thuốc (kháng đồng thời rifampicin isoniazid) có kháng với thuốc thuộc nhóm fluoroquilnolon (ofloxacin và/hoặc levofloxacin moxifloxacin) khẳng định kết kháng sinh đồ 14 và/hoặc - Lao phổi tiền siêu kháng thuốc có kháng với thuốc chống lao hàng hai dạng tiêm (Pre XDR/thuốc chống lao dạng tiêm): Những bệnh nhân lao phổi kháng đa thuốc có kháng với kanamycinvà/hoặc amikacinvà/hoặc capreomycin - Những bệnh nhân lao phổi siêu kháng thuốc (XDR): bệnh nhân lao kháng đa thuốc (MDR-TB) có kháng với quinolon thuốc chống lao hàng hai dạng tiêm (Cm, Km, Amk) khẳng định kháng sinh đồ - Những bệnh nhân điều trị lao phổi đa kháng thuốc không dung nạp kháng với nhiều thuốc thuộc nhóm o Khơng dung nạp hay nhiều thuốc chống lao hàng phác đồ chuẩn o Lao phổi kháng đa thuốc: bệnh nhân lao phổi kháng đa thuốc có kháng với loại thuốc chống lao thuộc nhóm phân loại TCYTTG (Cs, Pto/Eto, PAS) khẳng định kháng sinh đồ Việc lựa chọn bệnh nhân thực cách kiểm tra tất tiêu chuẩn nhận vào/loại trừ tiến hành sàng lọc đăng ký Bảng kiểm tiêu chuẩn tham gia phải lưu với tài liệu nguồn điểm nghiên cứu Nếu có tiêu chuẩn nhận vào không thỏa mãn, đối tượng không đăng ký vào nghiên cứu Tiêu chuẩn lựa chọn Thuộc đối tượng đưa vào phác đồ điều trị có BDQ (phác đồ thời gian điều trị cụ thể trình bày phụ lục 3) Tiêu chuẩn loại trừ - Bệnh nhân từ chối ký cam kết điều trị Bệnh nhân định không điều trị sau tư vấn cách nguy - lợi ích BDQ - Trẻ em 18 tuổi - Phụ nữ mang thai - Phụ nữ cho bú 15 - Nguy biến chứng tim mạch cao: Bệnh nhân có khoảng QT lớn 500ms, có tiền sử xoắn đỉnh loạn nhịp tâm thất có bệnh lý mạch vành nặng - Bệnh lao phổi Do vấn đề liên quan đến an toàn, đối tượng cần cân nhắc thận trọng trước thu dung vào nghiên cứu: - Bệnh nhân 65 tuổi - Bệnh nhân có bệnh gan tổn thương gan thể số xét nghiệm chức gan bất thường, ví dụ SGOT (AST) SGPT (ALT) >2 lần giới hạn giá trị bình thường - Bệnh nhân có suy thận, creatinin huyết > lần giới hạn giá trị bình thường tình trạng khơng nước; trường hợp nước, creatinine huyết cần < lần giới hạn giá trị bình thường sau uống truyền dịch - Bệnh nhân có tiền sử bệnh vân, số amylase lipase xét nghiệm ban đầu cao giới hạn bình thường - Nhiễm HIV Phương pháp thu thập số liệu Dữ liệu biến cố bất lợi BDQ số thông tin khác bệnh nhân thu thập hai công cụ:  Bộ công cụ giấy: - Mẫu 1: Mẫu thu thập thông tin ban đầu bệnh nhân, bao gồm thông tin nhân học, vị trí tổn thương, tiền sử điều trị lao, tình trạng lâm sàng, bệnh mắc kèm, xét nghiệm ban đầu, biến cố liên quan đến sức khỏe mắc trước khởi đầu điều trị, tiền sử sử dụng thuốc (trong vòng 30 ngày), thuốc dùng kèm, thuốc điều trị lao định phác đồ - Mẫu 2: Mẫu thu thập thông tin báo cáo biến cố bất lợi thay đổi thuốc điều trị: bao gồm thông tin sau thay đổi loại thuốc liều dùng thuốc điều trị lao, thông tin loại biến cố bất lợi, 16 ngày xuất hiện, mức độ nghiêm trọng/biện pháp xử trí biến cố, thơng tin thuốc sử dụng, thuốc dùng kèm, thuốc nghi ngờ gây biến cố bất lợi Dữ liệu giấy (bản gốc mẫu 1, mẫu 2) gửi Trung tâm DI & ADR Quốc gia định kỳ tháng/lần (ngày 30 hàng tháng) Đồng thời, cán sở cần điền thông tin vào bảng quản lý biến cố bất lợi (mẫu 3), lưu hồ sơ bệnh án nội, ngoại trú bệnh nhân, làm sở theo dõi tồn q trình xảy biến cố Bản photo (mẫu 1) cán sở quản lý, lưu giữ toàn trình nghiên cứu  Bộ cơng cụ điện tử: - Các liệu giấy mẫu nhập vào phần mềm eTB Manager Một số trường thơng tin ban đầu có sẵn eTB Manager bệnh nhân thu dung điều trị lao kháng thuốc trích xuất trực tiếp - Báo cáo gửi đến Trung tâm Thông tin thuốc Theo dõi phản ứng có hại thuốc cần đảm bảo thời hạn sau (tính theo ngày cập nhật hệ thống eTB Manager):  Báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng gây tử vong đe dọa tính mạng bệnh nhân: gửi báo cáo thời gian sớm khơng muộn ngày làm việc kể từ thời điểm xảy biến cố  Báo cáo biến cố nghiêm trọng lại: gửi thời gian sớm khơng muộn ngày làm việc kể từ thời điểm xảy biến cố  Báo cáo biến cố không nghiêm trọng tập hợp gửi hàng tháng, trước ngày 25 tháng - Toàn liệu xuất dạng file excel.xls excel xml Sau đó, Trung tâm DI&ADR Quốc gia tiến hành làm xử lý liệu thu nhận Kiểm soát đảm bảo chất lượng nghiên cứu Việc kiểm soát đảm bảo chất lượng nghiên cứu tiến hành thông qua bước 1) tập huấn người thu thập liệu, 2) thiết lập hoạt động sở, 17 3) giám sát, hỗ trợ kỹ thuật cho sở trình thu thập liệu, 4) quản lý liệu Trung tâm DI&ADR Quốc gia, 5) thẩm định mối quan hệ nhân biến cố thuốc sử dụng 6) làm xử lý liệu 1) Việc tập huấn triển khai công cụ thu thập liệu cho cán sở dự kiến triển khai vào tháng năm 2015 Cán tập huấn người trực tiếp tham gia điều trị cho bệnh nhân phác đồ có chứa BDQ sở (bao gồm bác sĩ điều trị, dược sĩ, điều dưỡng cán phân công phụ trách phần mềm eTB Manager) 2) Sau lớp tập huấn trên, đoàn giám sát/hỗ trợ kỹ thuật (1 cán Trung tâm Quốc gia cán CTCLQG) trực tiếp đến sở tham gia nghiên cứu để thiết lập hoạt động, đảm bảo điều kiện cần thiết sở để triển khai nghiên cứu, hướng dẫn cán điền biểu mẫu thu thập thông tin bệnh nhân trường hợp cần thiết 3) Trong trình triển khai thu thập liệu, liệu điện tử gửi truy xuất trực tiếp Tại Trung tâm DI&ADR Quốc gia, để đảm bảo chất lượng liệu hỗ trợ sở q trình thu thập liệu, có cán Trung tâm Quốc gia cán CTCLQG phân công phụ trách quản lý thông tin nghiên cứu Nhóm quản lý thơng tin trực tiếp kiểm soát/ kiểm tra liệu gửi từ sở liên lạc với cán sở có vướng mắc Nhóm nghiên cứu định kỳ họp hàng tháng để thảo luận vấn đề gặp phải trình triển khai nghiên cứu lên kế hoạch giám sát sở 4) Tùy theo kế hoạch nhóm nghiên cứu, đồn công tác (1 cán Trung tâm Quốc gia cán CTCLQG) cử giám sát, hỗ trợ kỹ thuật sở Đoàn giám sát tiến hành giám sát thực địa sở lần trình triển khai nghiên cứu Mục đích chuyến nhằm khảo sát thực trạng công tác thu nhận quản lý bệnh nhân sở, công tác thu thập thông tin vào mẫu phiếu phần mềm eTB, phát giải khó khăn sở việc thu thập liệu 18 5) Các báo cáo biến cố bất lợi định kỳ hàng tháng chuyển đến Hội đồng chuyên gia thẩm định biến cố bất lợi khuôn khổ nghiên cứu để đánh giá mối liên quan việc sử dụng thuốc biến cố bất lợi xảy Mỗi báo cáo biến cố bất lợi thẩm định chuyên gia theo thang đánh giá TCYTTG (phụ lục 2) Đối với biến cố bất lợi nghiêm trọng số biến cố bất lợi quan trọng (đặc biệt biến cố tim mạch) chuyển đến thành viên Hội đồng để thẩm định phản hồi nhanh kết cho sở gửi báo cáo 6) Cuối cùng, sở liệu truy xuất xử lý phần mềm SPSS phần mềm R Các phiếu thu thông tin bệnh nhân (mẫu 1, 2) có người nhập liệu để giảm thiểu nguy sai sót Người phân tích liệu kiểm tra toàn sở liệu (cả giấy điện tử) Các phần nhập liệu có nghi ngờ sai sót kiểm tra lại phiếu thu thập liệu ban đầu Xử lý số liệu Xử lý thống kê mô tả: Các biến số liên tục có phân phối chuẩn biểu diễn dạng trung bình ± SD (độ lệch chuẩn) Các biến số định danh phân hạng biểu diễn dạng tỷ lệ phần trăm Phân tích hồi quy tuyến tính: Với biến phụ thuộc biến liên tục, phân tích hồi quy tuyến tính đơn biến đa biến áp dụng để xác định yếu tố ảnh hưởng Phân tích hồi quy logistic: Các biến phụ thuộc biến định danh hay biến phân hạng chuyển thành biến nhị phân áp dụng phân tích hồi quy logistic đơn biến đa biến để tìm yếu tố ảnh hưởng lên tỷ suất chênh (odds ratio – OR) Phân tích hồi quy Cox: Với số liệu tiến cứu theo thời gian, phân tích survival áp dụng Biểu đồ Kaplan – Meier sử đụng để mô tả việc xuất biến cố theo thời gian Phân tích hồi quy đa biến Cox để xác định yếu tố ảnh hưởng lên hazard risk ước lượng nguy tương đối (relative risk) Kế hoạch triển khai 19 Nội dung, TT công việc chủ yếu (các mốc đánh giá chủ yếu) Sản phẩm cần đạt Thời gian (bắt đầu, kết thúc) Ngƣời, quan thực Khảo sát thực địa Báo cáo kết Đã thực Nhóm nghiên sở triển khai nghiên cứu cứu khảo sát T9, 10/2014 Xây dựng đề cương nghiên cứu, công cụ thu thập Đề cương đảm bảo 10/4/2015 – liệu hướng dẫn xử trí chất lượng 22/5/2015 Nhóm nghiên cứu biến cố bất lợi Xin ý kiến chuyên gia đề cương công cụ thu thập liệu Biểu mẫu xin ý kiến có đầy đủ góp ý chuyên gia Bảo vệ đề cương nghiên Đề cương phê cứu Tập huấn triển khai thực hành công cụ thu thập liệu duyệt 01 – 30/06/2015 tập huấn nắm 29/07 – hoạt động cần 14/08/2015 triển khai nhân chuyên gia lao dược lý – lâm sàng Hội đồng bảo vệ đề cương Nhóm nghiên cứu kết hợp với CTCLQG thỏa mãn tiêu chuẩn lựa Thu dung bệnh nhân 31/05/2015 Các cán tham gia Bệnh 22/05/2015 – chọn thu thập thông tin ban 01/08/2015 – sở 30/04/2015 nghiên cứu 01/08/2015 – sở 31/12/2017 nghiên cứu đầu vào mẫu Bệnh nhân gặp biến cố bất lợi và/hoặc Theo dõi bệnh nhân thay đổi thuốc điều trị ghi nhận báo cáo mẫu 20 Giám sát, hỗ trợ kỹ thuật sở Báo cáo kết chuyến giám sát, hỗ trợ kỹ thuật Nhóm nghiên 01/08/2015 – cứu kết hợp 31/12/2017 với CTCLQG Định kỳ hàng Nhập, xử lý, phân tích liệu viết báo cáo Bảng liệu báo tháng thời cáo kết nghiên gian từ cứu 01/08/2015 đến Nhóm nghiên cứu hết 31/12/2017 Nghiệm thu nghiên cứu 10 Báo cáo cuối Trong tháng Hội đồng 1/2018 nghiệm thu Dự kiến kết quả/ sản phẩm đề tài TT Sản phẩm phải đạt Yêu cầu chất lƣợng sản phẩm Số lƣợng - Đạt chất lượng, kết trình bày cao Báo cáo nghiệm thu đề tài - Gồm báo cáo phân tích 02 bảng số liệu đánh giá biến cố bất lợi phác đồ có BDQ kỳ cuối kỳ Bài báo gửi đăng tạp chí có uy tín Đạt chất lượng cao 01 Đạt chất lượng cao, giúp phát Quy trình hoạt động chuẩn hiện, xử trí, báo cáo biến cố (SOP) theo dõi Cảnh giác bất lợi thuốc theo Dược phác đồ có khuyến cáo Tổ chức Y tế BDQ Thế giới (được nhóm nghiên cứu xây dựng lần đầu 21 01 chuẩn hóa theo thực tế hoạt động) Kinh phí thực đề tài Tổng kinh phí: 3.162.892.000 VNĐ Trong đó, kinh phí giai đoạn 1: 1.221.937.000 VNĐ lấy từ nguồn kinh phí Hợp phần 2.1 “Tăng cường hoạt động cảnh giác dược” dự án “Hỗ trợ Hệ thống Y tế” Quỹ Tồn cầu phịng chống AIDS, Lao Sốt rét tài trợ Kinh phí giai đoạn CTCLQG điều phối từ nguồn kinh phí khác HIỆU TRƢỞNG TRƢỞNG BAN QUẢN LÝ HỢP PHẦN 2.1 PHÒNG QUẢN LÝ KHOA HỌC CHỦ TRÌ ĐỀ TÀI ĐẠI DIỆN ĐƠN VỊ (đã ký) (đã ký) (đã ký) (đã ký) Nguyễn Đăng Hịa Đỗ Qun Nguyễn Hồng Anh Nguyễn Thị Thanh Hƣơng Tài liệu tham khảo Bộ Y tế (2011), Quyết định số 571/QĐ-BYT việc thành lập Trung tâm Khu vực Thông tin thuốc Theo dõi phản ứng có hại thuốc Thành phố Hồ Chí Minh trực thuộc Bệnh viện Chợ Rẫy Bộ Y tế (2009), "Hướng dẫn Chẩn đốn, điều trị phịng bệnh lao (Ban hành kèm theo Quyết định số 979 /QĐ-BYT ngày 24 tháng3 năm 2009 Bộ trưởng Bộ Y tế)", pp 1-5 22 Bộ Y tế (2009), Quyết định số 991/QĐ-BYT việc thành lập Trung tâm Quốc gia Thơng tin thuốc Theo dõi phản ứng có hại thuốc Chương trình Chống Lao Quốc Gia (2014), Báo cáo kỹ thuật triển khai sử dụng thuốc (BDQ) Chương trình Chống Lao Quốc gia Bệnh viện Phổi Trung ương: Hà Nội Chương trình Chống Lao Quốc Gia (2013), Kết điều tra lao kháng thuốc toàn quốc lần thứ Phan Thượng Đạt (2013), Lao kháng thuốc, Nhà xuất Y học, pp Phan Thượng Đạt (2001), "Tình hình đặc điểm kháng thuốc chống lao nguyên phát bệnh nhân lao phổi M(+) TP Hồ Chí Minh", Kỷ yếu cơng trình nghiên cứu khoa học năm 2001, Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch, pp 78-79 Trần Văn Sáng (2007), "Bệnh học Lao", Nhà Xuất Y học, pp 10-20 Ashish Kumar K Neha Dahiya (2014), "BDQ for the treatment of resistant tuberculosis: Promises and pitfalls", Tuberculosis, 94(4), pp 357-362 10 Baptiste V Crauste C et al (2012), "Tuberculosis: The drug development pipeline at a glance", Eur J Med Chem, 51, pp 1-16 11 Centers for Disease Control and Prevention (2013), Provisional CDC Guideline for the Use and Safety Monitoring of BDQ fumarate (Sirturo) for the Treatment of Multidrug-Resistant Tuberculosis, MMWR, p 1-9 12 Diacon A H Donald P R., Pym A (2012), "Randomized pilot trial of eight weeks of BDQ (BDQ) treatment for multidrug-resistant tuberculosis: Long-term outcome, tolerability, and effect on emergence of drug resistance", Antimicrob Agents Chemother, 56(6), pp 3271–3276 13 Diacon A H Pym A., Grobusch M et al (2013), "Final 120-week results of a Pha randomised, double-blind, placebo-controlled study of 24weeks BDQ treatment for MDR-TB (C208)", Int J Tuberc Lung Dis, 17(Suppl 2), pp S234-235 23 14 European Comission (2014), "Summary of European Union decisions on marketing authorisations in respect of medicinal products from March 2014 to 31 March 2014", Official Journal of the European Union, C123, pp 2-4 15 Mann Ronald D Elizabeth Andrews (2007), Pharmacovigilance, Wiley, pp 3-11 16 Matteelli A Carvalho A C., Dooley K E (2010), "BDQ: the first compound of a new class of potent anti-tuberculosis drugs", Future Microbiol, 5(6), pp 849-858 17 Pal S N., Duncombe C Falzon D., S Olsson (2013), "WHO strategy for collecting safety data in public health programmes: complementing spontaneous reporting systems", Drug Saf., 36(2), pp 75-81 18 Prevention The Centers for Disease Control and (2006), "Emergence of mycobacterium tuberculosis with extensive resistance to second line drugs worldwide 2000-2004", Morbidity and mortality weekly report, 55(11), pp 1-5 19 Pym A Diacon A H., Conradie F et al (2013), "BDQ as part of a multidrug-resistant tuberculosis therapy regimen: interim and final results of a single-arm, pha trial (C209)", Int J Tuberc Lung Dis 17(Suppl 2), pp S236-238 20 Raviglione Mc P Méndez A L., Binkin N (1998), "Global surveillance for antituberculosis-drug resistance, 1994-1997", New Engl J Med, 338(23), pp 1641-1649 21 Rustomjee R Diacon A H., Allen J (2008), "Early Bactericidal Activity and Pharmacokinetics of the Diarylquinoline BDQ in Treatment of Pulmonary Tuberculosis", Antimicrob Agents Chemother, 52(8), pp 2831-2835 22 WHO's Interim policy guidance (2013), The use of BDQ in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis p 3-29 24 23 World Health Organization (2013), Global tuberculosis report 2013 p 12 24 World Health Organization (2012), A practical handbook on the pharmacovigilance of antituberculosis medicines 25 World Health Organization (2012), Safety monitoring of medical products: reporting system for the general public p 3-18 26 World Health Organization (2010), Stop TB Partnership, The Global Plan to Stop TB, 2011–2015 p 15-20 27 Janssen infectious diseases - Diagnostics BVBA (2012), Jassen Research and Development, Part IV.C Clinical pharmacology (confidential information) 28 U.S National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health, "Confidence http://www.sample-size.net/ 25 interval for a proportion",