3 HOÁ DƯỢC HẠ LIPID MÁU
3.1.4Chỉ định và liều dùng
Chỉ định
lipid máu hỗn hợp). Statin có thể hiệu quả ở những bệnh nhân bị Choi máu cao đồng hợp tử, dùng để dự phòng trường hợp Choi máu cao kèm bệnh thiếu máu tim cục bộ.
Liều khuyến cáo các statín:
Simvastatin 10 - 20 mg/ngày Atorvastatin lOmg/ngày Lovastatin 10 - 20 mg/ngày Fluvastatin 20 - 40 mg/ngày Pravastatin 10 -4 0 mg/ngày Rosuvastatin 5 - 1 0 mg/ngày - Ban đầu thường dùng theo liều khuyến cáo ở bảng trên, có thể tăng lên liều tối
đa 80 mg/ngày với các statin, riêng rosuvastatin là 40 mg/ngày. Khoảng thời gian thay đổi liều cách nhau ít nhất 4 tuần. Nên uống vào buổi tối để tránh thời điểm cơ thể chuyển hoá lipid mạnh.
- Thông thường, để hạ lipid m ạnh, các statin thường được phối hợp với một lo ạ i
hạ lipid máu khác nhằm làm giảm liều, giảm độc tính và nâng cao tác dụng [74]. Có thể uống một statin ở mức liều tối thiểu với dẫn xuất của acid nicotinic, hoặc nhựa gắn acid mật, gần đây là ezetimibe. (phần này được trình bày sau)
3.2, Nhổm fib ra t [9,91]
Các fibrat là những dẫn chất của acid fibric. Fibrat đầu tiên được phát hiện từ 1962 và đang được dùng khá phổ biến trong điều trị tăng lipid máu nhất là khi tăng TG máu.
Các fibrat thường dùng là : clofibrat, bezafibrat, ciprofibrat, fenofibrat, gemfibrozil
3.2.1. Tác dụng và cơ chế tác dụng
Các fibrat giảm mạnh TG máu, giảm TC yếu hơn và làm tăng HDL-C. Đây là nhóm đa cơ chế tác dụng.
Cff chế:
Fibrat làm tăng hoạt tính men Lp lipase nên tăng độ chuyển hoá VLDL, ngoài ra còn giảm dòng AB về gan, ức chế acetyl-CoA carboxylase tại gan, qua đó gan giảm tổng hợp VLDL nên cũng làm giảm LDL. Do vậy các fibrat giảm TG và Choi (giảm TG nhiều hon). Các fibrat còn làm giảm oxy hoá LDL, làm giảm hình thành LDL III (là loại LDL nhỏ và đặc dễ gây VXĐM). Một số nghiên cứu gần đây thấy giảm TG máu có lẽ còn liên quan đến giảm tổng hợp apo CIII.
i I
mật. Tác dụng sau có thể làm tăng Choi đến nồng độ bão hoà trong mật gây sỏi mật ở một sổ bệnh nhân. Fibrat cũng tăng thải trừ các sterol trung tính theo đưòmg phân
[9]
HDL-C có xu hướng tăng không phụ thuộc nồng độ TG máu ở người điều trị bằng fibrat mặc dù có một số báo cáo cho rằng bezafibrat và ciprofibrat gây hạ HDL-C.
Các fibrat cũng làm giảm kết tập tiểu cầu, giảm fibrinogen, phục hồi cân bằng hệ đông và chống đông máu, làm giảm acid uric máu. Thực nghiệm cho thấy fenofibrat còn làm giảm Lp (a) [17]. Gemfibrozil còn làm tăng tổng họp apo AI và apo All, tăng tỉ lệ AB nhiều nối đôi ữong thành phần lipid màng do đó làm thoái hoá các Lp nhanh hơn [104].
3.2.2. Dược động học
Các thuốc ở dạng uống, hấp thu qua ruột gần hoàn toàn. Fenofibrat được hấp thu nhiều khi dùng cùng thức ăn, bị giảm hấp thu nếu bệnh nhân nhịn đói uống thuốc.
Vào cơ thể, các fibrat được chuyển thành các acid fibric là chất chuyển hoá có hoạt tính. Acid fibric liên kết mạnh với protein huyết tương (93% - 98%).
Thuốc được đào thải chủ yếu qua thận, khoảng 70% dưới dạng glucuro-liên hợp không hoạt tính, một ít còn nguyên dạng, một phần nhỏ qua phân. Thời gian bán thải thường từ 7h - 20 h, riêng bezafibrat là 2 h. T]/2 của Clofibrat có thể tăng lên 38 đến 8 6 giờ ở bệnh nhân điều ừị lâu dài.
Thực nghiệm cho thấy, ở người có tuổi, nồng độ bezafibrat huyết tưofng cao gấp 1,6 lần, thời gian bán thải tăng 3,8 lần so với người trẻ tuổi. Vì vậy việc điều chỉnh liều dùng của các fibrat không chỉ dựa vào chức năng thận mà còn dựa vào tuổi.
3.2.3. Tác dụng không mong muốn, tương tác th u ố c , chổng chỉ định Tác dụng không mong muốn:
TDKMM phổ biến nhất là rối loạn tiêu hoá: chán ăn, đầy bụng, buồn nôn... Đôi khi thấy đau đầu, mẩn ngứa, choáng váng, chóng mặt, rụng lông tóc, bất lực, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, bệnh thần kinh ngoại biên...
Một số trường hợp tăng enzym gan. Sự tăng creatinin kinase có thể liên hệ với bệnh về cơ nhưng hiếm gặp tiêu cơ vân. Bệnh nhân suy thận hay có hội chứng
thận hư, hoặc dùng fibrat cùng một statin thì có nguy cơ bệnh cơ cao hơn.
Các fibrat không nên dùng cho bệnh nhân suy gan nặng, xơ gan mật hay rối loạn mật, albumin máu cao. Người bị suy thận nên dùng thận trọng. Gemfibrozil được báo cáo là có nhiều TDKMM hofn bezafibrat [56].
Khuyến cáo bệnh nhân phải thông báo cho bác sỹ biết mình có đang dùng statin hay fibrat hay không, cũng như khi có các ừiệu chứng đau cơ, yếu cơ, mệt mỏi...Nên dừng điều trị khi bệnh nhân có những triệu chứng lâm sàng trên và khi men gan tăng gấp 3 lần trị số bình thường.
Hiện nay Clofibrat ít được sử dụng vì trong một thử nghiệm lâm sàng lón có (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
s ử d ụ n g C lo fib r a t, s ố t ử v o n g n h ấ t là d o u n g t h ư ở n h ó m đ i ề u trị n h iề u h o n đ á n g k ể
so với nhóm chứng [45].
Tương tác thuốc
Các fibrat làm tăng tác dụng của các thuốc chống đông đưòng uống, do vậy nên giảm liều thuốc chống đông khi dùng cùng fibrat, sau đó thay đổi dần dần nếu cần thiết. Điều này phụ thuộc các íĩbrat khác nhau, ví dụ khi dùng bezafibrat cần giảm 50% liều thuốc chống đông. Cơ chế tương tác chưa được xác định. Có báo cáo cho rằng fibrat thế chỗ wafarin tại các protein huyết tương nhưng cũng có thể có cơ chế khác.
Fibrat có thể thế chỗ 1 số thuốc ở protein huyết tương gây tăng độc tính các thuốc như: ciclosporin, tolbutamid, sulfonylure chống đái tháo đường, phenytoin, thuốc lợi tiểu furosemid... [55] Với bệnh nhân đái tháo đường, tưoTig tác này là phức hợp vì bezafibrat làm thay đổi đường huyết ở cả người có hay không có đái tháo đưcmg. Liều nên dựa theo lượng bezafibrat.
Fibrat dùng cùng statin làm tăng nguy cơ bệnh cơ nhưng nếu phối hợp ở liều thấp vẫn an toàn [99, 109].
Chống chỉ định
- Khi có suy gan, suy thận nặng, có tiền sử bệnh túi mật. - Không dùng cho trẻ em, phụ nữ có thai và cho con bú
3.2.4. C hỉ định và liều dùng
Chỉ định
Các fibrat được dùng làm giảm Choi và TG trong các typ tăng lipid máu Ila, Ilb, IV và ở bệnh nhân đái tháo đường có tăng lipid máu (do giảm đưòmg hấp thu nhanh và cải thiện sự tăng đường huyết ở những bệnh nhân bị đái tháo đường typ
' 1 I
' i I
Bezafibrat còn được dùng với mục đích phòng ngừa tiến triển bệnh VXĐM, gemfibrozil dự phòng nguyên phát thiếu máu tim cục bộ ở nam giới tuổi từ 35-60, bị lipid máu cao không đáp ứng với chế độ ăn.
Liều dùng: liều thường dùng hàng ngày: Clofibrat: 0,5-1 g chia 2 lần
Ciprofibrat: 100-200 mg Bezafibrat: 600 mg
Fenofibrat: Ban đầu: 300 mg vào buổi sáng. Duy t r ì ; 100 mg X 2 lần Gemfibrozil: 600 mg X 2 lần hoặc 900 mg X 1 lần
Uống thuốc ngay sau bữa ăn, riêng Gemfibrozil cần được uống 30 phút trước bữa ăn. Clofibrat nên dùng liều tăng dần, riêng Lipanthyl (fenofibrat) loại vi hạt (loại mới) 200M chỉ uống một lần. Tricor (biệt dược mới của fenofibrat) có thể dùng không phụ thuộc thời gian ăn [77].
Định kỳ 2-3 tháng kiểm tra lại các thông số lipid. Khi TG và Choi máu đã trở lại mức bình thưòfng thì giảm liều và tiếp tục dùng thuốc duy trì.
Một trong những thành tựu mới nhất của nhóm fibrat là Lipanthyl supra (fenofibrat). Với quy trình vi bao, uống dạng viên nén SR 160 mg “siêu sinh khả dụng” mới này có độ hấp thu đáng tin cậy, tạo nồng độ fenofibrat trong huyết tưong ngang với 2 loại trên, mà liều dùng lại thấp hon, giúp dung nạp thuốc tốt hơn, mà hiệu lực vẫn tương đưong.
Khi dùng phối hợp íĩbrat và statin: uống fibrat vào buổi sáng, uống statin vào buổi đêm [6 8].
3.3. Nhựa gắn acid mật. [17,91]
Nhựa gắn acid mật là các nhựa trao đổi ion, được dùng đầu tiên trong điều trị ngứa do ứ mật vì khả năng liên kết được với acid mật để tăng đào thải acid này theo phân.
Nhựa trao đổi ion được phát triển dùng trong điều ừị chứng tăng lipid máu từ sau các nghiên cứu của Bergenm, Van Itallie...năm 1959. Các chất hiện nay hay dùng là Cholestyramin, colestipol, colesevelam
Biệt dược; Cholestyramin: Questran, dạng bột, gói 4e,. Colestipol: Colestid, viên Ig.
3.3.1. Tác dụng và cơ chế tác dụngTác d u n s: Tác d u n s:
Nhựa trao đổi ion có các tác dụng:
Làm giảm Choi và LDL máu, có thể làm tăng nhẹ HDL
Cơ chế tác d u n s :
Nhựa trao đổi ion có ở dạng thuốc uống, không bị hấp thu qua niêm mạc (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
ruột, không bị men tiêu hoá tác động, có khả năng trao đồi ion cr với acid mật làm
cho acid mật ở dạng liên kết bền vững, không bị hấp thu trở lại mà theo phân đào thải ra ngoài. Như vậy thuốc cắt chu trình ruột- gan của acid mật, Choi được đào thải trong phân. Thuốc còn có khả năng liên kết thành phức hợp với các acid yếu và dẫn chất hydroxyl, ngăn không cho Choi trong thức ăn bị hấp thụ
Cơ thể sẽ phản ứng: tăng sản xuất acid mật từ Choi, như vậy làm tăng bài tiết acid mật và càng làm giảm Choi trong máu, đồng thời làm tăng số lượng LDL-Rec ở màng tế bào để tăng thoái giáng LDL trong tế bào. Phản ứng tăng sinh tổng hợp Choi trong tế bào cũng xảy ra nhưng phần tăng này không bằng phần Choi mất đi trong phức họp với nhựa trao đổi ion, nên cuối cùng làm giảm Choi và LDL trong máu.
Nhựa trao đổi làm tăng kéo dài TG và VLDL, nhất là với typ Ilb, III.Vì vậy, không nên dùng một mình nhựa trao đổi ion ở bệnh nhân tăng TG hom 250 mg/dL và tuyệt đối không dùng loại nhựa này khi nồng độ TG trên 500 mg/dL [45].
Đối với tăng LDL-C nặng, một mình thuốc này không đạt hiệu quả điều trị, nên phối hợp thêm Niacin và Statin.
Qua các nghiên cứu cho thấy Cholestyramin khi phối họp với chế độ ăn làm giảm mạnh Choi và ức chế VXĐM phát triển. Tuy vậy, hiện nay người ta vẫn ít
d ù n g t h u ố c n à y v ì n h ữ n g t á c d ụ n g p h ụ p h iề n p h ứ c v à l ư ợ n g t h u ố c d ù n g t ư ơ n g đ ố i
nhiều, bệnh nhân khó uống hofn các thuốc khác.
3.3.2. Tác dụng không mong muốn, tương tác th u ố c, chổng chỉ định Tác dụng không mong muốn:
- Rối loạn tiêu hoá: đầy bụng, ợ hơi, buồn nôn, táo bón nhất là đối với người già. Để hạn chế TDKMM này, người bệnh nên dùng nhựa gắn acid mật ở liều vừa phải hoặc sử dụng colesevelam.
nhỏ.
Tương tác thuốc
Làm giảm hấp thu và dễ gây rối loạn hấp thu một số thuốc hoặc một số chất đi qua ruột, như: các vitamin hoà tan trong lipid (A, D, K), acid folic, một số thuốc như kháng vitamin K, digitalis, hormon tuyến giáp, barbituric, hypothiazid, tetracyclin, một số thuốc chống viêm... Tuy nhiên colesevelam (loại thuốc mới đưa vào thị trưÒTig năm 2003) không làm giảm hấp thu các thuốc dùng cùng [103]
Chống chỉ định
- Khi có tắc hoàn toàn đường dẫn mật và suy gan. - Khi bị táo bón nhiều
3.3.3. C hỉ định, liều dùng Chỉ định
- Rối loạn lipid máu typ Ila. Nhìn chung nhựa gắn acid mật dùng đơn độc nên được chỉ định cho các trường họp tăng nhẹ LDL-C đặc biệt là trẻ em, phụ nữ tăng LDL-C đang mang thai [103].
- Một số tác giả thấy có thể dùng liều thấp phối hợp với statin, như vậy ít có tác dụng phụ hcm và hiệu lực giảm Choi tăng hơn.
Liều dùng
- Liều thường dùng hàng ngày: cholestyramin 4 - 16 g, colestipol 5 - 20 g, colesevelam 2,6 - 3,8 g.
- Liều tối đa hàng ngày xholestyramin 24 g, colestipol 30 g, colesevelam 4,4 g. Liều cao có hiệu lực hơn nhưng dễ gây các tác dụng phụ. Nếu phối hợp với các thuốc khác như statin thì có thể giảm liều Cholestyramin.
Uống thuốc trước các bữa ăn, các thuốc khác cần uống trước Cholestyramin và colestipol 1 giờ hoặc uống sau 4 giờ.
3.4. Acid nicotinic và dẫn xuất [9\, 11]
Acid nicotinic được biết có tác dụng hạ lipid máu từ năm 1955. Một số biệt dược của acid nicotinic và dẫn chất:
- Acid nicotinic: Nicyl, viên 10 mg.
- Mesoinositol hexanicotinat: Dilexpal, viên 50 mg. - Ethanolamin N-oxynicotinat: Novacyl, viên 670 mg.
3.4.1. Tác dụng và cơ chế tác dụng
Với liều cao 2 - 6 g/ngày, acid nicotinic làm giảm VLDL, với sự giảm thứ phát nồng độ LDL-C và tăng nồng độ HDL-C.
Cơ chế: acid nicotinic được cho là ức chế sự di chuyển các AB tự do về gan nên giảm sản xuất các hạt VLDL, qua đó giảm LDL. Thuốc làm giảm LDL-C rõ sau 5 - 7 ngày điều trị.
Thuốc còn làm giảm Lp (a) và làm giảm fibrinogen huyết tương [71].Theo một nghiên cứu gần đây, acid nicotinic kích thích sự huy động Choi từ các đại thực bào nên làm thoái hóa VXĐM [81] (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Niacin(ía)giảm 1 5 - 2 0 % LDL-C và tăng 25 - 35% HDL-C . Tác dụng trên HDL-C được quan sát thấy ở cả liều thấp hơn ví dụ 1 g/ngày [45]
Acipimox- một chất được xếp vào nhóm này cũng có tác dụng như trên nhưng theo cơ chế ngăn cản thoái hóa TG tại mô mỡ để tránh cung cấp nguyên liệu tổng hợp TG tại gan, do đó làm giảm VLDL và giảm LDL [92]
Qua các nghiên cứu, acid nicotinic cho thấy các tác dụng gần như tối ưu trên các thành phần lipid huyết, giảm tiến triển của các mảng VXĐM, giảm rõ các tai biến mạch vành và nguy cơ tái phát nhồi máu cơ tim. Mặc dù có hiệu lực thực sự nhưng các tác dụng phụ phiền phức và sự không dung nạp thuốc đã làm hạn chế việc sử dụng.
3.4.2. Dược động học
Acid nicotinic và các dẫn chất được hấp thu tốt qua đường tiêu hoá và được đào thải trong nước tiểu.
Thời gian bán thải ngắn : 2 giờ.
3.4.3. Tác dụng không mong muốn, tương tác th u ố c , chống chỉ định: Tác dụng không mong muốn:
Do có nhiều tác dụng không mong muốn nên acid nicotinic hiện nay ít được dùng đơn độc.
- Quan trọng nhất là tăng enzym gan, rối loạn chức năng gan. Vì vậy không dùng Niacin cùng các thuốc thải qua gan chậm và hại gan.
- Rối loạn tiêu hoá: 15% số bệnh nhân hay gặp nóng rát dạ dày, buồn nôn, nôn mửa ỉa lỏng chán ăn.
.uw.{.
i ' I
giảm dung nạp glucose. Dùng thuốc lâu dài ở người già có thể gây đái tháo đường.
Tương tác thuốc
Niacin có tương tác với thuốc chữa gut, rượu và aspirin liều cao.
Chổng chỉ định
- Suy gan, s u y thận, loét d ạ dày tá tràng đang tiến t r iể n , viêm ruột
- Bệnh Gout, đái tháo đường, eczema - Phụ nữ có thai và cho con bú.
3.4.4. C hỉ định và liều dùngChỉ định Chỉ định
Acid nicotinic được chỉ định trong các typ Ilb, III, IV, V.
Liều dùng
Người ta ít dùng acid nicotinic dạng tự do mà dùng dạng este giải phóng dần acid nicotinic như Dilexpal, Novacyl trong điều trị chứng rối loạn lipid máu.
Nên cho từ liều nhỏ rồi tăng dần để tránh tác dụng phụ và uống sau bữa ăn. Liều có tác dụng; Dilexpal viên 500 mg, thông thường uổng 6 viên chia làm 3 lần trong ngày. Mỗi tháng uống 20 ngày; khi đạt kết quả thì giảm liều.
Có thể uống liều thấp aspirin 30 phút trước liều buổi sáng của acid nicotinic để tránh TDKMM đỏ mặt của thuốc.
3.5. Các thuốc hạ cholesterol và triglycerỉd máu khác 3.5.1. Ezetimibe [29,77]
Đây là hợp chất mới dùng để điều trị tăng lipid máu theo cơ chế ức chế hấp thu Choi
Tác dụng: ezetimibe cải thiện rõ rệt các thông số sau ở người RLLM ; hạ Choi toàn phần, LDL-C, TG, apo B, Lp (a); tăng HDL2 HDL3 ở liều 10 mg/ngày.
Cơ chế: Ezetimibe ức chế có chọn lọc sư hấp thu Choi ở biểu mô ruột, phong bế sự vận chuyển xuyên qua thành ruột của Choi có trong thức ăn và cả Choi có