- D-003: là hỗn hợp AB chuỗi dài tách ra từ mật mía, có tác dụng hạ Choi trên súc vật và ưên người tình nguyện. D-003 ức chế tổng hợp Choi thông qua điều hoà chuyển hoá chứ không ức chế trực tiếp [87], ở liều dùng 5 mg/kg/ngày đường uống, D-003 có tác dụng hạ TC và LDL-C tương tự lovastatin liều 10
mg/kg/ngày nhưng làm tăng HDL-C nhiều hơn. Khi thử nghiệm ở liều lớn hơn cũng không thấy có độc tính [69]
- BMS-201038 : là chất ức chế MTP (microsomal triglycerid transfer protein). MTP bản chất là protein có nhiệm vụ vận chuyển TG và các lipid không phân cực khác đến apo để tạo thành CM và VLDL ở ruột và gan. Thuốc ức chế MTP làm giảm TG và LDL. Thuốc đang được thử nghiệm trên lâm sàng [4].
- Avasimibe : hiện đã phát hiện ra 2 loại ACATi và ACAT2 (Choi acyltransferase) có nhiệm vụ este hoá Choi. ACATi có trong vài tổ chức đặc biệt trong đại thực bào; ACAT2 có nhiều ở gan, ruột. Thuốc ức chế ACATi làm giảm TG và LDL-C tới 50%, ức chế ACAT2 làm giảm VLDL và CM [4].
- Squalestatìn-1, acid zaragozic A: là những thuốc ức chế các mắt xích sau cùng của chuyển hoá Choi (sau khâu HMG CoA reductase) sẽ bảo vệ được sự tổng hợp các sản phẩm “không sterol” rất có ích cho sức khoẻ, như dolichol, ubiquinon [29].
- Tiềm chủng Choi', kháng thể Choi lấy từ huyết tương người, tiêm chủng làm tăng sinh kháng thể, sẽ gắn vào Choi ở VLDL, LDL, IDL lưu thông, opsoni hpá các Lp này (tức là bao quanh bởi những phân tử protein), giúp thu dọn Choi xâu nhờ tế bào Kupfer và tăng thanh lọc qua hệ lưới nội mạc [29].
Nhăn x é t Nhìn chung hoá dược hạ lipid máu đã phát triển được rất nhiều chủng loại với ưu điểm là cơ chế tác dụng rõ ràng. Trong các thuốc, nhóm statin vẫn là nhóm được sử dụng nhiều nhất vì khả năng hạ Choi mạnh, liều dùng thấp. Các thuốc khác như ezetimibe, chất xơ, policosanol... có xu thế được sử dụng nhiều hom vì tác dụng hỗ trợ điều trị tốt, ít tác dụng phụ.
4. ĐÔNG DƯỢC HẠ LIPID MÁU
Để khắc phục những tác dụng không mong muốn của các hoá dược, trong nhiều năm gần đây, y dược học trong nước và thế giới có nhiều công trình nghiên cứu về các vị thuốc và bài thuốc hạ lipid máu, với mục đích phòng và điều trị bệnh TLM , VXĐM... Trong khuôn khổ luận văn này chỉ đề cập tới một số vị thuốc và bài thuốc điển hình có tác dụng HLM.
Trong y văn của YHCT không có cụm từ “tăng lipid máu” mà chỉ đề cập tới hội chứng đàm thấp, đàm trọc, huyết ử do tồn thương của tỳ, can, thận. Biểu hiện lâm sàng của các hội chứng này có nhiều nét tưofng đồng với hội chứng TLM trong y học hiện đại [47].
Dựa trên kinh nghiệm điều trị các hội chứng trên, kết hợp với những bệnh sinh về TLM, nhiều tác giả đã nghiên cứu tác dụng HLM của các vị thuốc và bài thuốc bằng các mô hình thực nghiệm TLM trên súc vật. Trên kết quả tiền lâm sàng có tác dụng rõ rệt, 1 số vị thuốc và bài thuốc bước đầu đã được ứng dụng để điều trị cho người có lipid máu tăng cao.. Các chỉ số được theo dõi là TG, Choi, HDL-C, LDL-C.
4.1. Một số vị thuốc có tác dụng hạ lipid máu
4.1.1. Đan sâm :
- Đan sâm là rễ phơi hay sấy khô của cây đan sâm (Salvia multiorrhiza Lamiaceae).
- Theo YHCT : Đan sâm có công năng hoạt huyết, trừ ứ, thoát mủ, tiêu nhọt [8]. - Tại Trung Quốc, qua các thử nghiệm trên lâm sàng, đan sâm cho thấy có tác
dụng tăng lưu lượng máu ở động mạch vành, làm chậm nhịp tim, cải thiện chức năng tim, nâng cao tác dụng chống đông máu, đồng thời HLM, hạ đường huyết, an thần, giãn mạch, hạn chế nhồi máu cơ tim... Đan sâm đã được ứng dụng trong các bài thuốc trị bệnh mạch vành, bệnh tắc mạch não rất có hiệu quả [32] - Tại Việt Nam, Nguyễn Văn Đồng và cộng sự (Đại học Dược) đã tiến hành nhiều
thử nghiệm về tác dụng của dịch chiết, dịch sắc đan sâm trên súc vật gây TLM, kết quả là: đan sâm làm giảm Choi toàn phần, giảm TG, tăng HDL-C. [11,49].
4.1.2. Xuyên khung
Franch. Apiaceae).
- Theo YHCT : xuyên khung có tác dụng lưu thông khí huyết, trừ phong, giảm đau [8]
- Theo các thử nghiệm tại Việt Nam và Trung Quốc, xuyên khung có tác dụng làm giảm Choi máu, giảm tỷ số p/a Lp và lipid toàn phần, có tác dụng chống đông máu và tiêu fibrin trên cả invitro và invivo. Xuyên khung có tác dụng giãn mạch, tăng luu lượng máu ở mạch vành, ức chế ngưng tập tiểu cầu và sự hình thành cục máu đông, tăng luxi lượng máu ở não, làm giảm phù não và có tác dụng an thần, tăng co bóp tử cung, kháng khuẩn [32 ].
4.1.3. N ghệ (nghệ vàng)
- Nghệ là thân rễ (khuofng hoàng) hay rễ củ (uất kim) của cây nghệ (Curcuma longa Zingbiberaceae).
- Theo YHCT : Nghệ có công năng hoạt huyết, phá ứ, hành khí, giảm đau [8]. - Nghệ có tác dụng kích thích tiết mật, thông mật, giảm Choi máu, chống viêm,
giảm huyết áp [42]. Năm 1981 tinh dầu nghệ do đại học Dược Hà Nội bào chế được bệnh viện 108 ứng dụng điều trị cho bệnh nhân VXĐM trong một tháng, đã thấy nghệ làm giảm Choi máu [11]. Nghệ có trong biệt dược Cholestan (thành phần chính là tinh dầu nghệ - XNDP TW 25), Domeric (Công ty XNK y tế Đồng Tháp) chỉ định điều trị là tăng Choi máu [7].
4.1.4. N g ư u tất
- Ngưu tất là rễ phơi hay sấy khô của cây ngưu tất (Achiranthes bidentata Blume Amaranthaceae)
- Theo YHCT : ngưu tất dùng sống có tác dụng thông huyết mạch, làm tan máu ứ, giải nhiệt, tiêu ung thũng; khi chế với rượu, ngưu tất có tác dụng bổ gan, thận, khỏe gân cốt [8].
- Cao lỏng ngưu tất có tác dụng hạ Choi máu trên thỏ gây tăng Choi ngoại sinh, nội sinh [38]; sau đó được ứng dụng trên lâm sàng thấy có tác dụng hạ Choi huyết trên người có Choi huyết cao, làm giảm đáng kể tỷ lệ p/a Lp. Kết quả này tương tự với kết quả các công trình nghiên cứu khác tại Việt Nam và Trung Quốc trong những năm gần đây [11, 24, 32].
- Biệt dược của Ngưu tất là Bidentin của XNDP TW25 (chứa hỗn hợp saponin của rễ ngưu tất và một số chất khác) được chỉ định trong bệnh Choi máu cao. [7]
39
4.1.5. Sơ n tra bắc
- Sơn tra bắc là quả chín của cây sơn tra (Crataegus pinnatifida Bunge Rosaceae). - Theo YHCT : Som tra bắc có công năng tiêu thực, trừ ứ trệ, thông kinh nguyệt
[8].
- Theo kết quả nghiên cứu của YHHĐ Trung Quốc : Sofn tra bắc có tác dụng HLM, giảm đau, tan huyết khối, hạ huyết áp, tăng cường chức năng tim. Sơn tra là thành phần trong nhiều bài thuốc HLM [32, 42].
4.1.6. Trạch tả
- Trạch tả là thân củ phơi hay sấy khô của cây ừạch tả (Alisma plantago aquatica L. Var. Orientalis Samuelsson Alismataceae).
- Theo YHCT : Trạch tả có công năng trừ thấp nhiệt, lợi tiểu, mát thận, bổ huyết
[8],
- Theo kết quả nghiên cứu về các thành tựu y học của Trung Quốc và Việt Nam gần đây: Trạch tả có tác dụng hạ Choi máu, lợi tiểu, hạ huyết áp [32,42].
4.1.7. Tỏi
- Tỏi là dò của cây tỏi (Allium sativum Liliaceae)
- Theo YHCT : tỏi có công năng tiêu thực, giúp hô hấp, giải độc trừ đờm, lợi niệu, tẩy giun [8].
- Nhiều nghiên cứu cho thấy tỏi có tác dụng hạ Choi máu, hạ huyết áp, lợi niệu, kích thích hệ miễn dịch, kháng sinh mạnh với một số loại vi khuẩn.
- Alisa, một chế phẩm từ tỏi nghiên cứu trên thực nghiệm và lâm sàng thấy có tác dụng hạ Choi và tỷ lệ ß/a Lp rất rõ rệt. Tỏi có trong một số biệt dược; Garlicur (XNDP 3-2), Dogarlic (công ty xuất nhập khẩu y tế Đồng Tháp) và được chỉ định trong các trường hợp tăng Choi máu. Liều dùng: uống 0,12 g tinh dầu tỏi 1 ngày, chia 3 lần, uống sau hoặc trong bữa ăn, uống liền 1 tháng là một liệu trình [7, 34].
4.1.8. Bạch tật lê
- Vị thuốc là quả bạch tật lê của cây bạch tật lê (Tribulus terrisis L. Zygophyllaceae). Loại cây này mọc hoang nhiều ở miền Trung và miền Nam nước ta.
- Theo YHCT: quả bạch tật lê có tác dụng hành khí, tiêu độc [8].
là Não khang. Trên mô hình gây VXĐM ở thỏ, Não khang làm giảm Choi toàn phần, LDL-C và tăng cao HDL-C, đặc biệt ở liều cao (22.5 mg/ngày). Não khang còn phục hồi thành mạch, giảm tổh thương mảng VXĐM của thỏ, giảm tế bào sợi và kích thích tế bào cơ trơn tăng sinh [2]. Tiến hành thử nghiệm lâm sàng trên 30 bệnh nhân bị VXĐM : uống 6 viên 22.5 mg/ngày, chia 3 lần, thời gian điều trị 30 ngày (khoa Dược - bệnh viện Long Hoa - Thượng Hải), Não khang cũng cho tác dụng giảm thấp Choi, TG, LDL-C và tăng cao HDL, cải thiện lưu lượng tuần hoàn, điều hoà các chỉ số hoá sinh liên quan VXĐM. Não khang có thể điều trị tưoTig đối tốt VXĐM [3]. Hiện nay trên thị thường Việt Nam đã có biệt dược Bạch tật lê được chỉ định cho TLM [7]
4.1.9. Các vị thuốc khác: Câu kỷ tử, ngọc trúc, một dược, cốt khí củ (hổ trượng), hà thủ ô đỏ, hồng hoa, đào nhân, đương quy [11, 32, 42], hạt bí ngô [27], chè xanh hà thủ ô đỏ, hồng hoa, đào nhân, đương quy [11, 32, 42], hạt bí ngô [27], chè xanh [19], mật gấu [10, 39] ...
4,2, Một số bài thuốc hạ lipid máu:
Các bài thuốc HLM được xây dụmg trên cơ sở phổi hợp các vị thuốc có tác dụng HLM và một số vị khác.
4.2.1. B ài thuốc THB 94 . [25]
- Công thức:
Trần bì 15% Ngưu tất 15% Sơn tra 15% Đương quy 12% Hậu phác 10% Xa tiên tử 10% Đại hồi 0.6% Phụ gia vừa đủ 100%
Các vị trên được bào chế theo phương pháp đông y, đóng thành hoàn cứng, mỗi túi 30 g, uống 1 gói/ngày, chia đều làm 3 lần, một đợt điều trị: 30 ngày.
- Bài thuốc này được tiến hành thử lâm sàng tại Viện Y học cổ truyền quân đội từ tháng 3/1998 đến tháng 8/1998, cho kết quả như sau: giảm 39% TG, 11.1% Choi toàn phần, 19% LDL-C và làm tăng 15.4% HDL-C. Như vậy, thuốc tác dụng trên chỉ số TG hiệu quả nhất
4.2.2. Bài thuốc bán hạ bạch truật thiên ma thang (đơn NBT) [48]
- Công thức:
Trần bì 4 g Bạch linh 4 g Bạch truật 12 g Thiên ma 4 g
- Bài thuốc được dùng dưới dạng thuốc sắc, ngày 1 thang, một đợt điều trị 60 ngày. Đây là một bài thuốc cổ thường dùng để chữa chứng đàm thấp, một hội chứng có nhiều điểm tương đồng với hội chứng RLLM. Sau 8 tháng theo dõi điều trị bệnh TLM ở Viện quân y 108 và bệnh xá Tổng cục chính trị, kết quả bài thuốc đạt được như sau: đơn NBT làm giảm 31.5% TG, 16% Choi toàn phần, 20.2% LDL-C, 16.7% apo B; tăng 19.8% HDL-C và 14.1% apo A l.
4.2.3. Bài thuốc đào hồng tứ vật thang [22]
- Công thức:
Đương quy 8 g Xuyên khung 8 g Sinh địa 12 g Đào nhân 8 g Bạch thược 8 g Hồng hoa 8 g
Bài thuốc này được xây dựng trên bài “Tứ vật thang”, gia thêm Đào nhân, Hồng hoa. Bài thuốc được dùng dưới dạng dịch sắc và dịch chiết để thử invivo và invitro. Kết quả cho thấy, ở mô hình gây tăng Choi ngoại sinh trên chuột cống trắng, bài thuốc có tác dụng làm giảm Choi toàn phần là 34%, giảm tỷ lệ p/a Lp là 36%. Ngoài ra bài thuốc còn có tác dụng chống đông máu và tiêu fibrin.
4.2.4. B à i thuốc H3L I M [16,41]
Bài thuốc này được Tiến sỹ Nguyễn Văn Đồng và cộng sự xây dựng trên cơ sở những nghiên cứu HLM và chống đông máu của từng vị
- Công thức
Đan sâm 16 g Sofntra 16 g Hồng hoa 8 g Ngini tất 8 g Xuyên khung 8 g
Bài thuốc được tiến hành thử nghiệm tiền lâm sàng dưới dạng dịch sắc, chè thuốc và hoàn mềm trên mô hình gây VXĐM thỏ và mô hình gây tăng lipid máu gà. Kết quả là: dạng dịch sắc làm ị 70% Choi, ị 30% TG, t 236% tỷ lệ HDL-C/Chol toàn phần so với lô chứng; dạng hoàn mềm làm ị 74% Choi, ị 39% TG, 1^236^ tỷ lệ HDL-C/Chol toàn phần so với lô chứng.
động mạch chủ của thỏ giảm từ 70% xuống 13%. Có thể tác dụng hạ lipid máu của bài thuốc đã làm cho quá trình tổn thương chậm lại. Do đó cỏ thể sử dụng bài thuốc vào việc thử trên lâm sàng về phòng và điều trị VXĐM [16].
Bài thuốc dạng hoàn mềm vẫn giữ được tác dụng hạ lipid máu, hoàn mềm là dạng bào chế phổ biến trong đông y vì có nhiều ưu điểm. Điều đó phù hợp cho người cao tuổi [41].
4.2.5. B ài thuốc giáng chi ẩm [20]
- Công thức:
Đan sâm 15 g Thủ ô 15 g Hoàng tinh 15 g Trạch tả 15 g Sơn tra 15 g
Sắc uống, mỗi ngày 1 thang, chia 3 lần sau bữa ăn.
- Kết quả thử nghiệm trên 100 bệnh nhân bị TLM cho thấy: sau 40 ngày điều trị, đạt hiệu quả trên 71.85% số bệnh nhân, làm giảm 13.45% TC, giảm 15.23% LDL-C, tăng 17.07% HDL-C và giảm 32.67% TG .
4.2.6. M ộ t số bài thuốc khác
Tên bài Thành phần Tác dụng hạ lipid Choi PLp TG Phúc phương sơn tra
phiến [32]
Sơn ừa, cát căn, minh phàn + -h 0
Sơn tra mao đông thanh tiễn [32]
Sơn tra, mao đông thanh +
■ ■
Bài thuôc hạ mỡ [32] Hà thủ ô, kỷ tử, thảo quyêt minh + + - Viên thông huyết [32] Hà thủ ô, nhân trân, hông hoa, xuyên
khung, xích thược
+
Bạch kim hoàn [32] Bạch phàn, uât kim + + + Nhân trần hợp tễ [32] Nhân trân, trạch tả, cát căn + -h Ngọc tra dưỡng tâm
[32]
Ngọc trúc, sơn tra + -h
Tên bài Thành phần Tác dụng hạ lipid Choi PLp TG Tam thât quan tâm
phiến [32]
Tam thât, nguyên hô, hông hoa, chê thủ ô, kê huyết đằng, một dược
+ +
■
Phúc phương S0fn tra [32]
Sơn tra 30 g, lục trà 60 g, hà diệp 60 g, hoa tiêu 0.3 g. + ■ + Phúc phương hà thủ ô phiến[32] Hà thủ ô 25 g, ngũ vị tử 10 g, đan sâm 15 g, hoàng liên 0.5 g. +
Hoàng tinh tiên [32] Hoàng tinh, sơn tra sông, tang ký sinh +
BTS 25 [43] Linh chi, hà thủ ô, bột gừng + -
Bài thuôc chông béo [21]
Sơn tra băc, thảo quyêt minh, cúc hoa, đan sâm, xuyên khung
+ 0
Bài thuôc 1 [36] Sơn ữa, đan sâm, xuyên khung, ngưu tất, hồng hoa + + -h Chú thích + : có tác dụng - : không có tác dụng 0 : không thử tác dụng
5. NHẬN ĐỊNH TÒNG QUÁT VÀ BÀN LUẬN
5.1. về cơ chế hạ lipid m á u :
TLM thực chất là tăng Choi và tăng TG máu. Do vậy thuốc HLM có 2 cơ chế đồng thời là 2 tác dụng lớn: hạ Choi và hạ TG máu. Sơ lược về cơ chế tác dụng của một số thuốc HLM được thể hiện ở hình 2.
5.1.1. C ơ chế hạ cholesterol máu:
Choi máu có nguồn gốc nội sinh và ngoại sinh. Do vậy các thuốc hạ Choi tác dụng theo cơ chế giảm tổng hợp Choi nội sinh, giảm Choi ngoại sinh hay tăng cường chuyển hoá và đào thải Choi.
• ửc chế tồng hợp Choi nội sinh.
Đây là 1 cơ chế quan trọng và có tác dụng hạ Choi máu mạnh, bởi lượng Choi được tổng hợp nội sinh là 1 g/24h, trong khi lượng Choi ngoại sinh chỉ khoảng 0,3 g/24h.
Trong các nhóm thuốc, nhóm statin có cơ chế rõ ràng nhất. Do tương tự 1 phần về cấu trúc với HMG-CoA, statin ức chế HMG-CoA reductase ức chế tổng hợp acid mevalonic ngăn chặn tổng hợp Choi ở giai đoạn 1.
Các dẫn xuất fibrat cũng có tác dụng này nhưng hiệu quả kém hơn statin. Một số thuốc mới như policosanol, D-003 cũng được khẳng định là hạ Choi