I 4.1.2 Xuyên khung
5.2Mức độ tác dụng hạ lipid máu của các nhóm
5 NHẬN ĐỊNH VÀ BÀN LUẬN
5.2Mức độ tác dụng hạ lipid máu của các nhóm
Tác dụng hạ lipid của các nhóm được đánh giá thông qua sự hạ TC, hạ LDL-C, tăng HDL-C, hạ TG.
• v ề khả năng ha Choi toàn phần và ha LDL-C
Statin là nhóm có hiệu quả nhất về tác dụng hạ Choi nội sinh. Cho nên statin cũng là nhóm được sử dụng nhiều nhất (năm 2004), chiếm trên 94% tổng doanh số các thuốc hạ lipid máu (trong đó atorvastatin chiếm 42.07%, simvastatin 39.13%, pravastatin 13.77%...) [75] Mặt ưu việt khác của statin là liều dùng nhỏ và ít TDKMM nhất so với các thuốc nhóm khác. Nhóm thuốc này hạ LDL-C từ 25% - 45% tuỳ theo liều, riêng rosuvastatin và atorvastatin cỏ thể làm giảm trên 50% LDL-C và tỏ ra có triển vọng cho những người bệnh cần phải giảm Choi nhiều. Hiệu lực các thuốc có khác nhau. Với cùng liều lượng sử dụng, khả năng hạ Choi của các statin được xếp theo thứ tự giảm dần như sau: rosuvastatin > atorvastatin > simvastatin > pravastatin > lovastatin > fluvasatatin.
Các nhóm khác hạ Choi ở mức độ yếu hoTi, thường được dùng phối hợp với statin để tăng hiệu quả và giảm liều của statin [59].
• v ề khả năng r HDL-C :
Acid nicotinic và fibrat là 2 nhóm làm tăng HDL-C điển hình. Các nhóm khác cũng làm tăng HDL-C nhưng ở mức độ yếu hơn [61],
• về khả năng ha TG:
Fibrat có hiệu quả mạnh nhất do kích hoạt Lp lipase làm tăng thoái hoá TG trong VLDL. Acid nicotic đứng thứ 2, rồi đến statin và các nhóm khác.
... ■"' ...r
Thuốc i Sự thay đổi nồng độ lipid máu
HạLDL Tăng HDL HạTG Nhóm statin Rosuvastatin (Creator®) 40 %-63 % 3 %-10 % 3 %-28 % Atorvastatin (Lipitor®) 39 %-60 % 6% 19 %-37 % Cerivastatin (Baycol®) 34% 7% 16% Lovastatin (Mevacor®) 24 %-40 % 7% -10% 10 %-19 % Fluvastatin (Lescol®) 25 %-34 % It tác dụng 12 %-23 % Pravastatin (Pravastatin®) 22 %-34 % 7% -12% 15%-24% Simvastatin (Zocor®) 38 %-47 % 8% 15% -24% Niacin
Niacin, dạng giải phóng kéo dài
(Niaspan®) 5%-14% 18%-22% 21 %-28% Niacin, dạng thông thường 20%-30% 35%-55% 20 %-35 %
Nhựa găn acid mật
Cholestyramine (Quesừan®) 20% 5% It tác dụng Colestipol (Colestid®) 20% 5% It tác dụng Các fibrat
Gemfibrozil (Lopid®) 10% 11 % 35% Fenofibrat (Tricor®) 10 %-20 % 7% -15% 25 %-45 %
Với đôns dươc\ các thử nghiêm trên âm sàng và tiên lâm sàng đêu cho thây^ \ p các vị thuốc và bài thuốc được khảo sát trong luận văn thường đạt được tác dụng HLM sau khi dimg một thời gian dài, ít có TDKMM đáng kể nhưng khả năng HLM còn yếu hơn so với các nhóm chứng dùng statin và fibrat. Do vậy các thuốc đông dược có ưu thế trong sử dụng dự phòng hay điều chỉnh lipid máu ở các trường hợp tăng vừa phải, hoặc kết hợp với hoá dược để giảm liều hoá dược. Tuy nhiên cho tới nay vẫn chưa có báo cáo về tưofng tác của thuốc hoá dược và đông dược khi dùng kết hợp.
/
5,3. Cách sử dụng thuốc hạ lìpìd máu hợp lỷ
5.3.1. Q uyết định điều trị [89, 96, 99, 103]
Nhiều bằng chứng dịch tễ học tìr lâu đã cho thấy^tương quan giữa Choi máu cao và nguy cơ mắc bệnh mạch vành. Các thử nghiệm lâm sàng chứng minh giảm mức LDL-C có thể làm giảm đáng kể tần suất biến cố mạch vành và cải thiện tỷ lệ từ vong chung. Chương trình giáo dục quốc gia về Choi của Hoa Kỳ (National Cholesterol Education Program - NCEP) và báo cáo điều trị dành cho người lớn lần thứ 3 (Adult Treatment Panel - ATP III) khuyến cáo: chiến lược điều trị HLM tập trung vào việc giảm thấp LDL-C. Nếu bệnh nhân tăng TG máu nghiêm trọng mà cỏ nguy cơ gây viêm tuỵ thì cần giảm chỉ số TG trước. Ngay khi TG được hạ xuống dưới mức nguy cơ rất cao, cần tiếp tục mục tiêu hạ LDL-C. Mặc dù có nhiêu băng chứng về lợi ích HDL-C với bệnh tim mạch nhưng ưu tiên hàng đầu ừong điều trị tăng lipid máu vẫn là hạ LDL-C về mức mong muốn.
Hiện nay, việc quyết định điều trị bệnh TLM bằng biện pháp thay đổi lối sống hay kết hợp dùng thuốc dựa trên các chỉ số lipid máu, và sự phân loại nguy cơ của bệnh nhân.
Bảng 5 đưa ra sự phân loại các chỉ số lipid máu của ATP III, được cập nhật gần nhất vào tháng 12/2004.
Bảng 5: Phân loại các chỉ sổ ỉỉpỉd máu theo A TP III (mg/dl)
LDL-C TC HDL-C TG
<100 Tôt nhât <200 Bình thường <40 Thâp <150 Bình thường 100-129 Tốt 200-239 Hơi cao > 60 Cao 150-199 Hơi cao 130-159 Hơi cao >240 Cao 200-499 Cao 160-189 Cao >500 Rất cao > 190 Rất cao
Bảng 6 tóm tắt khuyến cáo điều trị. Tuy nhiên, việc điều trị có thể thay đổi ở một số trưcmg hợp bệnh đặc biệt nghiêm trọng. LDL-C < 130 mg/dl được khuyến cáo là ngưỡng dự phòng tiên phát cho những người có các yếu tố nguy cơ (YTNC). Đối với dự phòng thứ phát, ngưỡng điều trị LDL-C hiện tại là dưới 100 mg/dl. Các nghiên cứu hiện đang tiếp tục để xác định xem giảm thấp LDL-C hơn nữa có thêm lợi ích gì không.
Phân loại nguy cơ Mục tiêu LDL-C Ngưỡng LDL-C đê thay đỗi lối sống
Ngưỡng LDL-C đê điều trị bằng thuốc BMV hoặc NC tương tự BMV (NC BMV trong 10 năm > 20%) < lOOmg/dl (mục tiêu cân nhắc <70 mg/dl) > 100 mg/dl > 100 mg/dl (< 100 mg/dl có thể cân nhắc dùng thuốc) NC cao trung bình: 2+ YTNC ( NC trong 10 năm: 10% - 20%) < 130mg/dl > 130mg/dl > 130 mg/dl (100 - 129 mg/dl : có thể cân nhắc dùng thuốc) NC trung bình: 2+ YTNC (NC 10 năm < 10%) <130 mg/dl > 130 mg/dl > 160 mg/dl NC thâp: 0 - 1 YTNC < 160 mg/dl > 160 mg/dl > 190 mg/dl (160 - 189 mg/dl : có thể cân nhắc dùng thuốc hạ LDL-C) NC nguy cơ BMV = bệnh mạch vành Trong đó: • Bệnh mạch vành; bao gồm - Tiền sử nhồi máu cơ tim
- Đau thắt ngực không ổn định và ổn định - Phẫu thuật mạch vành
- Có bằng chứng rõ ràng về thiếu máu cơ tim cục bộ. • Nguy cơ tương tự bệnh mạch vành:
- Những biểu hiện của VXĐM ngoài tim (bệnh động mạch ngoại biên, bệnh phình động mạch chủ bụng và bệnh động mạch cảnh)
- Đái tháo đường
- 2+ YTNC cùng nguy cơ bị bệnh mạch vành nặng trong 10 năm >
20%.
• Các YTNC; bao gồm - Hút thuốc
- Huyết áp cao (> 140/90 mm Hg hoặc đang dùng thuốc hạ huyết áp) - HDL-C thấp (<40 mg/dl)
- Gia đình có tiền sử bị bệnh mạch vành (xảy ra khi nam giới <55 tuổi, nữ giới <65 tu ổ i)
- Tuổi (nam giới > 45 tuổi, nữ giới > 55 tuổi)
• Nguy cơ bị bệnh mạch vành trong vòng 10 năm: cách tính xem phụ lục 4 Việc điều trị bệnh TLM thường bắt đầu bằng thay đổi lối sổng như tăng cường vận động, giảm cân, ăn uống hợp lý, không hút thuốc lá...Sau 3 tháng mà vẫn RLLM thì chỉ định dùng thuốc HLM nhưng vẫn luôn phải giữ biện pháp nếp sống như trên.
Bệnh nhân cần được điều trị ngay bằng thuốc khi mắc chứng tăng Choi máu cao gia đình hay khi đã có biến chứng của VXĐM. Đây là những bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp: đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim. Những bệnh nhân này cần làm ngay các xét nghiệm lipid máu để chỉ định việc dùng thuốc [57].
5.3.2. B iện p h á p dùng thuốc
Có hai cách sử dụng thuốc HLM : đơn trị liệu và đa trị liệu [15]
a. Đơn tri liêu: chỉ dùng 1 thuốc. Tuỳ thuộc vào tác dụng ưu thế của thuốc để chỉ định theo từng trường hợp:
• Tăng LDL-C là chủ yếu (typ 1): dùng 1 thuốc trong nhóm statin.
• Hạ HDL-C là chủ yếu (typ II): dùng acid nicotinic, nhưng chưa nâng tới liều đủ tác dụng đã bị nhiều tác dụng phụ nên cần kết hợp ngay fibrat. Acid nicotinic và fibrat ngoài tác dụng làm tăng HDL-C còn hạ LDL-C, hạ TG nên thường được chỉ định khi LDL-C không tăng quá cao.
• Tăng TG là chủ yếu (typ III): dùng íĩbrat P ^ r L '
b. Đa trì liêu hay còn soi là phối hơD tri liêu [15, 107]: dùng nhiều thuốc tại 1 thời điểm hay trong một đợt điều trị.
Việc kết hợp 2-3 thuốc trong điều trị thưÒTig là bắt buộc khi; • Đơn trị liệu không điều chỉnh các chỉ số đến mức đích Ta xét các ừorờng hợp:
-> Trường hợp 1: Khi 1 thuốc nhóm statin chưa đạt tới mức đích của LDL-C cần:
- Phối hợp statin với nhựa gắn acid mật hay ezetimibe để tăng cường hạ LDL-C theo cơ chế tăng số lượng và hoạt túìh của LDL-Rec . - Phối hợp statin với acid nicotinic hoặc nhóm íìbrat để giảm tổng hợp
các Lp„
hợp acid nicotinic với fibrat
Trường hợp 3: 1 thuốc thuộc nhóm fibrat giảm TG chưa đạt mức đích thì có thể phối hợp với acid nicotic để giảm sự tổng họp các Lp chứa nhiều TG (VLDL, IDL)
• Những RLLM tuy 1 typ nhưng quá nặng, lại có 1 RLLM phụ typ khác song hành mà nếu không giải quyết sẽ không thể đưa RLLM cơ bản về mức đích.
Ví dụ 1: giảm HDL nặng, đang dùng acid nicotic hoặc íĩbrat, nay kèm tăng LDL, tạo tỷ lệ LDL/HDL >5 ^ phải dùng thêm statin hạ LDL mới có thể đạt mức đích của HDL.
Ví dụ 2: tăng TG thể nặng > 400 mg/dL thậm chí > 1000 mg/dL, dùng fibrat đạt TG < 400 mg/dL, nhưng để đạt mức đích thì phải thêm statin để giải quyết tăng LDL-C song hành.
• Các RLLM thưòng hay gặp nhất là sự kết hợp của 2 hay 3 typ với nhau (typ hỗn hợp). PHTL mới tác dụng đủ vào tất cả các khâu cơ chế bệnh sinh. Ví dụ:
Giảm HDL-C + tăng LDL-C (nhiều bệnh nhân tiểu đưòrng có RLLM kiểu này)
- Giảm nặng HDL-C + tăng LDL-C (và TC) tạo tỷ lệ LDL-C/HDL-C > 5: được gọi là “Hội chứng X” thường có ừong bệnh tiểu đường với hội chứng chuyển hoá
-► Tăng TG + tăng LDL-C (và TC).
c. 4 điểm hơD lý và ích lơi của phối hợp tri liêu tro m RLLM
• Tác dụng hiệp đồng
• (PHTI^^iải quyết được 1 RLLM phụ song hành
• Tránh tác dụng phụ do liều lượng quá cao của đơn trị liệu khi cố đạt mức đích:
Như đã biết, không phải cứ tăng liều lượng là tác dụng điều trị sẽ tuyến tính tăng theo. Ví dụ: một statin là simvastatin liều 20 mg/ngày hạ LDL-C được 34%, nếu gấp đôi liều tức là 40 mg/ngày thì cũng chỉ hạ đựơc thêm 6% tức là 40%. Nhưng với simvastatin liều lượng rất thấp chỉ 10 mg/ngày kết hợp với nhóm nhựa gắn acid mật (liều thấp nhất của Colestipol 10 g hoặc Cholestyramin 8 g) hay kết hợp với liều thấp nhất của ezetimibe (10 mg) cũng sẽ hạ LDL-C > 40%.
cuộc điều trị RLLM vì lý do dùng đơn trị liệu 1 loại thuốc đắt tiền , lại phải nâng thuốc đó tới liều tối đa.
• Thuốc này làm giảm TDKMM của thuốc khác: ví dụ statin bớt tác dụng độc gan của acid nicotinic. Acid nicotinic bớt tác dụng viêm cơ/bệnh cơ của statin.
Đáng chú ý nhất là có thể có sự tổn hại cơ bắp, gan và thận khi phối hợp statin với một số fibrat (ví dụ phối hợp cerivastatin với gemfibrozil đã gây chết người năm 2001). Do vậy cần hết sức thận trọng và theo dõi sát thường xuyên chức năng gan và các men cơ.
d. N hữ ns chú V khi điều trí H LM b ằ m thuốc
- Thuốc phải dùng lâu dài, theo dõi để điều chỉnh thuốc theo lipid đồ thường chỉ làm lại sau mỗi 2-3 tháng.
- Trong khi dùng thuốc vẫn cần sinh hoạt điều độ, bỏ rượu và thuốc lá, giảm cân, tích cực vận động...
- Bệnh nhân có bệnh mạch vành cấp, ngay 1-2 ngày đầu cần được xét chỉ định việc dùng thuốc trị RLLM.
5.4, Mối quan hệ giữa thuốc hạ lipìd máu và thuốc chống đông máu
Trong quá trình thu thập thông tin về các thuốc hạ lipid máu, chúng tôi thấy thuốc HLM có liên quan tới tác dụng của thuốc chống đông máu và ngược lại
5.4.1. Tương quan về bệnh sinh:
Trong bệnh sinh của những bệnh do rối loạn chuyển hoá lipid gây ra, đặc biệt là bệnh VXĐM, người ta đưa ra 2 nguyên nhân chính của bệnh. Đó là: nguyên nhân do tăng lipid máu, đặc biệt là tăng Choi và vai trò của huyết động (trong đó có sự rối loạn cân bằng của 2 hệ thống đông máu và chống đông [14])
Sự kết dính tiểu cầu vào lớp nội mạc đã bị tổn thương của thành động mạch kích thích hình thành các đại thực bào. Các đại thực bào cùng với các tế bào tăng sinh (do chịu tác động của các yếu tố tăng trưởng tìr tiểu cầu) thu nhận LDL biến đổi, gây lắng đọng Choi. Như vậy, sự kết dính tiểu cầu làm tăng quá trình lắng đọng Choi. Đây là chặng đầu tiên hình thành tế bào bọt của mảng vữa xơ.
5.4.2. Tương quan về tác dụng của thuốc:
huyết mạch. Nguyên nhân này thúc đẩy nguyên nhân kia và ngược lại. Vì vậy, thuốc tác dụng trên chuyển hoá lipid và lưu thông huyết mạch cũng có mối quan hệ nhân quả. Khi tốc độ lưu thông huyết mạch giảm dễ gây ứ đọng lipid trong máu và ngược lại, khi Choi bị ứ đọng sẽ làm cho lòng mạch hẹp lại, làm giảm tốc độ lưu thông huyết mạch, dẫn tới VXĐM. Do vậy, thuốc có tác dụng thúc đẩy sự lưu thông huyết mạch sẽ làm cho sự vận chuyển lipid trong máu được nhanh chóng hofn, dẫn tới việc sử dụng và thải trừ lipid được nhiều hơn. Ngược lại, thuốc có tác dụng làm giảm lipid máu làm cho độ dính và độ quánh của máu giảm, lòng mạch không bị cản ừở, máu lưu thông được dễ dàng. Từ lý luận trên, theo chúng tôi việc tăng cưòfng lưu thông huyết mạch sẽ là một trong những hưóng cho việc phòng và điều trị, hoặc nghiên cứu các bệnh do rối loạn chuyển hóa lipid gây ra một cách có cơ sở khoa học, mà từ trước đến nay các tài liệu mới đề cập một cách sơ lược [33].
Mặc dù chưa có tài liệu nào hệ thống hoá mối quan hệ giữa thuốc hạ lipid máu và thuốc chống đông máu, nhưng sự liên quan giữa hai tác dụng này đã được thể hiện ở một số công trình nghiên cứu riêng lẻ:
• Statin : ngoài tác dụng làm giảm Choi còn có tác dụng chống đông theo cơ chế: o Làm giảm sản xuất thromboxan A2, làm thay đổi mức Choi ở màng tiểu
cầu và màng hồng cầu, nên làm giảm khả năng tạo huyết khối. o Làm giảm kết dính tiểu cầu.
o Làm giảm fibrinogen, giảm độ dính của huyết tương.
• Các fibrat ngoài tác dụng chính là giảm TG máu còn làm giảm kết tập tiểu cầu,
giảm fibrinogen, Clofibrat có tác dụng chống đông máu như coumarin.
• Acid nicotinic làm giảm fibrinogen huyết tương.
• Hầu hết những vị thuốc có tác dụng hạ lipid máu đều có công năng hoạt huyết. Ví dụ: đan sâm, xuyên khung, hồng hoa, nghệ ... Điều này cũng hợp lý vì thuốc hoạt huyết được chỉ định trong các trường hợp tích trệ, âm hư huyết ứ trong cơ thể, mà thông qua phân tích lâm sàng, hội chứng tăng lipid máu có thể phân thành 5 bệnh chính là đàm trệ, âm hư, huyết ứ, khí huyết lưỡng hư và tỳ thận dương hư. Trong đó thể đàm trệ chiếm tỷ lệ lớn nhất (45.2%), âm hư (24.8%), huyết ứ (20.8%). [46, 47]
TS. Nguyễn Văn Đồng và cộng sự (Đại học Dược Hà Nội) đã tiến hành nhiều công trình, bên cạnh nghiên cứu, khảo sát tác dụng hạ lipid của nhiều vị thuốc và bài thuốc. Các thử nghiệm cho thấy các vị hạ lipid thưòng có cả tác
dụng chống đông máu và ngược lại.
5.4.3. Tương quan về thự c tế điều trị