I 4.1.2 Xuyên khung
4.2.5Bài thuốc giáng chi ẩm
- Công thức:
Đan sâm 15 g Thủ ô 15 g Hoàng tinh 15 g Trạch tả 15 g Sơn tra 15 g
Sắc uống, mỗi ngày 1 thang, chia 3 lần sau bữa ăn.
- Kết quả thử nghiệm trên 100 bệnh nhân bị TLM cho thấy: sau 40 ngày điều trị, đạt hiệu quả trên 71.85% số bệnh nhân, làm giảm 13.45% TC, giảm 15.23% LDL-C, tăng 17.07% HDL-C và giảm 32.67% TG .
4.2.6. M ộ t số bài thuốc khác
Tên bài Thành phần Tác dụng hạ lipid Choi PLp TG Phúc phương sơn tra
phiến [32]
Sơn ừa, cát căn, minh phàn + -h 0
Sơn tra mao đông thanh tiễn [32]
Sơn tra, mao đông thanh +
■ ■
Bài thuôc hạ mỡ [32] Hà thủ ô, kỷ tử, thảo quyêt minh + + - Viên thông huyết [32] Hà thủ ô, nhân trân, hông hoa, xuyên
khung, xích thược
+
Bạch kim hoàn [32] Bạch phàn, uât kim + + + Nhân trần hợp tễ [32] Nhân trân, trạch tả, cát căn + -h Ngọc tra dưỡng tâm
[32]
Ngọc trúc, sơn tra + -h
Tên bài Thành phần Tác dụng hạ lipid Choi PLp TG Tam thât quan tâm
phiến [32]
Tam thât, nguyên hô, hông hoa, chê thủ ô, kê huyết đằng, một dược
+ +
■
Phúc phương S0fn tra [32]
Sơn tra 30 g, lục trà 60 g, hà diệp 60 g, hoa tiêu 0.3 g. + ■ + Phúc phương hà thủ ô phiến[32] Hà thủ ô 25 g, ngũ vị tử 10 g, đan sâm 15 g, hoàng liên 0.5 g. +
Hoàng tinh tiên [32] Hoàng tinh, sơn tra sông, tang ký sinh +
BTS 25 [43] Linh chi, hà thủ ô, bột gừng + -
Bài thuôc chông béo [21]
Sơn tra băc, thảo quyêt minh, cúc hoa, đan sâm, xuyên khung
+ 0
Bài thuôc 1 [36] Sơn ữa, đan sâm, xuyên khung, ngưu tất, hồng hoa + + -h Chú thích + : có tác dụng - : không có tác dụng 0 : không thử tác dụng
5. NHẬN ĐỊNH TÒNG QUÁT VÀ BÀN LUẬN
5.1. về cơ chế hạ lipid m á u :
TLM thực chất là tăng Choi và tăng TG máu. Do vậy thuốc HLM có 2 cơ chế đồng thời là 2 tác dụng lớn: hạ Choi và hạ TG máu. Sơ lược về cơ chế tác dụng của một số thuốc HLM được thể hiện ở hình 2.
5.1.1. C ơ chế hạ cholesterol máu:
Choi máu có nguồn gốc nội sinh và ngoại sinh. Do vậy các thuốc hạ Choi tác dụng theo cơ chế giảm tổng hợp Choi nội sinh, giảm Choi ngoại sinh hay tăng cường chuyển hoá và đào thải Choi.
• ửc chế tồng hợp Choi nội sinh.
Đây là 1 cơ chế quan trọng và có tác dụng hạ Choi máu mạnh, bởi lượng Choi được tổng hợp nội sinh là 1 g/24h, trong khi lượng Choi ngoại sinh chỉ khoảng 0,3 g/24h.
Trong các nhóm thuốc, nhóm statin có cơ chế rõ ràng nhất. Do tương tự 1 phần về cấu trúc với HMG-CoA, statin ức chế HMG-CoA reductase ức chế tổng hợp acid mevalonic ngăn chặn tổng hợp Choi ở giai đoạn 1.
Các dẫn xuất fibrat cũng có tác dụng này nhưng hiệu quả kém hơn statin. Một số thuốc mới như policosanol, D-003 cũng được khẳng định là hạ Choi máu do ức chế tổng hợp nhưng theo con đường điều hoà chuyển hoá, chứ không ức chế trực tiếp như statin. Tuy nhiên, cơ chế này cũng chưa được biết cụ thể.
• ửc chế hấp thu và tái hấp thu ChoL
Nguồn Choi ngoại sinh rất lớn sẽ làm tăng Choi máu (ứng dụng trong mô hình gây tăng Choi máu cao trên thực nghiệm), còn thông thường Choi ngoại sinh làm trầm trọng thêm tình trạng tăng Choi máu.
Các thuốc ức chế hấp thu Choi có tác dụng làm giảm Choi máu vì không chỉ làm giảm Choi ngoại sinh có trong thức ăn mà còn ức chế tái hấp thu acid mật ở ruột non. Do vậy cắt đứt chu trình ruột gan của acid mật, làm giảm dự trữ muối mật trong gan, thúc đẩy tăng các LDL-Rec ở tế bào gan để hấp thu thêm LDL-C từ huyết thanh (nhằm sản xuất thêm muối mật).
Các thuốc ức chế hấp thu và tái hấp thu Choi (gọi chung là ức chế hấp thu) theo nhiều cách khác nhau :
- ức chế hấp thu Choi chọn lọc. Đây là cơ chế tác dụng của ezetimibe, một thuốc hạ Choi máu mới được đưa vào sử dụng năm 2002. Sau khi được hấp thu lần đầu và liên hợp với glucuro tại gan, ezetimibe được bài tiết lại vào ruột và bám vào niêm mạc ruột. Tại đây, thuốc ức chế có chọn lọc Choi ở biểu mô một, phong bế sự vận chuyển xuyên qua thành ruột của Choi có trong thức ăn và Choi nội sinh từ dịch mật. Do ức chế hấp thu Choi chọn lọc nên ezetimibe không ảnh hưởng tới động học của các thuốc dùng kèm. Ezetimibe được đánh giá là có nhiều ưu thế nhất trong nhóm ức chế hấp thu Choi
- Hấp thu Choi vào thuốc rồi đào thải ra ngoài theo phân.
+ Thuốc có cấu trúc polyme (nhựa gắn acid mật, chất Jíơ), không những không được cơ thể hấp thu, mà còn có khả năng hấp thu Choi thức ăn và acid mật trong đường tiêu hoá để đào thải ra ngoài theo phân.
+ Thuốc có cấu trúc tương tự Choi (phytosterol), không được cơ thể hấp thu nhưng có thể gắn với Choi trong đường tiêu hoá tạo dạng không tan, sau đó đào thải ra ngoài.
- Tăng độ nhớt của dịch tiêu hoả, cản trở hấp thu nói chung các chất có trong thức ăn trong đó có Choi. Đây được coi là 1 trong những cơ chế tác dụng của chất xơ. Các chất xơ hoà tan khi có mặt ừong dịch tiêu hoá sẽ trương nở, làm dịch tiêu hoá thêm nhầy, nhớt. Vì vậy cản trở sự nhũ hoá của muối mật và tác dụng thuỷ phân của các lipase trong đường tiêu hoá, làm giảm lượng Choi được hấp thu. Mặt khác các chất xơ hoà tan là môi trường tốt để vi khuẩn lành tính phát triển, làm tăng tính nhuận tràng dẫn tới giảm tái hấp thu acid mật và Choi.
• Tăng cường chuyển hoá và thải trừ Choi
Thuốc làm tăng chuyển hoá và thải trừ Choi trực tiếp làm giảm Choi máu. Thuốc có cơ chế này là probucol. Tuy nhiên do tác dụng hạ TC mạnh nên probucol hạ cả HDL-C . Do vậy probucol chỉ đượcdùng khi các thuốc hạ Choi khác không hiệu quả.
5.1.2. Cơ c h ế hạ triglycerid m áu
Các thuốc làm hạ TG máu theo 3 cơ chế: hoạt hoá Lp lipase, ức chế tổng hợp VLDL (Lp vận chuyển TG nội sinh), ức chế hấp thu.
• Hoạt hoá Lp lipase:
Các thuốc có cơ chế này có khả năng hạ TG hiệu quả nhất. Lp lipase là enzym xúc tiến sự lấy TG ra khỏi VLDL, thuỷ phân TG thành AB và glycerol. Các thuốc hoạt hoá Lp lipase giúp thải loại VLDL được nhanh hơn do vậy giảm TG trong máu. Do làm giảm VLDL nên các thuốc này cũng làm giảm IDL, LDL do vậy làm giảm cả Choi (tác dụng này yếu hơn). Đây là cơ chế tác dụng chính của nhóm fibrat.
• ửc chế tổng hợp VLDL
Các thuốc ức chế tổng hợp VLDL do giảm nguồn AB về gan, ức chế acetyl- CoA carboxylase tại gan. Qua đó gan giảm tổng hợp VLDL. Đây là cơ chế tác dụng của acid nicotinic, fibrat, AB không no. 1 nghiên cứu gần đây cho thấy rosuvastatin cũng có tác dụng này [62].
• ửc chế hấp thu TG ngoại sinh:
Hiện nay chúng tôi chưa thấy được thuốc ức chế hấp thu TG có cơ chế rõ ràng như các thuốc ức chế hấp thu Choi.
Một trường hơp được xem xét là ức chế hấp thu TG dưới tác dụng của chất xơ. Các chất xơ hoà tan làm tăng nhầy, nhớt dịch tiêu hoá nên cản trở sự nhũ hoá thức ăn cũng như cản trở tác dụng của các lipase có trong dịch tiêu hoá. Do vậy các chất béo trong đó có TG không được hấp thu.
Bên cạnh những cơ chế nêu trên, sự phát triển của sinh học phân từ đã giúp phát hiện ra các thuốc HLM mới thông qua ức chế MTP (microsomal triglycerid transfer protein), ức chế ACAT (acylcoenzyme A cholesterol acyltransferase), chất chủ vận Lp-PLA hay liệu pháp HDL... cũng đã được đưa ra. Các thuốc này đang được tiến hành nghiên cứu và thử nghiệm, dự đoán có khả năng phát triển trong tương lai [108].
Trong nhóm hoá dược, có một số ít các thuốc tác dụng theo 1 cơ chế. Đó là nhựa gắn acid mật, ezetimibe... Các thuốc HLM khác thường tác động tổng hợp theo nhiều cơ chế, trong đó có một cơ chế chiếm ưu thế. Ví dụ: statin HLM vì ức chế tổng hợp Chol^/áay là cơ chế chính và quyết định. Tuy nhiên, statin còn ảnh hưởng đến chuyển hoá HDL, có tác dụng chống oxy hoá, làm bền thành mạch... hỗ trợ cho tác dụng HLM. 1 ví dụ khác là các fibrat. Thuốc này được coi là đa cơ chế : hoạt hoá Lp lipase, ức chế tổng hợp VLDL, đồng thời ức chế tổng hợp Choi, ảnh hưởng đến chuyển hoá apo...trong đó cơ chế chủ đạo là hoạt hoá Lp lipase. Các
thuốc HLM mới (đang thử nghiệm) nhìn chung có tác dụng HLM do tác động vào hệ thống chuyển hoá chứ không chỉ theo một cơ chế duy nhất.
v ề đông dược, cho đến nay, cơ chế hạ lipid máu vẫn chưa được biết rõ ràng. Qua kết quả của các nghiên cứu cho thấy hầu hết các vị thuốc hạ lipid máu đều thuộc nhóm hoạt huyết, có tác dụng giãn mạch giúp lưu thông huỵết mạch được tốt. Do đó hạn chế sự ứ đọng cũng như khuyếch tán các lipid ở nội mạch, tạo điều kiện thuận lợi cho lipid được vận chuyển và thải ữừ nhanh hơn. Đây có thể coi là một cơ chế HLM [31, 33]. Bên cạnh đó, một số vị có tác dụng nhuân tràng (sofn tra, trạch ^ tả, đưong quy) có lẽ hỗ trợ thêm tác dụng HLM khi được phối hợp trong các bài thuốc.
5.2. Mức độ tác dụng hạ lipid máu của các nhóm:
Tác dụng hạ lipid của các nhóm được đánh giá thông qua sự hạ TC, hạ LDL-C, tăng HDL-C, hạ TG.
• v ề khả năng ha Choi toàn phần và ha LDL-C
Statin là nhóm có hiệu quả nhất về tác dụng hạ Choi nội sinh. Cho nên statin cũng là nhóm được sử dụng nhiều nhất (năm 2004), chiếm trên 94% tổng doanh số các thuốc hạ lipid máu (trong đó atorvastatin chiếm 42.07%, simvastatin 39.13%, pravastatin 13.77%...) [75] Mặt ưu việt khác của statin là liều dùng nhỏ và ít TDKMM nhất so với các thuốc nhóm khác. Nhóm thuốc này hạ LDL-C từ 25% - 45% tuỳ theo liều, riêng rosuvastatin và atorvastatin cỏ thể làm giảm trên 50% LDL-C và tỏ ra có triển vọng cho những người bệnh cần phải giảm Choi nhiều. Hiệu lực các thuốc có khác nhau. Với cùng liều lượng sử dụng, khả năng hạ Choi của các statin được xếp theo thứ tự giảm dần như sau: rosuvastatin > atorvastatin > simvastatin > pravastatin > lovastatin > fluvasatatin.
Các nhóm khác hạ Choi ở mức độ yếu hoTi, thường được dùng phối hợp với statin để tăng hiệu quả và giảm liều của statin [59].
• v ề khả năng r HDL-C :
Acid nicotinic và fibrat là 2 nhóm làm tăng HDL-C điển hình. Các nhóm khác cũng làm tăng HDL-C nhưng ở mức độ yếu hơn [61],
• về khả năng ha TG:
Fibrat có hiệu quả mạnh nhất do kích hoạt Lp lipase làm tăng thoái hoá TG trong VLDL. Acid nicotic đứng thứ 2, rồi đến statin và các nhóm khác.
... ■"' ...r
Thuốc i Sự thay đổi nồng độ lipid máu
HạLDL Tăng HDL HạTG Nhóm statin Rosuvastatin (Creator®) 40 %-63 % 3 %-10 % 3 %-28 % Atorvastatin (Lipitor®) 39 %-60 % 6% 19 %-37 % Cerivastatin (Baycol®) 34% 7% 16% Lovastatin (Mevacor®) 24 %-40 % 7% -10% 10 %-19 % Fluvastatin (Lescol®) 25 %-34 % It tác dụng 12 %-23 % Pravastatin (Pravastatin®) 22 %-34 % 7% -12% 15%-24% Simvastatin (Zocor®) 38 %-47 % 8% 15% -24% Niacin
Niacin, dạng giải phóng kéo dài
(Niaspan®) 5%-14% 18%-22% 21 %-28% Niacin, dạng thông thường 20%-30% 35%-55% 20 %-35 %
Nhựa găn acid mật
Cholestyramine (Quesừan®) 20% 5% It tác dụng Colestipol (Colestid®) 20% 5% It tác dụng Các fibrat
Gemfibrozil (Lopid®) 10% 11 % 35% Fenofibrat (Tricor®) 10 %-20 % 7% -15% 25 %-45 %
Với đôns dươc\ các thử nghiêm trên âm sàng và tiên lâm sàng đêu cho thây^ \ p các vị thuốc và bài thuốc được khảo sát trong luận văn thường đạt được tác dụng HLM sau khi dimg một thời gian dài, ít có TDKMM đáng kể nhưng khả năng HLM còn yếu hơn so với các nhóm chứng dùng statin và fibrat. Do vậy các thuốc đông dược có ưu thế trong sử dụng dự phòng hay điều chỉnh lipid máu ở các trường hợp tăng vừa phải, hoặc kết hợp với hoá dược để giảm liều hoá dược. Tuy nhiên cho tới nay vẫn chưa có báo cáo về tưofng tác của thuốc hoá dược và đông dược khi dùng kết hợp.
/
5,3. Cách sử dụng thuốc hạ lìpìd máu hợp lỷ
5.3.1. Q uyết định điều trị [89, 96, 99, 103]
Nhiều bằng chứng dịch tễ học tìr lâu đã cho thấy^tương quan giữa Choi máu cao và nguy cơ mắc bệnh mạch vành. Các thử nghiệm lâm sàng chứng minh giảm mức LDL-C có thể làm giảm đáng kể tần suất biến cố mạch vành và cải thiện tỷ lệ từ vong chung. Chương trình giáo dục quốc gia về Choi của Hoa Kỳ (National Cholesterol Education Program - NCEP) và báo cáo điều trị dành cho người lớn lần thứ 3 (Adult Treatment Panel - ATP III) khuyến cáo: chiến lược điều trị HLM tập trung vào việc giảm thấp LDL-C. Nếu bệnh nhân tăng TG máu nghiêm trọng mà cỏ nguy cơ gây viêm tuỵ thì cần giảm chỉ số TG trước. Ngay khi TG được hạ xuống dưới mức nguy cơ rất cao, cần tiếp tục mục tiêu hạ LDL-C. Mặc dù có nhiêu băng chứng về lợi ích HDL-C với bệnh tim mạch nhưng ưu tiên hàng đầu ừong điều trị tăng lipid máu vẫn là hạ LDL-C về mức mong muốn.
Hiện nay, việc quyết định điều trị bệnh TLM bằng biện pháp thay đổi lối sống hay kết hợp dùng thuốc dựa trên các chỉ số lipid máu, và sự phân loại nguy cơ của bệnh nhân.
Bảng 5 đưa ra sự phân loại các chỉ số lipid máu của ATP III, được cập nhật gần nhất vào tháng 12/2004.
Bảng 5: Phân loại các chỉ sổ ỉỉpỉd máu theo A TP III (mg/dl)
LDL-C TC HDL-C TG
<100 Tôt nhât <200 Bình thường <40 Thâp <150 Bình thường 100-129 Tốt 200-239 Hơi cao > 60 Cao 150-199 Hơi cao 130-159 Hơi cao >240 Cao 200-499 Cao 160-189 Cao >500 Rất cao > 190 Rất cao
Bảng 6 tóm tắt khuyến cáo điều trị. Tuy nhiên, việc điều trị có thể thay đổi ở một số trưcmg hợp bệnh đặc biệt nghiêm trọng. LDL-C < 130 mg/dl được khuyến cáo là ngưỡng dự phòng tiên phát cho những người có các yếu tố nguy cơ (YTNC). Đối với dự phòng thứ phát, ngưỡng điều trị LDL-C hiện tại là dưới 100 mg/dl. Các nghiên cứu hiện đang tiếp tục để xác định xem giảm thấp LDL-C hơn nữa có thêm lợi ích gì không.
Phân loại nguy cơ Mục tiêu LDL-C Ngưỡng LDL-C đê thay đỗi lối sống
Ngưỡng LDL-C đê điều trị bằng thuốc BMV hoặc NC tương tự BMV (NC BMV trong 10 năm > 20%) < lOOmg/dl (mục tiêu cân nhắc <70 mg/dl) > 100 mg/dl > 100 mg/dl (< 100 mg/dl có thể cân nhắc dùng thuốc) NC cao trung bình: 2+ YTNC ( NC trong 10 năm: 10% - 20%) < 130mg/dl > 130mg/dl > 130 mg/dl (100 - 129 mg/dl : có thể cân nhắc dùng thuốc) NC trung bình: 2+ YTNC (NC 10 năm < 10%) <130 mg/dl > 130 mg/dl > 160 mg/dl NC thâp: 0 - 1 YTNC < 160 mg/dl > 160 mg/dl > 190 mg/dl (160 - 189 mg/dl : có thể cân nhắc dùng thuốc hạ LDL-C) NC nguy cơ BMV = bệnh mạch vành Trong đó: • Bệnh mạch vành; bao gồm - Tiền sử nhồi máu cơ tim
- Đau thắt ngực không ổn định và ổn định - Phẫu thuật mạch vành
- Có bằng chứng rõ ràng về thiếu máu cơ tim cục bộ. • Nguy cơ tương tự bệnh mạch vành: