I 4.1.2 Xuyên khung
5.3.2Biện pháp dùng thuốc
5 NHẬN ĐỊNH VÀ BÀN LUẬN
5.3.2Biện pháp dùng thuốc
Có hai cách sử dụng thuốc HLM : đơn trị liệu và đa trị liệu [15]
a. Đơn tri liêu: chỉ dùng 1 thuốc. Tuỳ thuộc vào tác dụng ưu thế của thuốc để chỉ định theo từng trường hợp:
• Tăng LDL-C là chủ yếu (typ 1): dùng 1 thuốc trong nhóm statin.
• Hạ HDL-C là chủ yếu (typ II): dùng acid nicotinic, nhưng chưa nâng tới liều đủ tác dụng đã bị nhiều tác dụng phụ nên cần kết hợp ngay fibrat. Acid nicotinic và fibrat ngoài tác dụng làm tăng HDL-C còn hạ LDL-C, hạ TG nên thường được chỉ định khi LDL-C không tăng quá cao.
• Tăng TG là chủ yếu (typ III): dùng íĩbrat P ^ r L '
b. Đa trì liêu hay còn soi là phối hơD tri liêu [15, 107]: dùng nhiều thuốc tại 1 thời điểm hay trong một đợt điều trị.
Việc kết hợp 2-3 thuốc trong điều trị thưÒTig là bắt buộc khi; • Đơn trị liệu không điều chỉnh các chỉ số đến mức đích Ta xét các ừorờng hợp:
-> Trường hợp 1: Khi 1 thuốc nhóm statin chưa đạt tới mức đích của LDL-C cần:
- Phối hợp statin với nhựa gắn acid mật hay ezetimibe để tăng cường hạ LDL-C theo cơ chế tăng số lượng và hoạt túìh của LDL-Rec . - Phối hợp statin với acid nicotinic hoặc nhóm íìbrat để giảm tổng hợp
các Lp„
hợp acid nicotinic với fibrat
Trường hợp 3: 1 thuốc thuộc nhóm fibrat giảm TG chưa đạt mức đích thì có thể phối hợp với acid nicotic để giảm sự tổng họp các Lp chứa nhiều TG (VLDL, IDL)
• Những RLLM tuy 1 typ nhưng quá nặng, lại có 1 RLLM phụ typ khác song hành mà nếu không giải quyết sẽ không thể đưa RLLM cơ bản về mức đích.
Ví dụ 1: giảm HDL nặng, đang dùng acid nicotic hoặc íĩbrat, nay kèm tăng LDL, tạo tỷ lệ LDL/HDL >5 ^ phải dùng thêm statin hạ LDL mới có thể đạt mức đích của HDL.
Ví dụ 2: tăng TG thể nặng > 400 mg/dL thậm chí > 1000 mg/dL, dùng fibrat đạt TG < 400 mg/dL, nhưng để đạt mức đích thì phải thêm statin để giải quyết tăng LDL-C song hành.
• Các RLLM thưòng hay gặp nhất là sự kết hợp của 2 hay 3 typ với nhau (typ hỗn hợp). PHTL mới tác dụng đủ vào tất cả các khâu cơ chế bệnh sinh. Ví dụ:
Giảm HDL-C + tăng LDL-C (nhiều bệnh nhân tiểu đưòrng có RLLM kiểu này)
- Giảm nặng HDL-C + tăng LDL-C (và TC) tạo tỷ lệ LDL-C/HDL-C > 5: được gọi là “Hội chứng X” thường có ừong bệnh tiểu đường với hội chứng chuyển hoá
-► Tăng TG + tăng LDL-C (và TC).
c. 4 điểm hơD lý và ích lơi của phối hợp tri liêu tro m RLLM
• Tác dụng hiệp đồng
• (PHTI^^iải quyết được 1 RLLM phụ song hành
• Tránh tác dụng phụ do liều lượng quá cao của đơn trị liệu khi cố đạt mức đích:
Như đã biết, không phải cứ tăng liều lượng là tác dụng điều trị sẽ tuyến tính tăng theo. Ví dụ: một statin là simvastatin liều 20 mg/ngày hạ LDL-C được 34%, nếu gấp đôi liều tức là 40 mg/ngày thì cũng chỉ hạ đựơc thêm 6% tức là 40%. Nhưng với simvastatin liều lượng rất thấp chỉ 10 mg/ngày kết hợp với nhóm nhựa gắn acid mật (liều thấp nhất của Colestipol 10 g hoặc Cholestyramin 8 g) hay kết hợp với liều thấp nhất của ezetimibe (10 mg) cũng sẽ hạ LDL-C > 40%.
cuộc điều trị RLLM vì lý do dùng đơn trị liệu 1 loại thuốc đắt tiền , lại phải nâng thuốc đó tới liều tối đa.
• Thuốc này làm giảm TDKMM của thuốc khác: ví dụ statin bớt tác dụng độc gan của acid nicotinic. Acid nicotinic bớt tác dụng viêm cơ/bệnh cơ của statin.
Đáng chú ý nhất là có thể có sự tổn hại cơ bắp, gan và thận khi phối hợp statin với một số fibrat (ví dụ phối hợp cerivastatin với gemfibrozil đã gây chết người năm 2001). Do vậy cần hết sức thận trọng và theo dõi sát thường xuyên chức năng gan và các men cơ.
d. N hữ ns chú V khi điều trí H LM b ằ m thuốc
- Thuốc phải dùng lâu dài, theo dõi để điều chỉnh thuốc theo lipid đồ thường chỉ làm lại sau mỗi 2-3 tháng.
- Trong khi dùng thuốc vẫn cần sinh hoạt điều độ, bỏ rượu và thuốc lá, giảm cân, tích cực vận động...
- Bệnh nhân có bệnh mạch vành cấp, ngay 1-2 ngày đầu cần được xét chỉ định việc dùng thuốc trị RLLM.
5.4, Mối quan hệ giữa thuốc hạ lipìd máu và thuốc chống đông máu
Trong quá trình thu thập thông tin về các thuốc hạ lipid máu, chúng tôi thấy thuốc HLM có liên quan tới tác dụng của thuốc chống đông máu và ngược lại
5.4.1. Tương quan về bệnh sinh:
Trong bệnh sinh của những bệnh do rối loạn chuyển hoá lipid gây ra, đặc biệt là bệnh VXĐM, người ta đưa ra 2 nguyên nhân chính của bệnh. Đó là: nguyên nhân do tăng lipid máu, đặc biệt là tăng Choi và vai trò của huyết động (trong đó có sự rối loạn cân bằng của 2 hệ thống đông máu và chống đông [14])
Sự kết dính tiểu cầu vào lớp nội mạc đã bị tổn thương của thành động mạch kích thích hình thành các đại thực bào. Các đại thực bào cùng với các tế bào tăng sinh (do chịu tác động của các yếu tố tăng trưởng tìr tiểu cầu) thu nhận LDL biến đổi, gây lắng đọng Choi. Như vậy, sự kết dính tiểu cầu làm tăng quá trình lắng đọng Choi. Đây là chặng đầu tiên hình thành tế bào bọt của mảng vữa xơ.
5.4.2. Tương quan về tác dụng của thuốc:
huyết mạch. Nguyên nhân này thúc đẩy nguyên nhân kia và ngược lại. Vì vậy, thuốc tác dụng trên chuyển hoá lipid và lưu thông huyết mạch cũng có mối quan hệ nhân quả. Khi tốc độ lưu thông huyết mạch giảm dễ gây ứ đọng lipid trong máu và ngược lại, khi Choi bị ứ đọng sẽ làm cho lòng mạch hẹp lại, làm giảm tốc độ lưu thông huyết mạch, dẫn tới VXĐM. Do vậy, thuốc có tác dụng thúc đẩy sự lưu thông huyết mạch sẽ làm cho sự vận chuyển lipid trong máu được nhanh chóng hofn, dẫn tới việc sử dụng và thải trừ lipid được nhiều hơn. Ngược lại, thuốc có tác dụng làm giảm lipid máu làm cho độ dính và độ quánh của máu giảm, lòng mạch không bị cản ừở, máu lưu thông được dễ dàng. Từ lý luận trên, theo chúng tôi việc tăng cưòfng lưu thông huyết mạch sẽ là một trong những hưóng cho việc phòng và điều trị, hoặc nghiên cứu các bệnh do rối loạn chuyển hóa lipid gây ra một cách có cơ sở khoa học, mà từ trước đến nay các tài liệu mới đề cập một cách sơ lược [33].
Mặc dù chưa có tài liệu nào hệ thống hoá mối quan hệ giữa thuốc hạ lipid máu và thuốc chống đông máu, nhưng sự liên quan giữa hai tác dụng này đã được thể hiện ở một số công trình nghiên cứu riêng lẻ:
• Statin : ngoài tác dụng làm giảm Choi còn có tác dụng chống đông theo cơ chế: o Làm giảm sản xuất thromboxan A2, làm thay đổi mức Choi ở màng tiểu
cầu và màng hồng cầu, nên làm giảm khả năng tạo huyết khối. o Làm giảm kết dính tiểu cầu.
o Làm giảm fibrinogen, giảm độ dính của huyết tương.
• Các fibrat ngoài tác dụng chính là giảm TG máu còn làm giảm kết tập tiểu cầu,
giảm fibrinogen, Clofibrat có tác dụng chống đông máu như coumarin.
• Acid nicotinic làm giảm fibrinogen huyết tương.
• Hầu hết những vị thuốc có tác dụng hạ lipid máu đều có công năng hoạt huyết. Ví dụ: đan sâm, xuyên khung, hồng hoa, nghệ ... Điều này cũng hợp lý vì thuốc hoạt huyết được chỉ định trong các trường hợp tích trệ, âm hư huyết ứ trong cơ thể, mà thông qua phân tích lâm sàng, hội chứng tăng lipid máu có thể phân thành 5 bệnh chính là đàm trệ, âm hư, huyết ứ, khí huyết lưỡng hư và tỳ thận dương hư. Trong đó thể đàm trệ chiếm tỷ lệ lớn nhất (45.2%), âm hư (24.8%), huyết ứ (20.8%). [46, 47]
TS. Nguyễn Văn Đồng và cộng sự (Đại học Dược Hà Nội) đã tiến hành nhiều công trình, bên cạnh nghiên cứu, khảo sát tác dụng hạ lipid của nhiều vị thuốc và bài thuốc. Các thử nghiệm cho thấy các vị hạ lipid thưòng có cả tác
dụng chống đông máu và ngược lại.
5.4.3. Tương quan về thự c tế điều trị
Thực tế trong điều trị bệnh VXĐM, người ta đã phối hợp 2 loại thuốc là: thuốc làm giảm lipid máu và thuốc ức chế quá trình đông máu heparin, aspirin,
Clopidogrel... [15].
Các thuốc có công năng hoạt huyết, có tác dụng HLM được dùng rất phổ biến trong phòng và điều trị các bệnh khác nhau như: tụ huyết (do va chạm, viêm tấy), viêm tắc động mạch (có khí trệ, huyết ứ), kinh nguyệt không đều (do huyết ứ)... [23]
5.5. Phương hưởng tìm và phát triển các thuốc hạ lipid máu
5.5.1. H oá dược
Các thuốc HLM hiện nay làm hạ LDL-C chủ yếu thông qua ức chế tổng hợp Choi tại gan như statin, hay ức chế hấp thu Choi như ezetimibe, nhựa gắn acid mật, sterol thực vật, polyphenol; ức chế tổng hợp TG, hay tăng hoạt tính của Lp lipase gây thoái hoá các Lp giầu TG (fibrat)... Hiện nay có 2 con đường phát triển các hoá dược HLM là tìm hoạt chất mới và cải tiến dạng bào chế.
a. Tim hoạt ch ất mới
• Các thuốc tác đôns lên tổ m hơv hay hấp thu Choi đang phát triển là những statin mới, chất tương tự phytostanol, chất ức chế tổng hợp squalen [54]
Nhóm statin vẫn thể hiện là một nhóm hạ Choi máu có ưu thế vì cơ chế ức chế chọn lọc, hiệu quả cao mà liều dùng nhỏ cũng như ít tác dụng phụ. Trên lâm sàng, statin là nhóm thuốc “đầu tay” để hạ LDL-C. Các statin ra đời sau như atorvastatin, rosuvastatin thể hiện ưu thế hơn hẳn các thuốc thế hệ trước [102]. Hiện nay, pitavastatin cũng đang trong thử nghiệm lâm sàng cho kết quả rất tốt, dự kiến đưa vào thị trường năm 2005 [29]. Phát triển các statin mới vẫn là một hướng đáng quan tâm.
Squalestatin-1, acid zaragozic A: là những thuốc ức chế các mắt xích sau cmig của tổng hợp Choi (sau khâu HMG-CoA reductase) sẽ bảo vệ được sự tổng hợp các sản phẩm “không sterol” rất có ích cho sức khoẻ, như dolichol, ubiquinon.
[29].
TDKMM, nguồn nguyên liệu rẻ tiền và là sản phẩm có tính cạnh tranh, đặc biệt tại các nước đang phát triển.
• Một số hướng khác ảnh hưởns lên chuyển hoá lipid bao gồm nicotinic acid (niacin), acipimox, dầu cá liều cao, chất chống oxy hoá và policosanol [54].
• Cùng với sự phát triển của sinh học phân tử, các thuốc HLM cũng được nghiên cứu theo những cơ chế mới: chất ức chế protein vận chuyển TG trong vịlạp the, (microsomal triglyceride transfer protein (MTP) inhibitors), chất ức chế AC AT (acylcoenzym A cholesterol acyltransferase), chất tương tự acid pantothenic, chất chủ vận nicotinic acid receptor, các chất chống viêm (ví dụ chất chủ vận Lp-PLA2 và AGI1067), chất chủ vận PPAR-anpha, -gamma. Receptor X của gan, receptor famesoid X và yếu tố điều hoà sterol gắn protein cũng là đích tác dụng của các thuốc đang được nghiên cứu [54, 69, 73].
Một số thuốc trong nhóm này đã được tiến hành nghiên cứu, thử nghiệm. Ví dụ:
- Angptl3 là một protein giống angiopoietin (angiopoietin-like protein 3) - một yếu tố phát triển màng trong mạch có vai trò quan trọng trong chuyển hoá lipid. Angptl3 có quan hệ với Lp lipase, là thuốc có triển vọng trong điều trị tăng lipid máu ở những bệnh nhân đái tháo đường, cao huyết áp, béo phì [104]
- Avasimibe ức chế ACATi (có trong vài tổ chức đặc biệt trong đại thực bào) làm giảm TG và LDL-C tới 50%, ức chế ACAT2 (có nhiều ở gan, ruột) làm giảm VLDL và CM [68]. Avasimibe được coi là thuốc chống tăng lipid máu và chống VXĐM. Đây cũng là thuốc chữa alzheimer có triển vọng
[70].
- BMS-201038 : là chất ức chế MTP (microsomal triglycerid transfer protein). MTP bản chất là protein có nhiệm vụ vận chuyển TG và các lipid không phân cực khác đến apo để tạo thành CM và VLDL ở ruột và gan. Thuốc ức chế MTP làm giảm TG và LDL. Thuốc đang được thừ nghiệm trên lâm sàng [4, 54, 68]
• Một số chất đang phát triển có thể ảnh hưcmg đến HDL-C máu hay lưu thông máu bao gồm cả chất ức chế protein vận chuyển cholesterol este CETP (ví dụ torceữapib), vaccin CETP, các liệu pháp HDL khác nhau, và các chất điều hoà vận chuyển ATP, LCAT và các receptor dọn rác nhóm B type 1 cũng như các peptid
liên quan tới tổng hợp apo E [54, 68]. Ví dụ:
- Tiêm chủng C h o i: kháng thể Choi lấy từ huyết tương người, khi tiêm vào cơ thể sẽ gắn vào Choi ở VLDL, LDL, IDL lưu thông, oposoni hoá các Lp này, giúp thu dọn Choi xấu nhờ tế bào Kupfer và tăng thanh lọc qua hệ lưới nội mạc [29]
- ApoAI Milano: 1 type HDL-protein tìm thấy ở người có HDL thấp, có tác dụng cải thiện bệnh tim. Hiện đang nghiên cứu các dẫn chất apoAI Milano
[104] ^
b. Cải tiến dạng bào chế:
Với các dược chất sẵn có, việc cải tiến dạng bào chế gia tăng đáng kể hiệu quả dùng thuốc.
Mỏt số cải tiến về dang bào chế đã đat đươc;
• Tricor® (fenofibrat) của Abbott Laboratories, dạng phân liều 48 mg và 145 mg dùng 1 lần/ngày, có thể uống cùng hay không cmig bữa ăn. Đây là sản phẩm thay thế Tricor cũ (phải uống cùng bữa ăn) [75]
• Lipanthyl Supra là dạng fenofibrat phóng thích có kiểm soát, giúp hoạt chất phân rã nhanh, hoà tan nhanh, tiếp cận nhanh với môi trưòfng hoà tan bằng cách phân tán vi hạt một cách đặc biệt trong một mạng PVC có tính ưa nước cao. Thêm vào đó, quá trình vi bao giúp những vi hạt trực tiếp được bao các nhân tá dược thay vì phải phân bổ ngẫu nhiên với tá dược (như vẫn thấy trước đây với dạng Lipanthyl Standard thông thưòng)
Với quy trình vi bao, uống dạng viên nén SR 160 mg “siêu sinh khả dụng” mới này có độ hấp thụ đáng tin cậy, tạo nồng độ fenofibrat trong huyết tương ngang
với 2 loại trên (lipanthyl Standard và lipanthyl vi hạt), mà liều dùng lại thấp hơn,
giúp dung nạp thuốc tốt hon, mà hiệu lực vẫn tương đưong.
Đã chứng minh được dạng SR 160 mg cải thiện độ hoà tan, giảm dao động Cmax> giảm dao động về hấp thu thuốc do ảnh hưởng của thức ăn và tăng 25% sinh khả dụng [29].
Các dang bào chế kết hơp thuốc
Các dạng bào chế kết hợp thuốc cũng đã được ứng dụng
• Vytorin® (ezetimibe/simvastatin) của Merck/Schering-Plough, dạng phân liều (mg/mg) là 10/10, 10/20, 10/40, 10/80. Liều trung bình của Vytorin có hiệu quả
bằng liều lớn nhất của Lipitor (atorvastatin) [75, 78]
• Adivicor: (niacin/lovastatin) có cả dạng thường và dạng giải phóng kéo dài. Dạng phân liều (mg/mg): 500/20, 750/20, 1000/20. Sử dụng Adivicor có thể làm tăng trên 30% HDL-C, giảm mạnh Lp (a) so với các thuốc khác [79].
• Viên nén 200 mg fenofibrat dạng vi nang + 20 mg simvastatin: làm giảm 35.5% TC, 42.1% LDL-C và 59.6% TG, rất an toàn và hiệu quả với bệnh nhân tăng lipid máu hỗn hợp [81]
Trong khi đó, các dạng kết hợp atorvastatin/amlodipine, ezetimibe/ simvastatin, atorvastatin/CETP inhibitor, Statin/PPAR agonist, dạng giải phóng kéo dài niacin/simvastatin và pravastatin/aspirin đang trong giai đoạn thử nghiệm [54, 76].
5.5.2. Đ ông dược
Những vị thuốc mà các tác giả chọn để thử tác dụng ừên chuyển hoá lipid, tuy ở những cơ sở độc lập nhau, nhưng đều có chung một điểm là có công năng hoạt huyết. Đây có thể là hưórng phát triển các vị thuốc HLM trong tưong lai.
Cần tiến hành mở rộng khảo sát các vị thuốc cũng như nguồn dược liệu đã được xác định là có thành phần hoá học giầu các chất liên quan tới hạ lipid như các acid béo, polyphenol, một số loại flavonoid ... [54]
Bên cạnh đó cũng cần cải tiến dạng bào chế để hạn chế sự phiền hà trong sử dụng đông dược. Do vậy, cần tiến hành xác định cơ chế và nhóm chất có tác dụng để có thể tách, chiết nhằm chuyển từ dạng dùng sắc, chiết sang viên nang, viên