I 4.1.2 Xuyên khung
5.4.3Tương quan về thực tế điều trị
5 NHẬN ĐỊNH VÀ BÀN LUẬN
5.4.3Tương quan về thực tế điều trị
Thực tế trong điều trị bệnh VXĐM, người ta đã phối hợp 2 loại thuốc là: thuốc làm giảm lipid máu và thuốc ức chế quá trình đông máu heparin, aspirin,
Clopidogrel... [15].
Các thuốc có công năng hoạt huyết, có tác dụng HLM được dùng rất phổ biến trong phòng và điều trị các bệnh khác nhau như: tụ huyết (do va chạm, viêm tấy), viêm tắc động mạch (có khí trệ, huyết ứ), kinh nguyệt không đều (do huyết ứ)... [23]
5.5. Phương hưởng tìm và phát triển các thuốc hạ lipid máu
5.5.1. H oá dược
Các thuốc HLM hiện nay làm hạ LDL-C chủ yếu thông qua ức chế tổng hợp Choi tại gan như statin, hay ức chế hấp thu Choi như ezetimibe, nhựa gắn acid mật, sterol thực vật, polyphenol; ức chế tổng hợp TG, hay tăng hoạt tính của Lp lipase gây thoái hoá các Lp giầu TG (fibrat)... Hiện nay có 2 con đường phát triển các hoá dược HLM là tìm hoạt chất mới và cải tiến dạng bào chế.
a. Tim hoạt ch ất mới
• Các thuốc tác đôns lên tổ m hơv hay hấp thu Choi đang phát triển là những statin mới, chất tương tự phytostanol, chất ức chế tổng hợp squalen [54]
Nhóm statin vẫn thể hiện là một nhóm hạ Choi máu có ưu thế vì cơ chế ức chế chọn lọc, hiệu quả cao mà liều dùng nhỏ cũng như ít tác dụng phụ. Trên lâm sàng, statin là nhóm thuốc “đầu tay” để hạ LDL-C. Các statin ra đời sau như atorvastatin, rosuvastatin thể hiện ưu thế hơn hẳn các thuốc thế hệ trước [102]. Hiện nay, pitavastatin cũng đang trong thử nghiệm lâm sàng cho kết quả rất tốt, dự kiến đưa vào thị trường năm 2005 [29]. Phát triển các statin mới vẫn là một hướng đáng quan tâm.
Squalestatin-1, acid zaragozic A: là những thuốc ức chế các mắt xích sau cmig của tổng hợp Choi (sau khâu HMG-CoA reductase) sẽ bảo vệ được sự tổng hợp các sản phẩm “không sterol” rất có ích cho sức khoẻ, như dolichol, ubiquinon.
[29].
TDKMM, nguồn nguyên liệu rẻ tiền và là sản phẩm có tính cạnh tranh, đặc biệt tại các nước đang phát triển.
• Một số hướng khác ảnh hưởns lên chuyển hoá lipid bao gồm nicotinic acid (niacin), acipimox, dầu cá liều cao, chất chống oxy hoá và policosanol [54].
• Cùng với sự phát triển của sinh học phân tử, các thuốc HLM cũng được nghiên cứu theo những cơ chế mới: chất ức chế protein vận chuyển TG trong vịlạp the, (microsomal triglyceride transfer protein (MTP) inhibitors), chất ức chế AC AT (acylcoenzym A cholesterol acyltransferase), chất tương tự acid pantothenic, chất chủ vận nicotinic acid receptor, các chất chống viêm (ví dụ chất chủ vận Lp-PLA2 và AGI1067), chất chủ vận PPAR-anpha, -gamma. Receptor X của gan, receptor famesoid X và yếu tố điều hoà sterol gắn protein cũng là đích tác dụng của các thuốc đang được nghiên cứu [54, 69, 73].
Một số thuốc trong nhóm này đã được tiến hành nghiên cứu, thử nghiệm. Ví dụ:
- Angptl3 là một protein giống angiopoietin (angiopoietin-like protein 3) - một yếu tố phát triển màng trong mạch có vai trò quan trọng trong chuyển hoá lipid. Angptl3 có quan hệ với Lp lipase, là thuốc có triển vọng trong điều trị tăng lipid máu ở những bệnh nhân đái tháo đường, cao huyết áp, béo phì [104]
- Avasimibe ức chế ACATi (có trong vài tổ chức đặc biệt trong đại thực bào) làm giảm TG và LDL-C tới 50%, ức chế ACAT2 (có nhiều ở gan, ruột) làm giảm VLDL và CM [68]. Avasimibe được coi là thuốc chống tăng lipid máu và chống VXĐM. Đây cũng là thuốc chữa alzheimer có triển vọng
[70].
- BMS-201038 : là chất ức chế MTP (microsomal triglycerid transfer protein). MTP bản chất là protein có nhiệm vụ vận chuyển TG và các lipid không phân cực khác đến apo để tạo thành CM và VLDL ở ruột và gan. Thuốc ức chế MTP làm giảm TG và LDL. Thuốc đang được thừ nghiệm trên lâm sàng [4, 54, 68]
• Một số chất đang phát triển có thể ảnh hưcmg đến HDL-C máu hay lưu thông máu bao gồm cả chất ức chế protein vận chuyển cholesterol este CETP (ví dụ torceữapib), vaccin CETP, các liệu pháp HDL khác nhau, và các chất điều hoà vận chuyển ATP, LCAT và các receptor dọn rác nhóm B type 1 cũng như các peptid
liên quan tới tổng hợp apo E [54, 68]. Ví dụ:
- Tiêm chủng C h o i: kháng thể Choi lấy từ huyết tương người, khi tiêm vào cơ thể sẽ gắn vào Choi ở VLDL, LDL, IDL lưu thông, oposoni hoá các Lp này, giúp thu dọn Choi xấu nhờ tế bào Kupfer và tăng thanh lọc qua hệ lưới nội mạc [29]
- ApoAI Milano: 1 type HDL-protein tìm thấy ở người có HDL thấp, có tác dụng cải thiện bệnh tim. Hiện đang nghiên cứu các dẫn chất apoAI Milano
[104] ^
b. Cải tiến dạng bào chế:
Với các dược chất sẵn có, việc cải tiến dạng bào chế gia tăng đáng kể hiệu quả dùng thuốc.
Mỏt số cải tiến về dang bào chế đã đat đươc;
• Tricor® (fenofibrat) của Abbott Laboratories, dạng phân liều 48 mg và 145 mg dùng 1 lần/ngày, có thể uống cùng hay không cmig bữa ăn. Đây là sản phẩm thay thế Tricor cũ (phải uống cùng bữa ăn) [75]
• Lipanthyl Supra là dạng fenofibrat phóng thích có kiểm soát, giúp hoạt chất phân rã nhanh, hoà tan nhanh, tiếp cận nhanh với môi trưòfng hoà tan bằng cách phân tán vi hạt một cách đặc biệt trong một mạng PVC có tính ưa nước cao. Thêm vào đó, quá trình vi bao giúp những vi hạt trực tiếp được bao các nhân tá dược thay vì phải phân bổ ngẫu nhiên với tá dược (như vẫn thấy trước đây với dạng Lipanthyl Standard thông thưòng)
Với quy trình vi bao, uống dạng viên nén SR 160 mg “siêu sinh khả dụng” mới này có độ hấp thụ đáng tin cậy, tạo nồng độ fenofibrat trong huyết tương ngang
với 2 loại trên (lipanthyl Standard và lipanthyl vi hạt), mà liều dùng lại thấp hơn,
giúp dung nạp thuốc tốt hon, mà hiệu lực vẫn tương đưong.
Đã chứng minh được dạng SR 160 mg cải thiện độ hoà tan, giảm dao động Cmax> giảm dao động về hấp thu thuốc do ảnh hưởng của thức ăn và tăng 25% sinh khả dụng [29].
Các dang bào chế kết hơp thuốc
Các dạng bào chế kết hợp thuốc cũng đã được ứng dụng
• Vytorin® (ezetimibe/simvastatin) của Merck/Schering-Plough, dạng phân liều (mg/mg) là 10/10, 10/20, 10/40, 10/80. Liều trung bình của Vytorin có hiệu quả
bằng liều lớn nhất của Lipitor (atorvastatin) [75, 78]
• Adivicor: (niacin/lovastatin) có cả dạng thường và dạng giải phóng kéo dài. Dạng phân liều (mg/mg): 500/20, 750/20, 1000/20. Sử dụng Adivicor có thể làm tăng trên 30% HDL-C, giảm mạnh Lp (a) so với các thuốc khác [79].
• Viên nén 200 mg fenofibrat dạng vi nang + 20 mg simvastatin: làm giảm 35.5% TC, 42.1% LDL-C và 59.6% TG, rất an toàn và hiệu quả với bệnh nhân tăng lipid máu hỗn hợp [81]
Trong khi đó, các dạng kết hợp atorvastatin/amlodipine, ezetimibe/ simvastatin, atorvastatin/CETP inhibitor, Statin/PPAR agonist, dạng giải phóng kéo dài niacin/simvastatin và pravastatin/aspirin đang trong giai đoạn thử nghiệm [54, 76].
5.5.2. Đ ông dược
Những vị thuốc mà các tác giả chọn để thử tác dụng ừên chuyển hoá lipid, tuy ở những cơ sở độc lập nhau, nhưng đều có chung một điểm là có công năng hoạt huyết. Đây có thể là hưórng phát triển các vị thuốc HLM trong tưong lai.
Cần tiến hành mở rộng khảo sát các vị thuốc cũng như nguồn dược liệu đã được xác định là có thành phần hoá học giầu các chất liên quan tới hạ lipid như các acid béo, polyphenol, một số loại flavonoid ... [54]
Bên cạnh đó cũng cần cải tiến dạng bào chế để hạn chế sự phiền hà trong sử dụng đông dược. Do vậy, cần tiến hành xác định cơ chế và nhóm chất có tác dụng để có thể tách, chiết nhằm chuyển từ dạng dùng sắc, chiết sang viên nang, viên hoàn, dầu...
6. KẾT LUẬN VÀ ĐÈ XUẤT
Xuất phát từ mục tiêu của đề tài, qua nghiên cứu trên 110 tài liệu, chúng tôi rút ra 1 số nhận định tổng quát và đề xuất như sau:
6.1. Kết luận
^ Nhóm thuốc HLM được quan tâm nhiều trong những năm gần đây và có nhu cầu sử dụng ngày càng lớn. Các hoá dược HLM chiếm phần lớn vì có hiệu quả cao, cơ chế tác dụng rõ ràng, còn các đông dược nhìn chung có tác dụng HLM chưa cao, cơ chế tác dụng chưa được biết và ứng dụng còn ít.
Qua khảo sát cho thấy, hiện nay có trên 50 hoạt chất có tác dụng HLM đang được sử dụng. Nhóm statin là nhóm có tác dụng hạ Choi mạnh nhất với cơ chế rõ ràng và được sử dụng nhiều nhất, đặc biệt 2 thuốc simvastatin và atorvastatin có doanh số cao nhất trong thị trường thuốc năm 2004.
về đông dược, có khoảng 20 vị thuốc và trên 15 bài thuốc điển hình có tác dụng HLM, trong đó đan sâm, xuyên khung là những vị thuốc được nghiên cứu nhiều nhất.
^ Các thuốc HLM có nhiều cơ chế tác dụng khác nhau, trong đó có 3 cơ chế chính là:
- ứ c chế tổng hợp Choi nội sinh ở giai đoạn 1 trên cơ sở ức chế HMG-CoA reductase. Thuốc điển hình của cơ chế này là các thuốc trong nhóm statin. - ứ c chế hấp thu và tái hấp thu Choi và acid mật. Thuốc điển hình theo cơ
chế này là các nhựa gắn acid mật, các chất xơ, ezetimibe.
- Làm giảm TG trong máu trên cơ sở hoạt hoá Lp lipase để tách TG ra khỏi các Lp có trong máu. Thuốc điển hình theo cơ chế này là các thuốc trong nhóm fibrat.
Ngoài ra còn có các cơ chế HLM khác: ức chế tổng hợp Lp, ức chế oxy hoá LDL-C, kích thích tổng hợp LDL-Rec, kích thích tổng hợp HDL, tác động vào các
enzym điều hoà chuyển hoá iipid...
Đông dược nhìn chung chưa xác định được cơ chế HLM rõ ràng. Hầu hết các vị thuốc được khảo sát thuộc nhóm hoạt huyết, 1 số vị có tác dụng tiêu thực, nhuận tràng.
-> về mức độ tác dụng:
- Nhóm hạ Choi hiệu quả nhất là statin, trong đó rosuvastatin và atorvastatin có khả năng hạ Choi mạnh nhất. Các thuốc khác cũng có tác dụng ưu tiên
trên Choi nhưng yếu hơn là: nhựa gắn acid mật, chất xơ, ezetimibe.
- Nhóm hạ TG và tăng HDL-C điển hình là nhóm fibrat, acid nicotinic và dẫn chất.
Hầu hết các hoá dược đều có TDKMM tăng theo liều dùng. Để khắc phục nhược điểm này, trong điều trị cần phối hợp các thuốc 1 cách hợp lý để giảm bớt liều sử dụng, giảm độc tính và tăng hiệu quả HLM.
—» Khảo sát trên đông y cho thấy nhóm thuốc hoạt huyết chống đông có quan
hệ gần gũi với nhóm HLM. Cơ chế tác dụng có thể do: các vị hoạt huyết có tác dụng tăng cường lưu thông tuần hoàn, do vậy giảm lắng đọng Choi, tăng nhanh tốc độ vận chuyển và thoái hoá các thành phần lipid máu. Vì vậy hạ HLM.
v ề xu hướng phát triển: thuốc HLM đang và có thể phát triển trong tương lai theo 1 số hướng như sau;
- Tiếp tục cải tiến công thức hoá dược để bổ sung các thế hệ mới vào các nhóm hiện có.
- Tăng cường sử dụng các thuốc có nguồn gốc tự nhiên như chất xơ, acid béo không no, policosanol...
- Cải tiến dạng bào chế, tăng cường phối hợp các thuốc trong 1 chế phẩm. - Tăng cưÒTig nghiên cứu các thuốc có tác dụng điều hoà chuyển hoá lipid
như các thuốc có tính chủ vận hay đối kháng, các thuốc ức chế hay hoạt hóa enzym chuyển hoá... Đây là hướng nghiên cứu mới có sự hỗ trợ rất lớn của sinh học phân tò.
6.2. Đề xuất
Việt Nam có thể đầu tư nghiên cứu và triển khai sản xuất một số thuốc hạ Choi máu có nguồn gốc tự nhiên như các phytosterol, policosanol, D-003... vì các thuốc này có giá rẻ, hạ Choi máu an toàn và hiệu quả cao, công nghệ sản xuất ở Việt Nam đáp ứng được.
Tiếp tục khảo sát tác dụng HLM của các vị thuốc có công năng hoạt huyết, có những nghiên cứu sâu hơn và triển khai ứng dụng các bài thuốc HLM.
Việc chỉ định dùng thuốc khi bắt đầu điều trị cũng như theo dõi hiệu quả của thuốc dựa trên các xét nghiệm lâm sàng. Do vậy để HLM đạt kết quả tốt, cần tiến hành làm đầy đủ các xét nghiệm về các chỉ số TC, LDL-C, HDL-C, TG khi bắt đầu điều trị và định kỳ theo dõi các chỉ số này.
Bảng: Phần loại hội chứng tăng lipid máu [18]
Hội chứng tăng lipid máu Hội chứng tăng lipid máu Phân loại JL de Gennes Chylo
micron VLDL LDL Phân loại Fredr -ison Phân loại quốc tế Tăng cholesterol máu nguyên phát (C/T t II Ila >2,5)
• Bệnh tăng cholesterol máu nguyên phát
• Bệnh u vàng gân có tăng cholesterol máu gia đình
• Bệnh u vàng da gân
Tăng triglycerid máu chủ yêu(T/C>2,5)
• Ngoại sinh, phụ thuộc mỡ : hội T ị I I chứng tăng CM máu
• Nội sinh, phụ thuộc đường và rượu ; t IV IV hội chứng tăng VLDL
• Cả nội và ngoại sinh, phụ thuộc vào í t V V mỡ và đường
Tăng lipid máu hôn hợp (C/T<2,5)
• Thể nhẹ tlD L III III
Phu luc 2• •
Cong thu-c mot so thudc ha lipid mau
HO. ^ /,0 Mevastatin Lovastatin Simvastatin R' r : ____ H H H CHj CH3 CH3 CH3., > ( CH3 o o H3C Fluvastatin sodium Rosuvastatin
Cl' o H3C Clofibrat O CH. O ® Fenofibrate O H H ---C ---C --- C - ■CH2CH2 T . CH2N(CH3)3 Cholestyramine Resin n N---- CH2CH2- (pH OH CH2 - N --- CH2CH2- -N — ■N — n Colestipol hydrochloride
Mã ATC của thuốc hạ lipỉd máu [67]
CIO: Các thuốc hạ lipid huyết thanh CIOA: Thuốc hạ cholesterol và triglycerid CIOAA: Các chất ức chế HMG CoA reductase
ClOAAOl C10AA02 C10AA03 C10AA04 C10AA05 C10AA06 C10AA07 C10AA51 C10AA52 Simvastatin Lovastatin Pravastatin Fluvastatin Atorvastatin Cerivastatin Rosuvastatin Simvastatin (dạng chế phẩm kết hợp) Lovastatin (dạng chế phẩm kết hợp) CIOAB: Cacfibrat ClOABOl C10AB02 C10AB03 C10AB04 C10AB05 C10AB06 C10AB07 C10AB08 C10AB09 CIOABIO Clofibrate Bezafibrate Aluminium Clofibrate Gemfibrozil Fenofibrate Simfibrate Ronifibrate Cipro fibrate Etofibrate Clofibride
CIO AC: Nhura gän acid mat ClOACOl C10AC02 C10AC03 C10AC04 Colestyramine Colestipol Detaxtran Colesevelam
CIOAD; Acid nicotinic va dän chät ClOADOl Niceritrol C10AD02 Acid nicotinic C10AD03 Nicofuranose C10AD04 Nhom nicotinate C10AD05 Nicotinyl-alcohol C10AD06 Acipimox
CIOAX : Thuoc ha cholesterol va TG khac ClOAXOl C10AX02 C10AX03 C10AX04 C10AX05 C10AX06 C10AX07 C10AX08 C10AX09 Dextrothyroxine Probucol Tiadenol Benfluorex Meglutol Omega-3-TG
Magnesium pyridoxal 5-phosphate glutamate Policosanol
a. Dự báo nguy cơ bệnh mạch vành trong 10 năm cho nam giới
[99]
Tuổi Điểm
20-34 -9 TC
Điểm (theo lứa tuổi)
20-39 40-49 50-59 60-69 70-79 35-39 -4 <160 0 0 0 0 0 40-44 0 160-199 4 3 2 1 0 45-49 3 200-239 7 5 3 1 0 50-54 6 240-279 9 6 4 2 1 55-59 8 >280 11 8 5 3 1 60-64 10 65-69 11
Hút thuốc Điểm (theo lứa tuổi)
70-74 12 20-39 40-49 50-59 60-69 70-79
75-79 13 Không 0 0 0 0 0
C ó 8 5 3 1 01
HDL-C Điểm Huyết áp tâm1 thu Không điều trị Có điều tri •
>60 -1 <120 0 0
50-59 0 120-129 0 1
40-49 1 130-139 1 2
<40 2 140-159 1 2
> 160 2 3
Tổng điểm NC 10 năm Tổng điểm NC 10 năm Tổng điểm NC 10 năm
<0 <1% 6 2% 13 12% 0 1% 7 3% 14 16% 1 1% 8 4% 15 20% 2 1% 9 5% 16 25% 3 1% 10 6% > 17 > 30% 4 1% 11 8% 5 2% 12 10% NC = nguy cơ
b. Dự báo nguy cơ bệnh mạch vành trong 10 năm cho nữ giới
’[99]
Tuôi Điểm
TC Điểm (theo lửa tuổi)
20-34 -7 20-39 40-49 50-59 60-69 70-79 35-39 -3 <160 0 0 0 0 0 40-44 0 160-199 4 3 2 1 1 45-49 3 200-239 8 6 4 2 1 50-54 6 240-279 11 8 5 3 2 55-59 8 >280 13 10 7 4 2 60-64 10 65-69 12
Hút thuốc Điểm (theo lứa tuổi)
70-74 14 20-39 40-49 50-59 60-69 70-79
75-79 16 Không 0 0 0 0 0
C ó 9 7 4 2 1
HDL-C Điểm Huyết áp tâm thu Không điều trị Có điều trị
> 60 -1 <120 0 0
50-59 0 120-129 1 3
40-49 1 130-139 2 4
<40 2 140-159 3 5