Tương tự như giai đoạn 2, phần lớn trẻ không có kháng thể IgA đặc hiệu RV trước khi uống (3,3-6,8%, trung bình 5%). Trong khi đó kháng thể IgG ở trẻ trước khi uống ở mức cao (>95% trẻ có mức hiệu giá trên 320).
Sau 1 tháng uống liều 2, chuyển đổi huyết thanh IgA giữa nhóm vắc xin và giả dược tại Thái Bình tương ứng là 84,3% và 15,2%; tại Phú Thọ, tỷ lệ chuyển đổi kháng thể IgA giữa nhóm vắc xin và giả dược tương ứng là 77,3% và 11,1%. Tỷ lệ chuyển đổi kháng thể trung bình ở nhóm trẻ uống vắc xin ở cả hai địa điểm là 80,7%, so với tỷ lệ có chuyển đổi kháng thể ở nhóm uống giả dược là 13,3%, sự khác biệt này giữa nhóm uống vắc xin và giả dược có ý nghĩa thống kê với p<0,00001 (Bảng 3.25; Biểu đồ 3.23). Tỷ lệ chuyển đổi kháng thể IgA ở nhóm uống giả dược là do một số trẻ tiếp xúc và nhiễm tự nhiên với virut Rota. Giữa 2 địa điểm nghiên cứu, không có sự khác nhau về khả năng nhiễm tự nhiên với virut Rota.
Tuy vậy, tỷ lệ trẻ có chuyển đổi kháng thể IgA thu được trong giai đoạn này tương đương với giai đoạn 2 ở Thanh Sơn, Phú Thọ (72,7% và 77%). Tỷ lệ này ở Thái Bình cao hơn Phú Thọ(84,3%), tuy nhiên tương ứng với tỷ lệ trẻ nhiễm virut tự nhiên cao hơn (nhóm giả dược). Các xét nghiệm miễn dịch học được thực hiện trên toàn bộ số trẻ tham gia nghiên cứu, do vậy kết quả có ý nghĩa thống kê, khác với các thử nghiệm khác trên thế giới sử dụng 1 phần mẫu huyết thanh thu thập được. Như vậy kết quả của giai đoạn 3 một lần nữa khẳng định sự lựa chọn đúng đắn liệu trình sử dụng vắc xin bao gồm 2 liều,106,3 FFU/liều, cách nhau 2 tháng.
Đồng thời, trong giai đoạn 3 này, vắc xin được thử nghiệm ở hai vùng có đặc điểm kinh tế và dân cư khác nhau. Các kết quả của nghiên cứu cũng đã chỉ ra sự khác nhau của 2 địa điểm này. Tỷ lệ trẻ có kháng thể IgA trước khi
tham gia nghiên cứu ở Thanh Sơn Phú Thọ cao hơn ở Thái Bình cho thấy tiếp xúc với virut ở huyện miền núi và đông dân tộc thiểu số này xảy ra từ sớm, khi trẻ 6-12 tuần tuổi. Tuy vậy ở cả hai địa điểm, sự khác nhau về tỷ lệ chuyển đổi kháng thể IgA giữa nhóm uống vắc xin và nhóm giả dược vẫn là ~70%, cho thấy vắc xin Rotavin có thể sinh đáp ứng miễn dịch tốt ở trẻ từ các điều kiện kinh tế, xã hội khác nhau.
Trong nghiên cứu này, chúng tôi đánh giá sự chuyển đổi kháng thể IgG ở trẻ trước và sau khi uống vắc xin, một điều mà các thử nghiệm lâm sàng khác không xem xét. Như đã thảo luận, do kháng thể IgG có ở trẻ trước khi uống, sự xem xét tỷ lệ chuyển đổi kháng thể này thường gây ra khó khăn, vì cùng một lúc có sự giảm của kháng thể mẹ truyền và việc sinh miễn dịch của trẻ. Tuy nhiên khi dựa vào tỷ lệ giảm trung bình của kháng thể mẹ sau 3 tháng từ 1:8-1:10 lần, chúng tôi ước tính trẻ có đáp ứng miễn dịch nếu tỷ lệ hiệu giá kháng thể sau khi uống và trước khi uống là ≥ 1:2 hoặc 0,5 (vẫn tương đương với 4 lần tăng hiệu giá). Với cách tính này, tỷ lệ trẻ uống vắc xin có đáp ứng kháng thể IgG từ 72,8-85,3%, tương đương với tỷ lệ đáp ứng kháng thể IgA. Theo dõi này hợp lý vì sau khi nhiễm virut Rota hoặc được gây miễn dịch với vắc xin, kháng thể IgG thường xuất hiện trước kháng thể IgA. Ngoài IgG, một cách đánh giá đáp ứng miễn dịch khác (không phải IgA) bằng kháng thể trung hoà như sử dụng trong nghiên cứu của RotaTeq [133]. Trong nghiên cứu đó, tỷ lệ trẻ có đáp ứng kháng thể trung hoà dao động từ 12%-41,8% tuỳ theo chủng virut sử dụng để đo hiệu giá kháng thể.
Như vậy, kết quả của 3 giai đoạn thử nghiệm lâm sàng vắc xin Rotavin- M1 trên trẻ em Việt Nam cho thấy vắc xin có độ an toàn cao và khả năng sinh miễn dịch tốt khi sử dụng 2 liều vắc xin 106,3FFU/liều, cách nhau 2 tháng.
KẾT LUẬN
1. Qua 3 giai đoạn thử nghiệm lâm sàng cho thấy vắc xin Rotavin-M1 an toàn khi sử dụng:
- Vắc xin an toàn trên 30 người lớn tình nguyện (Giai đoạn 1), không gây phản ứng tại chỗ, các chỉ số sinh hoá và tế bào máu ở ngưỡng bình thường.
- Vắc xin an toàn trên 200 trẻ (giai đoạn II) và trên 600 trẻ (giai đoạn 3) tuổi từ 6-12 tuần tương đương với vắc xin Rotarix của Bỉ. Vắc xin không làm tăng tỷ lệ trẻ có các triệu chứng không mong muốn như sốt, nôn, tiêu chảy, đau bụng, v.v... so với vắc xin Rotarix hoặc so với nhóm trẻ uống giả dược. Các trường hợp trẻ tiêu chảy phần lớn do các nguyên nhân khác.
2. Vắc xin Rotavin-M1 tạo đáp ứng miễn dịch tốt ở trẻ 6-12 tuần tuổi:
- Tỷ lệ trẻ có chuyển đổi kháng thể IgA là 80,7%, dao động từ 77-84,3%. - Hiệu giá kháng thể IgA trung bình nhân của trẻ ở Phú Thọ là 68,2
tăng 11,4 lần và ở Thái Bình là 109,1 tăng 20 lần so với trước khi uống vắc xin.
3. Liều sử dụng vắc xin Rotavin-M1 là 2 liều với hiệu giá virut 106,3FFU/liều và lịch uống 2 liều cách nhau 2 tháng.
Tỷ lệ đáp ứng miễn dịch ở mỗi nhóm như sau:
- Nhóm uống Rotavin 106,3 FFU/ liều với lịch uống 2 liều cách nhau 2 tháng đạt 72,7%.
- Nhóm uống Rotavin 106,3 FFU/liều với lịch uống 3 liều cách nhau 1 tháng đạt 65,6%.
- Nhóm uống Rotavin 106 FFU/liều với lịch uống 2 liều cách nhau 2 tháng đạt 60,5%.
- Nhóm uống Rotavin 106 FFU/liều với lịch uống 3 liều cách nhau 1 tháng đạt 55,9%.
KIẾN NGHỊ
- Nhà sản xuất cần hoàn thiện các thủ tục để báo cáo với các cơ quan quản lý để được cấp phép lưu hành cho vắc xin Rotavin M1 và đưa vào sử dụng phục vụ nhu cầu phòng chống bệnh cho Nhân dân.
- Cần đánh giá tính an toàn và hiệu lực vắc xin trên cộng đồng sau khi được cấp phép đưa vào sử dụng.
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
1. Bùi Đức Nguyên, Nguyễn Vân Trang, Vũ Đình Thiểm, Lê Thị Luân, Nguyễn Đăng Hiền, Đặng Đức Anh (2012), "Đáp ứng miễn dịch sau 1 năm ở trẻ uống
vắc xin rotavin-M1 và mối liên hệ với tình trạng nhiễm rotavirus", Tạp chí Y học dự phòng, Tập XXII, số 6 (133), tr. 134 - 141.
2. Bùi Đức Nguyên, Nguyễn Vân Trang, Nguyễn Đăng Hiền, Đặng Đức Anh
(2013), "Mức độ biến đổi khác nhau trong gen VP7 của các chủng virut rota
lưu hành phổ biến ở Việt Nam trong giai đoạn 1998 - 2012", Tạp chí Y học dự phòng, Tập XXIII, số 7 (143), tr. 39 - 47.
3. Nguyễn Đăng Hiền, Bùi Đức Nguyên, Trần Bích Hạnh, Lê Thị Luân (2010),
"Tính ổn định nhiệt vắc xin Rotavin-M1 sản xuất tại Việt Nam", Tạp chí Y học dự phòng, Tập XX, số 5 (113), tr. 19 - 22.
4. Nguyễn Đăng Hiền, Nguyễn Thị Mai Hương, Bùi Đức Nguyên, Đặng Đức
Anh, Lê Thị Luân (2010), "Giám sát chủng virut Rota gây bệnh viêm dạ dày ruột cấp tính ở trẻ em dưới 5 tuổi năm 2008", Tạp chí Y học dự phòng, Tập
XX, số 5 (113), tr. 23 - 28.
5. Vũ Đình Thiểm, Nguyễn Vân Trang, Nguyễn Thị Hiền Anh, Lê Huy Hoàng, Nguyễn Đăng Hiền, Lê Thị Luân, Tống Thiện Anh, Nguyễn Văn Mão, Nguyễn Văn Thơm, Trần Văn Dịu, Bùi Đức Nguyên, Vũ Thị Bích Hậu, Lê Thị Hồng
Nhung, Lê Thị Kim Anh, Ngô Thị Thanh Hoa, Nguyễn Anh Tuấn và Đặng Đức
Anh (2011), "Tính an toàn của vắc xin Rotavin-M1 trên trẻ 6 đến 12 tuần tuổi ở
Phú Thọ và Thái Bình", Tạp chí Y học dự phòng, Tập XXI, số 2 (120), tr. 99 - 111. 6. Nguyễn Vân Trang, Vũ Đình Thiểm, Nguyễn Thị Hiền Anh, Lê Huy Hoàng,
Nguyễn Đăng Hiền, Lê Thị Luân, Nguyễn Văn Mão, Nguyễn Văn Thơm, Trần Văn Dịu, Bùi Đức Nguyên, Vũ Thị Bích Hậu, Lê Thị Hồng Nhung, Lê Thị Kim
Anh, Ngô Thị Thanh Hoa, Nguyễn Anh Tuấn và Đặng Đức Anh (2011), "Tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin-M1 trên trẻ 6 đến 12 tuần tuổi ở Phú Thọ và Thái Bình", Tạp chí Y học dự phòng, Tập XXI, số 2 (120), tr. 112 – 123.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tài liệu tiếng Việt
1. Đoàn Thị Ngọc Anh (1987), Bước đầu tìm hiểu vai trò của virut rota trong bệnh tiêu chảy cấp trên bệnh nhân điều trị tại bệnh viện Saint Paul và các trạm y tế thuộc huyện Từ Liêm – Hà Nội trong thời gian từ 1981- 1985, Luận án phó tiến sĩ khoa học y dược.
2. Nguyễn Thị Hiền Anh, Lê Phương Mai, Nguyễn Công Khanh, và cs
(2007), “Bệnh tiêu chảy do virut Rota và virut Noro ở bệnh nhi dưới 5 tuổi tại Nha Trang năm 2006”, Y học thực hành, 574(7), tr. 20-21.
3. Bộ Y tế (2007), “Quy định về thử thuốc trên lâm sàng”, Quyết định số 01/2007/QĐ-BYT, ngày 11/1/2007 của Bộ trưởng Bộ Y tế.
4. Lê Huy Chính (2004), “Tiêu chảy do virut Rota nhóm A ở trẻ em dưới 5 tuổi sống tại Hà Nội”, Tạp chí Y học dự phòng, 14, tr. 33-37.
5. Lê Huy Chính (2007), Vi sinh vật y học, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội. 6. Nguyễn Đăng Hiền, Lê Thị Luân, Ngô Thu Hường và cs (2008),
“Dịch tễ học bệnh tiêu chảy do virut rota tại bệnh viện Nhi Trung ương”,
Tạp chí Y học dự phòng, XVIII, 6(98), tr. 12-16.
7. Nguyễn Đăng Hiền, Lê Thị Luân, Ngô Thu Hường và cộng sự
(2008), "Dịch tễ học và virut học bệnh tiêu chảy do virut rota tại thành phố Hồ chí Minh từ tháng 12/2006 đến tháng 11/2007", Tạp Chí Y học
dự phòng, Tập XVIII số 5(97), tr. 46-51.
8. Nguyễn Đăng Hiền, Phạm Thị Phương Thảo, Lê Thị Luân (2009), "Giám sát chủng virut Rota lưu hành gây bệnh tiêu chảy tại Việt Nam từ 1998-2009", Tạp chí y học dự phòng, Tập XXI, số 1 (119) tr.5-9.
9. Trần Khánh Hoàn (1997), Tìm hiểu vai trò của virut rota gây tiêu chảy cấp ở huyện Từ Liêm Hà Nội bằng kỹ thuật điện di, Luận án thạc sĩ Y khoa, Trường đại học Y Hà Nội.
10. Nguyễn Thúy Hường (2002), Nghiên cứu một số đặc điểm sinh học của Rotavirus gây bệnh tiêu chảy tại bệnh viên Nhi Thụy Điển và viện Nhi Đồng I thành phố Hồ Chí Minh, Luận văn thạc sĩ.
11. Lê Thị Luân (2003), “Quá trình chon lọc chủng vius rota chủng G1P4 trên
nuôi cấy tế bào”, Tạp chí Yhọc Thực hành số 9(460), tr. 13-15.
12. Lê Thị Luân (2007), “Nghiên cứu liều gây nhiễm của chủng virut rota
trên nuôi cấy tế bào vero”, Tạp chỉ Y học Dự phòng tập XVII, số 3(88), tr.22-25.
13. Lê Thị Luân và Nguyễn Nữ Anh Thu (2004), “Một số đặc điểm sinh học
của virut Rota gây tiêu chảy cấp ở trẻ em dưới 5 tuổi tại bệnh viện Nhi Hải Phòng (7/2001-6/2002), Tạp chí Y học Dự phòng tập XIV số 1(64).
14. Lê Thị Luân, Nguyễn Đăng Hiền (2007), Rota virus đặc tính và các
biện pháp phòng ngừa, Nhà xuất bản Y học Hà Nội.
15. Lê Thị Luân, Nguyễn Đăng Hiền, Ngô Thu Hường (2006), “Kiểu gen
và kiếu hình của chủng virut rota lưu hành năm 2005 - 2006”, Tạp chí Y
học dự phòng, XVI, 6(85), tr. 19-22.
16. Trường Đại học Y Hà Nội (2001), Vi sinh Y học, NXB Y học, Hà Nội, tr. 179 - 181.
17. Nguyễn Thị Tuyến (2003), Rotavirut, Vi sinh vật Y học, Nhà xuất bản Y học, tr. 328-330.
Tài liệu tiếng Anh
19. A Manufacturer’s Resourse Guide (2006), The Development of Live, Attenuated Rotavirus Vaccines.
20. AronT. Cums, Claudia A. Steiner, Marguerite Barrett et al (2010), “Reduction in Acute Gastroenteritis Hospitalizations among us Children After Introduction of Rotavirus Vaccine: Analysis of Hospital Discharge Data from 18 US States”, The Journal of Infectious Diseases, 201, pp. 1617-1624.
21. Albert Z.Kapikian, Lone Simonsen, et al. (2005), "A Hexevalent Human Rotavirus - Bovine Rotavirus (UK) Reassortant Vaccine Designed in a schedule with the Potential to Eliminate the Risk of Intussusception", JID 2005:192 (suppl 1) S22-29.
22. Albert, M.J., Bishop, R.F., (1984), "Cultrivation of human rotaviruses in cell culture”, J.Med. Virol, 13: pp377-383.
23. Albrey, M.B, Murphy, A.M. (1976), "Rotavirus and acute gastroenteritis of infants andchildren", Med JAust,1, pp. 82 - 85.
24. Anh DD, Thiem VD, Fischer TK, Canh DG, Minh TT, Tho le H, et al. (2006), "The burden of rotavirus diarrhea in Khanh Hoa Province, Vietnam: baseline assessment for a rotavirus vaccine trial", Pediatr
Infect Dis J, 25(1): 37-40.
25. Anh, D. D., Carlos, C.C., Thiem, D.V., Hutagalung, et al (2011), "Immunogenicity, reactogenicity and safety of the human rotavirus vaccine RIX4414 (RotarixT) oral suspension (liquid formulation) when co-administered with Expanded Program on Immunization (EPI) vaccines", Vaccine in press.
26. Bames GL, Lund JS, Adams L, et al (1997), “Phase 1 trial of a candidate Rotavirus vaccine (RV3) derived from a human neonate”, J
Paediatr ChildHealth, 33 (4), pp. 300-4.
27. Banatvana JE., Christie IL., Totterdell BM. (1978), "Rotaviral
infection in human neonates", JAm MedAssoc,\13, pp. 527 - 530.
28. Baoming J.,Penelope H.D. (1995), “First detecton of group c rotavirus in fecal specimens of children with diarrhea in the United State", JID, (172), pp. 45-50.
29. Bastardo JW., Holmes I H. (1980),"Attachment of SA 11 Rotavirus to erythrocyte receptors", Infect Immun, 29, pp. 1134 - 1140.
30. Beards GM, Pilfol JN, Thouless ME, et al (1980), "Rotavirus serotypes by serum neutralisation", JMed Virol, 5(3), pp. 231-7.
31. Bemstei D.I., Sander D.S., Smith V.E., et al. (1991), “Protection from rotavirut reinfection: 2 year prospective study”, J.Infect Dis. 164: pp.277-283.
32. Bemstein DI (2006), “Live Attenuated Human Rotavirus Vaccine, Rotarix™”, Pediatr Infect Dis, 17(4), pp. 188-94.
33. Bemstein DI, Smith VE, Sherwood JR, et al (1998), “Safety and immunogenicity of live, attenuated human rotavirus vaccine 89- 12”,
Vaccine, 16(4), pp. 381-87.
34. Bemstein D.I., Smith VE., Sander D.S., et al (1990), “Evaluation of WC3 rotavirut vaccine and correlates of protection in healthy infants”,
J.Infect. Dis.; 162:pp. 1055-1062.
35. Bernstein DI (2000), "Rotavirus vaccine: current status and future prospects", BioDrugs; 14(5): 275-81.
36. Bernstein DI, Sack DA, Rothstein E, et al. (1999), "Efficacy of live, attenuated, human rotavirus vaccine 89-12 in infants: a randomised placebo-controlled trial", Lancet; 354(9175): 287-90.
37. Bernstein DI, Smith VE, Sherwood JR, et al. (1998), "Safety and immunogenicity of live, attenuated human rotavirus vaccine 89-12",
Vaccine;16(4): 381-7.
38. Bernstein DI. (2000), "Rotavirus vaccine: current status and future prospects". BioDrugs; 14(5):275-81.
39. Bhandari N, Sharma p, Glass RI. (2006), “Safety and immunogenicity of two live attenuated human rotavirus vaccine candidates, 116E and 1321, in infants: results of a randomised controlled trial”, Vaccine,
24(31-32), pp. 5817-23.
40. Bishop RF, Bames GL, Cipriani E, et al (1983), “Clinical immunity after neonatal Rotavirus infection: a prospective longitudinal study in young children”, NEngl JMed, 309(2), pp. 72-76.
41. Bishop RF, Davidson GP, Holmes IH, et al (1973), "Virus particles in epithelial cells of duodenal mucosa from children with acute non- bacterial gastroenteritis", Lancet, 2(7841), pp. 1281-3.
42. Bishop, R.F., Davidson, G.P., Holmes, I.H. et al (1974), "Detection of a new virus by electron microscopy of faecal extracts from children with acute gastroenteritis", Lancet, pp. 149 - 151. (36)
43. Black RE, Merson HR, Huq I et al (1981), “Incidence and severity of rotavirus and Escherichia coli diarrhoea in rural Bangladesh: Implications for vaccine development”, Lancet, 1, pp. 141.
44. Block SL, Vesikari T, Goveia MG et al (2007), “Efficacy, Immunogenicity and Safety of a Pentavalent Human-Bovine (WC3) Reassortant Rotavirus Vaccine at the End of Shelf Life”, Pediatrics,
45. Bodhidatta L, Nguyen Thi Phong Lan, Bui Thu Hien et al (2007), “Rotavirus disease in young children from Hanoi, Vietnam”, The
Pediatric Infectious Disease Journal, 26(4), pp. 325-328.
46. Bresee JS, Hummelman E, Nelson EAS, et al (2005), “Rotavirus in Asia: The Value of Surveillance for Informing Decisions about the Introduction of New Vaccines”, J.Infect Dis, 192, pp. S1-S5.
47. Bridger JC., Woode GN. (1976), "Characterization of two particle types of calf Rotavirus", J Gen Virol, 31, pp. 245 - 250.
48. Brown DW, Campbell L, Tomkins DS, et al (1989). "School outbreak of gastroenteritis due to atypical rotavirus", Lancet, 2(8665), pp. 737- 8.
49. Bryce J, Boschi-Pinto c, Shibuya K, Black R. (2005), "WHO estimates