Các thử nghiệm vắc xin phải theo dõi giám sát bốn loại tình trạng bệnh cơ bản. Thứ nhất, hệ thống giám sát phải giám sát sự xuất hiện của bệnh mà vắc xin dự kiến phòng. Hệ thống giám sát này phải đảm bảo thu thập đầy đủ các thông tin một cách hệ thống khi bệnh xuất hiện và đối tượng ở cả hai nhóm vắc xin và giả dược phải được chẩn đoán và điều trị như nhau khi có bệnh. Do vậy giám sát mù kép là phương pháp tin cậy và hiệu lực nhất đảm bảo không sai lệch.
Thứ hai, phải giám sát để phát hiện các tác dụng bất lợi sau tiêm/uống vắc xin. Tất cả các vắc xin trước khi thử nghiệm trên người đã được nghiên cứu về các tác dụng phụ có thể xảy ra sau khi uống/tiêm vắc xin. Do vậy các đối tượng nghiên cứu phải được giám sát để phát hiện các tác dụng bất lợi dự kiến có thể xảy ra và những tác dụng bất lợi khác.
Thứ ba, đáp ứng miễn dịch đối với vắc xin phải được giám sát. Nếu vắc xin chứng minh hiệu lực phòng bệnh đánh giá đáp ứng miễn dịch có thể cho phép đánh giá mối quan hệ giữa mức độ đáp ứng và mức độ bảo vệ.
Thứ tư, cần phải giám sát những diễn biến của bệnh mà vì nó đối tượng nghiên cứu phải ngừng tham gia nghiên cứu như tử vong hoặc từ chối tiếp tục tham gia do mắc bệnh. Tử vong không chỉ là một nguyên nhân làm đối tượng không thể tiếp tục tham gia mà có thể là biến chứng nặng của bệnh. Hơn thế tất cả các sự kiện này làm cho mất cân bằng về thời gian giám sát giữa những đối tượng tiếp tục tham gia và các đối tượng không tiếp tục tham gia, do vậy khi phân tích phải tính cả giai đoạn có nguy cơ mắc bệnh. Nếu xu hướng không tiếp tục tham gia nghiên cứu xảy ra nhiều ở một trong hai nhóm sẽ tạo ra sự khác biệt khi so sánh tỷ lệ mắc bệnh ở cả hai nhóm.
Mức độ nặng nhẹ của các bệnh phát hiện được phụ thuộc vào cách thiết kế hệ thống giám sát. Giám sát thụ động thông qua việc bệnh nhân đến khám tại các cơ sở y tế là một phương pháp đơn giản, tiêt kiệm kinh phí. Tuy nhiên, với phương pháp này, chỉ có những bệnh nhân có dấu hiệu bệnh nặng hoặc những bệnh nhân có điều kiện thuận lợi để tiếp cận cơ sở y tế như những bệnh nhân có bảo hiểm y tế mới được phát hiện và ghi nhận trong hệ thống giám sát. Giám sát chủ động bằng cách sắp xếp lịch thăm từng đối tượng nghiên cứu dù có bệnh hay không sẽ phát hiện được bệnh ở các mức độ khác nhau thậm chí cả những trường hợp có bệnh nhưng không có triệu chứng. Như vậy giám sát chủ động có ưu điểm hơn vì có thể phát hiện được nhiều trường hợp bệnh hơn kể cả những trường hợp bệnh nhẹ. Trong một số địa điểm nghiên cứu nghiên cứu vắc xin tại Matlab, Bangladesh, khi so sánh hệ thống giám sát thụ động và chủ động cho thấy rằng chỉ có 6% trường hợp tiêu chảy được phát hiện thông qua hệ thống giám sát chủ động tại các cơ sở y tế. Tuy nhiên, giám sát thụ động tốn kém về con người, thời gian và tiền bạc hơn giám sát chủ động.
Mặc dù vậy phụ thuộc vào mục đích của thử nghiệm mà nhiều thử nghiệm chỉ thiết kế hệ giám sát thụ động. Ở những nghiên cứu này mục đích là đánh giá hiệu lực bảo vệ của vắc xin đối với bệnh nặng, do vậy những trường hợp bệnh được phát hiện tại nhà lại không được coi là trường hợp bệnh nặng do không phải đến điều trị tại cơ sở y tế. Ví dụ thử nghiệm đánh giá hiệu lực đối với bệnh nặng của vắc xin tả hoặc vắc xin toàn tế bào ho gà dựa vào hệ thống giám sát thụ động lại có ý nghĩa nhiều hơn giám sát chủ động.
Thời gian giám sát phải được thiết kế thích hợp đảm bảo trả lời câu hỏi nghiên cứu. Các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng trên địa điểm nghiên cứu sẽ giúp các nhà nghiên cứu có cơ hội để đánh giá thời gian bảo vệ của vắc xin thông qua giám sát dài hạn. Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu không thể kéo dài
thời gian giám sát đơn thuần chỉ để tăng tỷ lệ mắc tích luỹ của bệnh phòng được bằng vắc xin nghiên cứu và nhờ vậy có thể giảm được cỡ mẫu.
Để thu thập thông tin về các tác dụng phụ, tác dụng bất lợi nhiều thử nghiệm giới hạn thời gian giám sát trong giai đoạn ngắn, ngay sau khi tiêm/uống vắc xin mặc dù những giám sát dài hạn có thể cho những kết quả của những tác dụng phụ xuất hiện muộn. Tương tự với giám sát về đáp ứng miễn dịch, các thử nghiệm lâm sàng thường đưa ra những kết quả đánh giá đáp ứng miễn dịch ngắn hạn ngay sau khi tiêm vắc xin để xem vắc xin có tạo mức đáp ứng miễn dịch bảo vệ mong muốn không, nhưng những đánh giá đáp ứng miễn dịch dài hạn có thể cho những kết quả về mức độ miễn dịch giảm dần theo thời gian.
Thời gian thử nghiệm có thể giảm nếu có những tác dụng bất lợi trầm trọng xuất hiện trong khi uống/tiêm vắc xin, có chống chỉ định tăng liều hoặc có lợi rõ rệt về sức khoẻ ở nhóm sử dụng vắc xin thì vấn đề về đạo đức cần được xem xét. Thông thường các nghiên cứu viên thường mong muốn kéo dài thời gian nghiên cứu để có những kết quả bảo vệ dài hạn của vắc xin nhưng những quyết định dừng hay kéo dài nghiên cứu được giao cho hội đồng khoa học những người hoàn toàn không tham gia nghiên cứu mà đứng về quyền lợi của đối tượng tham gia nghiên cứu chịu trách nhiệm giám sát nghiên cứu.