Các nghiên cứu tiền lâm sàng là những thực nghiệm trong phòng thí nghiệm (in vitro) và trên cơ thể động vật (in vivo) sử dụng các liều khác nhau để thu thập các thông tin ban đầu về hiệu lực, độc tính và các tác động hoá dược đối với cơ thể sống. Khi có một hợp chất được định hướng là ứng cử viên hàng đầu, cần tiến hành các nghiên cứu tiền lâm sàng thu thập đầy đủ các thông tin cần thiết để có thể tiến hành nghiên cứu trên người. Nghiên cứu tiền lâm sàng là phần nghiên cứu bắt buộc trước khi tiến hành các thử nghiệm lâm sàng. Các thành tố của nghiên cứu tiền lâm sàng bao gồm (i) phần nghiên cứu
in vitro nuôi cấy tế bào và các mô phân lập để xác định phân tử đích và cơ chế
hoạt động, và (ii) phần nghiên cứu in vivo để xác định hiệu lực và độc tính của dược phẩm. Ngoài việc phải đảm bảo tuân thủ Thực hành Phòng thí nghiệm Tốt (GLP) các nghiên cứu tiền lâm sàng cần cân nhắc một số yếu tố như (1) các tác động về sinh học và dược động học, (2) lựa chọn các loài động vật thích hợp, (3) số lượng và giới tính động vật thí nghiệm, (3) chọn liều và đường dùng, (4) tính sinh miễn dịch.
Các tác động về sinh học/ dược động học
Các tác động về sinh học/ dược động học có thể được lượng giá sử dụng các phân tích trong phòng thí nghiệm. Sử dụng các dòng tế bào hoặc nuôi cấy tế bào nguyên thuỷ để khảo sát hiệu lực trực tiếp lên kiểu hình và sự nhân lên của tế bào. Do đặc tính với từng loài của từng loại dược phẩm có nguồn gốc từ công nghệ sinh học, điều quan trọng là phải lựa chọn 4 loài động vật thích hợp để thử nghiệm độc tính. Những dòng tế bào sử dụng trong thử nghiệm in vitro có nguồn gốc từ tế bào của động vật có vú có thể được sử dụng để tiên lượng cơ chế hoạt động trong thử nghiệm in vivo và đánh giá độ nhạy của các loài khác nhau kể cả cơ thể người đối với sinh phẩm. Những nghiên cứu này còn có thể xác định quá trình chiếm hữu cơ quan cảm thụ, ái tính với cơ quan cảm thụ, tác dụng dược lý và hỗ trợ cho quá trình lựa chọn các loài động vật thích hợp cho các thử nghiệm về dược lý học và độc tính trên động vật (in vivo). Kết quả tổng hợp giữa nghiên cứu trong ống nghiệm và trên động vật sẽ giúp cho việc định hướng các kết quả trên
người. Các nghiên cứu đánh giá dược lý học bao gồm cả cơ chế hoạt động trên động vật sẽ được sử dụng để làm cơ sở đề xuất tiếp tục tiến hành các thử nghiệm lâm sàng.
Lựa chọn động vật thực nghiệm
Việc lựa chọn thử nghiệm trên loài động vật nào để có kết quả tốt nhất là một vấn đề quan trọng hàng đầu trong các nghiên cứu tiền thử nghiệm. Loài thích hợp là một loài mà vật liệu thử nghiệm có tác động dược lý nhờ biểu hiện của cơ quan cảm thụ hoặc yếu tố quyết định kháng nguyên. Một số các kỹ thuật khác nhau có thể sử dụng để xác định loài thích hợp như test chức năng hoặc test hoá miễn dịch.
Các loài động vật để thử nghiệm kháng thể đơn dòng là những loài biểu hiện yếu tố quyết định kháng nguyên mong muốn và cho thông tin về phản ứng chéo trên mô động vật tương tự như trên mô con người. Một loài động vật không biểu hiện yếu tố quyết định kháng nguyên vẫn có thể thích hợp để đánh giá độc tính nếu phản ứng chéo trên mô không định trước với phần tương ứng trên người được chứng minh.
Các nghiên cứu đánh giá tính an toàn thường được thực hiện trên hai loài động vật. Tuy nhiên, trong một số trường hợp ví dụ khi chỉ xác định được một loài thích hợp hoặc khi các đặc tính sinh học của sinh phẩm đã được hiểu đầy đủ thì có thể chỉ cần thử nghiệm trên một loài. Mặt khác có thể cần hai loài để xác định độc tính trong các nghiên cứu ngắn hạn, nhưng chỉ có thể sử dụng một loài để xác định độc tính trong những nghiên cứu dài hạn.
Những nghiên cứu về độc tính trên những loài không thích hợp có thể đưa đến những kết quả sai lệch vì vậy được khuyến cáo không nên sử dụng. Trong trường hợp không có loài thích hợp, người ta có thể sử dụng những động vật biến đổi gen tương thích có các có quan cảm thụ tương tự con người hoặc các protein tương đồng để thực hiện nghiên cứu. Khi không có khả năng sử dụng mô hình động vật biến đổi gen tương thích hoặc các protein tương đồng có thể đánh giá một số đặc tính của độc tính bằng cách lặp lại liều đã dùng trong vòng 14 ngày. Những năm gần đây đã có rất nhiều tiến bộ trong phát triển nghiên cứu trên các mô hình động vật tương tự như con người.
Những mô hình này có thể giúp các nhà nghiên cứu hiểu thấu đáo hơn không chỉ về xác định dược lý học, dược động học và liều lượng mà còn có thể hỗ trợ trong việc xác định tính an toàn của sản phẩm nghiên cứu.
Chọn liều và đường dùng
Đường dùng và số lần dùng càng giống như đường dùng và số lần dùng dự kiến như trong thử nghiệm lâm sàng càng tốt. Dược động học và sinh khả dụng của sản phẩm trên loài được sử dụng và lượng sử dụng an toàn như sử dụng trên người nên được cân nhắc. Trong các trường hợp này, mức độ phơi nhiễm của động vật thí nghiệm tương quan đến mức phơi nhiễm trên lâm sàng nên được xác định cùng với các tác động của khối lượng, độ tập trung, công thức dược phẩm và đường dùng. Tuy nhiên, đường dùng trên động vật có thể khác với đường dùng trên lâm sàng nếu đường dùng bắt buộc phải thay đổi do sinh khả dụng bị hạn chế, những giới hạn do đường dùng hoặc do kích thước/ sinh lý học của loài động vật thí nghiệm. Mức liều dùng khác nhau dựa trên thông tin về mối quan hệ giữa sự đáp ứng của cơ thể và liều dùng. Trong một số trường hợp, sản phẩm thử nghiệm không có hoặc có rất ít độc tính nên không thể xác định liều tối đa. Những trường hợp này cần dựa vào đánh giá một cách khoa học các yếu tố cơ bản để chọn liều.
Tính sinh miễn dịch
Rất nhiều dược phẩm có nguồn gốc công nghệ sinh học giành cho con người lại có đáp ứng miễn dịch trên động vật. Do vậy, cần đo lường kháng thể sản xuất từ cơ thể sau khi dùng sản phẩm nghiên cứu để có thể phiên giải kết quả nghiên cứu. Các đặc tính của kháng thể như hiệu giá kháng thể trên số động vật có đáp ứng, kháng thể có trung hoà hay không trung hoà cũng nên được cụ thể hoá. Ngoài ra các tác động của quá trình tạo kháng thể với các thông số dược động học, tỷ lệ hiện mắc, mức độ nặng, các tác dụng bất lợi... cũng nên được xem xét khi phiên giải số liệu. Trong hầu hết các trường hợp, đáp ứng miễn dịch của động vật với các sinh phẩm rất khác nhau cũng giống như quá trình đáp ứng miễn dịch trên người. Nếu quá trình phiên giải số liệu
không lưu ý vấn đề này thì sẽ không nhận ra ý nghĩa của quá trình đáp ứng miễn dịch. Quá trình sinh kháng thể ở động vật không thể dự báo khả năng hình thành kháng thể ở người vì con người có thể tạo ra các kháng thể dịch thể chống lại các protein giống con người và các kháng thể này tồn tại rất lâu trong cơ thể. Sự xuất hiện đáp ứng quá mẫn mạnh mẽ đối với các protein tái tổ hợp rất hiếm gặp trên người. Do vậy những kết quả nghiên cứu dương tính với các loại dược phẩm có protein trên chuột lang thường không tiên lượng được các phản ứng trên cơ thể người và ít có giá trị khi ứng dụng trên người.
Như vậy dựa vào các thông tin như trên, các công ty dược sẽ quyết định xem dược phẩm mới có đáp ứng yêu cầu khoa học để tiếp tục nghiên cứu phát triển.