1.2.5.1. Định nghĩa mãn kinh
Mãn kinh, đặc biệt là hậu mãn kinh, được xác định khi một phụ nữ không thấy kinh nguyệt trong 12 tháng liên tiếp. Tiền mãn kinh được mô tả là khoảng thời gian trước mãn kinh khi mà chu kỳ kinh nguyệt bắt đầu thay đổi cho đến chu kỳ kinh nguyệt cuối cùng. Phụ nữ được xác định là hậu mãn kinh khi họ không thấy
kinh nguyệt do một vài lý do (Bảng 1.1). Thuật ngữ “mãn kinh tự nhiên” được dùng để chỉ sự ngừng kinh nguyệt trong 1 năm nếu người phụ nữ vẫn còn tử cung và ít nhất một phần buồng trứng của họ. Thuật ngữ “mãn kinh phẫu thuật” được dùng để chỉ những phụ nữ không thấy kinh do phẫu thuật cắt tử cung hay buồng trứng hoặc cả hai [32].
Bảng 1.1: Nồng độ các loại hormone trong mãn kinh [32]
Thuật ngữ E2 (pg/mL)Nồng độ Nồng độ T (ng/dL) Nồng độ DHEA-S (ng/mL) Nồng độ SHBG (nmol/L) Tiền mãn kinh 40-82 18-40 576-1270 43-62 Mãn kinh tự nhiên 10-21 24-35 529-708 35-52 Mãn kinh do cắt tử cung 14 21 474 40 Mãn kinh do cắt cả 2 buồng trứng 3-13 11-17 472-510 43
E2: 17β-estradiol. T: Testosterone. DHEA-S: Dehydroepiandrosterone-sulfate. SHBG: Sex hormone binding globulin.
Khoảng 90% phụ nữ trải nghiệm mãn kinh ở độ tuổi trung bình là 51,2 (46- 55 tuổi). Số còn lại trải nghiệm mãn kinh trước tuổi 46 (mãn kinh sớm), với 1% phụ nữ mãn kinh trước độ tuổi 40 [25].
1.2.5.2. Estrogen – Progesterone ở thời kỳ mãn kinh
Loại estrogen tuần hoàn chủ yếu ở những phụ nữ tiền mãn kinh là 17β- estradiol. Nồng độ của hormone này được điều khiển bởi các nang trứng đang phát triển và thể vàng. Ở phụ nữ tiền mãn kinh, sự sản xuất estradiol biến thiên với lượng FSH và có thể đạt nồng độ cao hơn ở những phụ nữ trẻ dưới 35 tuổi. Lượng estradiol thông thường không giảm đáng kể cho đến giai đoạn muộn của sự chuyển tiếp mãn kinh. Lượng estradiol có thể khá biến thiên, thỉnh thoảng rất cao hoặc rất thấp. Tính biến thiên này có thể dẫn đến sự tăng triệu chứng trong suốt những năm tiền mãn kinh. Trong khi gonadotropin tăng, sự biến thiên LH trở nên bất thường. Có sự tăng trong tần số dao động với sự giảm ức chế GnRH bởi các phân tử tín hiệu thần kinh (opioid). Mặc dù chu kỳ kinh nguyệt vẫn tiếp tục bình thường, lượng
progesterone trong giai đoạn sớm của sự chuyển tiếp mãn kinh lại thấp hơn ở phụ nữ ở giữa giai đoạn sinh sản và biến thiên nghịch lại với BMI (body mass index). Phụ nữ ở giai đoạn muộn của quá trình chuyển tiếp mãn kinh thể hiện sự tạo trứng suy kém và sự tăng tỉ lệ chu kỳ không rụng trứng so với phụ nữ trong độ tuổi sinh sản. Về cơ bản, tất cả estradiol ở phụ nữ sau mãn kinh là từ sự chuyển hóa ngoại vi từ estrone (E1).
Estradiol ở phụ nữ thời kỳ hậu mãn kinh giảm đến 90% do sự thoái hóa của các nang trứng. Trong thời kỳ này, estradiol được sản xuất ở tuyến thượng thận, mô mỡ, não, cơ, gan và một lượng nhỏ ở buồng trứng. Loại estrogen chiếm ưu thế ở phụ nữ hậu mãn kinh là estrone, với hiệu lực sinh học chỉ khoảng 1/3 so với estradiol. Lượng estrone tuần hoàn (và estrone sulfate) ở phụ nữ lớn tuổi chỉ khoảng
1/3 đến 1/2 lượng estrone ở phụ nữ độ tuổi sinh sản. Điều này là do sự sản xuất estrone phần lớn từ sự thơm hóa (aromatization) ngoại vi từ androstenedione. Hoạt động thơm hóa này tăng gấp đôi đến gấp tư cùng với sự lão hóa và càng tăng hơn cùng với tình trạng béo phì thường đi kèm với quá trình lão hóa. Lượng estrone và estradiol sản xuất trong suốt những năm sau mãn kinh lần lượt là 40 và 6 μg/ngày. So với 80 đến 500 μg/ngày estradiol trong độ tuổi sinh sản [25].
1.2.5.3. Hậu quả của mãn kinh
Dựa vào những thay đổi về nội tiết liên kết với tuổi tác, có nhiều triệu chứng xảy ra ở phụ nữ lớn tuổi có thể là do sự thiếu hụt estrogen hoặc sự giảm tiết androgen hoặc GH. Những rối loạn mà chắc chắn do thiếu estrogen bao gồm những triệu chứng về vận mạch và teo niệu-sinh dục (urogenital atrophy). Loãng xương cũng được cho là phần lớn do sự thiếu hụt estrogen, và nó có thể trầm trọng hơn do sự giảm tiết GH. Tương tự, sự tăng tỉ lệ mắc phải bệnh xơ vữa động mạch và các triệu chứng về tâm lý bao gồm chứng mất ngủ, mệt mỏi, mất trí nhớ ngắn hạn và suy nhược cũng được cho là do thiếu estrogen. Cả DHEA-S và GH có thể đều tác động đến những hiện tượng trên. Hầu hết những phụ nữ gặp phải các triệu chứng trong quá trình chuyển tiếp mãn kinh đều biểu hiện triệu chứng bốc hỏa và các triệu chứng khác của sự thiếu estrogen. Những triệu chứng thông thường khác của quá
trình chuyển tiếp mãn kinh bao gồm giảm ham muốn tình dục, hay quên, khô âm đạo và són tiểu (urinary incontinence) [25].
Mặt khác, mãn kinh còn dẫn đến nguy cơ mắc các bệnh tim mạch có liên quan đến những thay đổi về biến dưỡng xảy ra ở giai đoạn chuyển tiếp mãn kinh. Phụ nữ hậu mãn kinh có 60% nguy cơ dẫn đến hội chứng biến dưỡng (metabolic syndrome). Những đặc điểm của hội chứng biến dưỡng như tích tụ mỡ vùng bụng, kháng insulin, cao huyết áp và rối loạn lipid (triglyceride cao, giảm HDL – high- density lipoprotein và LDL cao) ở những phụ nữ mãn kinh được cho là do sự thiếu hụt estrogen [16]. Và những người mắc hội chứng biến dưỡng có nguy cơ mắc các bệnh mãn tính như đái tháo đường type 2 – đái tháo đường hình thành do sự thừa dinh dưỡng và kháng insulin.
1.2.5.4. Liệu pháp hormone thay thế
Thời kỳ đầu mãn kinh gây ra triệu chứng bốc hỏa làm giảm chất lượng cuộc sống của người phụ nữ. Hơn nữa, sự thiếu hụt estrogen ở phụ nữ mãn kinh còn đưa đến nguy cơ mắc các bệnh lý như loãng xương, đái tháo đường và các bệnh tim mạch. Sự can thiệp bằng thuốc, chủ yếu là liệu pháp hormone thay thế - HRT, là một sự lựa chọn ở những phụ nữ mãn kinh vào những năm thập niên 80, với hơn
87% phụ nữ cho rằng HRT là một liệu pháp hiệu quả trong việc trị chứng bốc hỏa. Nhưng sau khi những phát hiện từ nghiên cứu của WHI (Women’s Health Initiative Study, 2002) về nguy cơ từ HRT được công bố, việc sử dụng HRT ở Mỹ đã giảm đáng kể [13]. Đa số phụ nữ sau đó đã chuyển sang sử dụng những liệu pháp khác mà họ cho là an toàn hơn. Một trong số liệu pháp đó là phytoestrogen-estrogen từ thực vật.
1.3. Phytoestrogen1.3.1. Giới thiệu 1.3.1. Giới thiệu
Phytoestrogen là một nhóm các hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ thực vật có khả năng tương tác với các thụ thể estrogen (ER) hoặc điều biến hoạt động của estrogen in vivo [46], có cấu trúc hoặc chức năng giống như estrogen nội sinh [56]. Các hợp chất phytoestrogen bao gồm những thành viên thuộc một vài họ như
flavone (kaempferol và quercetin), isoflavone (genistein, daidzein, formononetin và equol), lignan (enterolactone, enterodiol và nordihydroguaiaretic acid), coumestane (coumestrol), mycotoxin (zearalenol) và stilben (resveratrol) [56].
1.3.2. Cơ chế hoạt động của phytoestrogen
Cơ chế hoạt động sinh học của phytoestrogen có thể là sự gắn với các thụ thể estrogen (ER) bởi vì nó có cấu trúc tương tự như estradiol. Ái lực bám vào các ER được quyết định bởi hệ thống vòng trên một mặt phẳng (planar ring system), hai cấu trúc vòng được phân cách bởi 2 nguyên tử carbon, và cách nhau bởi liên kết kỵ nước và liên kết hydrogen. Mặc dù hầu hết các phytoestrogen đều có ái lực gắn ER yếu hơn so với estrogen nội sinh, chúng đóng những vai trò estrogen hoặc kháng- estrogen khác nhau trên sự điều hòa của các cơ quan sinh sản. Phytoestrogen thể hiện ái lực gắn ERα thấp gợi ý hoạt tính estrogen yếu (10-2-10-3) so với estradiol, trong khi chúng thể hiện tác dụng kháng-estrogen do khuynh hướng gắn tương đối với ERβ [56].
Thử nghiệm tái tổ hợp, chủ yếu trên mô hình nấm men và các dòng tế bào ung thư vú, cung cấp bằng chứng cho thấy phytoestrogen không chỉ gắn với các ER mà còn khởi sự sự phiên mã gene. Phytoestrogen được phát hiện là kích thích hoặc ức chế biểu hiện của protein và mRNA ERα và/hoặc ERβ trong mô thần kinh và mô sinh sản ở động vật gặm nhấm. Tác dụng này của từng phytoestrogen khác nhau đều khác nhau đáng kể và còn phụ thuộc vào loài và mô khảo sát [20].
Ngoài ra, phytoestrogen còn được chứng minh là tạo ra nhiều hoạt động sinh học khác nhau mà không thông qua hoạt hóa ER trong nhân. Ở các tế bào cơ trơn động mạch chủ người, phytoestrogen tỏ ra ức chế trên sự tăng sinh do phân bào, sự di trú và tổng hợp chất nền ngoại bào thông qua điều hòa giảm (down-regulating) con đường tín hiệu MAPK (mitogen-activated protein kinases). Quercetin, một flavone, tạo ra tác động kép trên sự điều hòa hoạt động của các protein kinase trong các tế bào u cổ trướng Ehrlich thông qua tăng hoạt động của protein kinase phụ thuộc cAMP và giảm hoạt động protein kinase không phụ thuộc cAMP.
Tác dụng phụ thuộc ER và không phụ thuộc ER của phytoestrogen chỉ ra những cơ chế phức tạp về hoạt động sinh lý và/hoặc dược lý trên hệ thống sinh sản và các bệnh liên quan [56].
Cơ chế hoạt động bên trong tế bào của phytoestrogen có thể bao gồm: (1) tác dụng trên bộ gen thông qua ERα, ERβ và các thụ thể nhân khác (thụ thể progesterone, androgen hoặc aryl hydrocarbon); (2) tác dụng trên các enzyme liên quan đến quá trình tạo steroid (3β- và 17β-hydroxysteroid dehydrogenase, aromatase); (3) tác dụng lên globulin gắn hormone sinh dục (SHBG); (4) tác dụng trên protein tyrosine kinase, quan trọng trong việc truyền tín hiệu; (5) tác dụng lên DNA topoisomerase I và II , quan trọng cho sự sao chép DNA; và (6) hoạt động kháng oxy hóa [20].
1.3.3. Một số tác động của phytoestrogen1.3.3.1. Phytoestrogen và ER 1.3.3.1. Phytoestrogen và ER
Như đã trình bày ở các phần trên, ERα và ERβ đóng vai trò là những nhân tố phiên mã được hoạt hóa bởi ligand, chúng khởi sự phiên mã bằng cách đi vào nhân và gắn với ERE (estrogen response element) trên vùng promoter của các gene mục tiêu. Tác động của ERα và ERβ trên sự phiên mã gene có thể đối lập nhau tùy thuộc vào tình cảnh của tế bào. Người ta cho rằng ERβ có thể tác động lên hoạt động estrogen bằng cách điều biến trực tiếp sự phiên mã gene hoặc điều biến hoạt động của ERα trên những mô mà biểu hiện cả hai loại ER. ERβ có thể đóng vai trò là một tác nhân ức chế hoặc hoạt hóa sự phiên mã tùy theo nồng độ của chất đồng vận, do đó kiểu mẫu biểu hiện gene sẽ khác nhau ở những nồng độ chất đồng vận khác nhau. Sự tương tác giữa hai loại ER và những đồng nhân tố (cofactor) đặc trưng của chúng cung cấp một nền tảng cho hoạt động theo kiểu chọn lọc mô của estrogen.
Rất nhiều phytoestrogen, bao gồm resveratrol, genistein, daidzein và quercetin, đã được chứng tỏ là gắn với cả ERα lẫn ERβ và gây ra sự phiên mã các gene mục tiêu của estrogen theo kiểu tùy thuộc vào liều. Tuy nhiên, phytoestrogen gắn với ER với một ái lực thấp hơn rất nhiều so với estradiol. Ái lực của daidzein (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
(phytoestrogen từ đậu nành) đối với ERα và ERβ thấp hơn lần lượt là 20.000 và 500 lần so với estradiol.
Không như estradiol gắn với cả ERα và ERβ với ái lực như nhau, nhiều phytoestrogen thể hiện một ái lực cao hơn đối với ERβ. Ngoài ra, phytoestrogen gây ra sự phiên mã các gene mục tiêu của estrogen ở mức độ cao hơn nhiều khi gắn vào ERβ so với khi gắn với ERα. Bằng chứng cho thấy genistein có khuynh hướng gắn ERβ và thể hiện hoạt động gắn DNA và phiên mã mạnh hơn khi gắn với ERβ.
Tuy có ái lực thấp hơn với ER so với estradiol, nhưng một vài phytoestrogen đã được báo cáo là gây ra sự phiên mã gene từ cả ERα và ERβ ở mức độ cao hơn so với estradiol. Nghiên cứu cho thấy hoạt động phiên mã gene từ ERα bởi genistein và quercetin cao hơn lần lượt gấp 1,4 và 1,7 lần so với estradiol và gấp 2,4 và 4,5 lần so với estradiol thông qua ERβ. Thêm vào đó, sự hiện diện của estrogen nội sinh được chứng tỏ là có ảnh hưởng lên tác dụng của phytoestrogen trên sự phiên mã gene. Ví dụ, cả genistein và resveratrol đều hoạt động hỗ trợ với 17β-estradiol để kích hoạt hoạt động phiên mã trên các tế bào ung thư MCF7 (một dòng tế bào ung thư vú) gây bởi ERα và ERβ.
Do phytoestrogen có ái lực khác nhau với ERα và ERβ, tác động cuối cùng khi sử dụng một phytoestrogen nào đó có thể phụ thuộc vào kiểu mẫu biểu hiện của ERα và ERβ khác nhau trên các loại tế bào khác nhau [36].
1.3.3.2. Phytoestrogen và sự sinh tổng hợp steroid
Đa số các dữ liệu về phytoestrogen được cung cấp từ các nghiên cứu trên isoflavone từ đậu nành như genistein, daidzein, biochanin A. Các nghiên cứu dịch tễ học trên phụ nữ tiền và hậu mãn kinh và các thử nghiệm in vivo trên động vật cho thấy nhiều thành phần trong đậu nành có thể điều biến nồng độ của các hormone từ buồng trứng. Sự điều biến này có thể là trực tiếp hoặc gián tiếp thông qua các gonadotropin. Khẩu phần ăn chứa isoflavone được chứng minh là có tác dụng làm giảm, tăng hoặc không thay đổi nồng độ progesterone (P4) và estradiol (E2) trong huyết thanh. Sự mâu thuẫn này có thể được giải thích bởi sự khác nhau về thời gian thử nghiệm, dạng sản phẩm đậu nành được sử dụng, dạng isoflavone và hàm lượng
của nó trong khẩu phần ăn. Hơn nữa, phương hướng và mức độ tác động của genistein và daidzein in vivo có vẻ phụ thuộc vào loài, trạng thái sinh sản của đối tượng nghiên cứu và sự chuyển hóa phytoestrogen của mỗi cá thể [20].
1.3.3.3. Phytoestrogen và sự tăng trưởng- tăng sinh tế bào
Hoạt động khác nhau của các ER cũng như ái lực cao đối với ERβ hơn với ERα của phytoestrogen ở nồng độ thấp gợi ý rằng tác dụng cuối cùng của phytoestrogen trên sự phát triển của tế bào có thể rất khác với tác dụng của estrogen.
Có rất nhiều phytoestrogen có vẻ có một tác động hai chiều trên sự tăng sinh tế bào: kích thích tăng trưởng ở nồng độ thấp và ức chế tăng trưởng ở nồng độ cao. Ở nồng độ thấp, resveratrol và quercetin kích thích sự tăng trưởng ở các tế bào MCF7 nhưng lại ức chế sự tăng sinh và gây chết tế bào ở nồng độ cao. Tương tự, genistein ở nồng độ thấp làm tăng trưởng tế bào nhạy với estrogen nhưng lại giảm tăng trưởng tế bào, ức chế sinh tổng hợp DNA và gây chết tế bào ở nồng độ cao.
Tác dụng trên sự tăng trưởng và tăng sinh tế bào của phytoestrogen có thể được giải thích bằng khả năng thay đổi biểu hiện một số protein điều khiển chu trình tế bào, gây hoãn chu trình tế bào (cell cycle arrest) và apoptosis [36].
1.3.3.4. Phytoestrogen và đái tháo đường
Đái tháo đường là một rối loạn về biến dưỡng phức tạp được mô tả bởi sự bất thường trong việc tiết và hoạt động của insulin, dẫn đến giảm khả năng dung nạp glucose và tăng đường huyết. Ở đái tháo đường type 1, sự rối loạn này là do sự phá hủy các tế bào β của tiểu đảo tụy do quá trình tự miễn. Trong khi ở đái tháo đường type 2 có sự kết hợp giữa sự kháng insulin ngoại vi và sự suy giảm chức năng của tế bào β [55]. Và chiến lược đầu tiên trong chữa trị đái tháo đường đó là duy trì đường huyết ở mức bình thường bởi đường huyết cao, ngoài những tác hại đã biết, có thể làm trầm trọng thêm sự kháng insulin cũng như suy giảm chức năng tiết insulin của tế bào β trong đái tháo đường type 2 [50].
Bên cạnh các loại thuốc điều trị đái tháo đường, nhiều loại thảo dược đã và đang được sử dụng nhằm hỗ trợ trong việc điều trị. Ở những phụ nữ hậu mãn kinh
mắc bệnh đái tháo đường type 2, do có bằng chứng cho thấy estrogen có vai trò trong điều hòa tính nhạy insulin ở các mô cũng như bảo vệ tế bào β [21], liệu pháp thay thế estrogen cũng như phytoestrogen được sử dụng như một liệu pháp hỗ trợ. Nhiều bằng chứng cho thấy các phytoestrogen có thể đóng vai trò có ích trong béo