Độ mơ học cũng được gọi là Grad mơ học, là một yếu tố tiên lượng quan trọng mặc dù nĩ khơng được sử dụng để đánh giá giai đoạn. Độ mơ học dựa vào sự hình thành ống, sựđa hình thái của nhân và hoạt động nhân chia.
Theo phương pháp của Elston và Ellis, cách đánh giá được tính điểm như sau:
– Thành lập ống Sự hình thành ống nhìn rõ lịng ống trên 75% tổn thương: 1 điểm Khối u cĩ những vùng đặc xen kẽ với những vùng cĩ hình thành ống ở mức độ trung bình từ 10-75%: 2 điểm Khối u khơng hình thành ống hoặc ở mức tối thiểu (< 10%): 3 điểm – Sựđa hình thái của nhân Nhân nhỏ, đều, sựđa dạng ở mức độ tối thiểu: 1 điểm Sựđa dạng ở mức độ trung gian: 2 điểm
Nhân tế bào đa hình thái, cĩ nhiều nhân quái: 3 điểm
– Tỷ lệ nhân chia được đánh giá đối với loại kính hiển vi cĩ đường kính quang trường ở vật kính 40 là 0,45mm như sau: (trên 10 quang trường)
0-5 nhân chia: 1 điểm
6-10 nhân chia: 2 điểm
Bảng 1.2: Cách tính điểm độ mơ học theo phương pháp Elston và Ellis Độ mơ học Tổng điểm Grad 1 3-5 điểm Grad 2 6-7 điểm Grad 3 8-9 điểm 1.1.6 Các yếu tố tiên lượng và dựđốn đáp ứng điều trị [10]
Các yếu tố tiên lượng đã và đang sử dụng phổ biến gồm:
– Tuổi
– Kích thước u nguyên phát
– Loại mơ học của u
– Độ mơ học và đặc điểm nhân của tế bào
– Tình trạng di căn hạch nách
– Tình trạnh di căn xa
– Thụ thể nội tiết ER (estrogen) và PR (progesteron)
– Các dấu ấn tăng trưởng tế bào p53, Ki67, PCNA
– Sự biểu hiện gen Her2.
1.1.7 Phịng ngừa- Phát hiện sớm ung thư vú [10]
Khơng cĩ cách nào giúp ngăn ngừa hồn tồn nguy cơ ung thư vú, nhưng một vài thay đổi trong cách sống cũng cĩ thể giảm đáng kể nguy cơ phát triển của căn bệnh này, đĩ là: giảm lượng bia, rượu và các chất cồn, tập thể dục, tránh thừa cân, khơng hút thuốc lá, giảm hay dùng ít estrogen, chếđộ dinh dưỡng hợp lý, sinh con trước tuổi 30, cho con bú sữa mẹ, sống ở nơng thơn.
Tuy nhiên, hiện chưa cĩ cách nào phịng ngừa triệt để bệnh ung thư vú. Cách tốt nhất là nên tự khám vú, đi khám định kỳđể phát hiện sớm căn bệnh này.
1.1.8 Triệu chứng, dấu hiệu và diễn tiến [10]
Những triệu chứng và dấu hiệu thường gặp của các bệnh vú là nổi u, cục ở vú, hai vú khơng đều và bị biến dạng, thay đổi tính chất da trên vú, chàm núm vú, loét,
trĩc vảy núm vú, tụt núm vú, tiết dịch và máu núm vú, đau vú, sưng và viêm vú, bệnh sử gia đình cĩ người bị ung thư vú… Khi cĩ những bất thường trên, bệnh nhân cần phải đi khám bác sĩ chuyên khoa.
Đa số ung thư vú phát triển chậm, từ từ; do đĩ, bác sĩ và bệnh nhân cĩ thời gian tính tốn, cân nhắc các vấn đề trước khi quyết định điều trị. Thơng thường các bác sĩ sẽ dựa theo thời gian nhân đơi của u để đánh giá loại u nào phát triển nhanh, loại u nào phát triển chậm. Thời gian nhân đơi của các tế bào ung thư vú thường trung bình khoảng 100 ngày. Ung thư phát triển nhanh hay chậm cũng tùy thuộc vào cơ thể của mỗi người.
Ung thư vú cĩ thể chỉ phát triển tại chỗ nhưng thường cĩ khuynh hướng di căn hạch bạch huyết tại vùng và di căn xa đến các nơi khác.
1.1.9 Tầm sốt và chẩn đốn [10] 1.1.9.1 Chụp X quang (nhũảnh)
Chụp nhũ ảnh là phương pháp chụp X quang tuyến vú, với tia X cĩ liều thấp khoảng 0,7 mili Sievert. Khi chụp nhũảnh cần phải ép tuyến vú phẳng lại nên vú sẽ
hơi đau.
Tại nhiều nước Âu Mỹ, chương trình chụp X quang tuyến vú trong tầm sốt ung thư vú được áp dụng cho tất cả phụ nữ từ 40 tuổi, mỗi 2-3 năm một lần, từ 50- 70 tuổi cứ mỗi năm một lần. Phụ nữ sau 70 tuổi, chỉ cần lưu giữ và mang những phim chụp nhũảnh đến bác sĩ khi cĩ yêu cầu.
Tại các nước Châu Á, do đặc trưng của tuyến vú của phụ nữ Châu Á ít mơ mỡ, nhiều mơ tuyến nên nhũảnh ít hữu dụng hơn siêu âm trong tầm sốt ung thư vú.
1.1.9.2 Siêu âm
Siêu âm là một kĩ thuật chẩn đốn bằng sĩng âm cĩ tần số cao từ 1 triệu đến 30 triệu Hertz. Sĩng này được đưa xuyên qua cơ thể, phần sĩng dội lại sẽđược ghi lại và phân tích, để cho ra hình ảnh của các cơ quan nội tạng hoặc bào thai trong tử
Siêu âm vú cĩ vai trị hữu ích nhất để phân biệt giữa mơ mỡ, mơ tuyến vú, nang và các u đặc. Ngày nay, với những máy siêu âm cĩ độ phân giải cĩ thể phát hiện được những khối u cĩ kích thước dưới 10mm, kể cả các u lẫn trong mơ mỡ.
1.1.9.3 Chụp cộng hưởng từ (MRI)
MRI là kỹ thuật chẩn đốn hình ảnh, được dùng từ những năm 80 của thế kỷ
20, cung cấp các hình ảnh lát cắt 3 chiều của các cơ quan trong cơ thể mà khơng dùng đến tia X hoặc các tia phĩng xạ khác.
MRI chỉ áp dụng cho những trường hợp qua thăm khám, siêu âm và nhũ ảnh nghi ngờ tổn thương nhiều ổ và ở cả hai vú hoặc những hình ảnh sẹo của những lần xạ trị trước đây. MRI cũng được chỉđịnh trên những phụ nữđặt túi ngực.
1.1.9.4 Xạ hình vú
Xạ hình vú là phương pháp ứng dụng kỹ thuật y học hạt nhân với chất Methoxy IsoButyl Isonitral (MIBI) hay Sesta MIBI, trong đĩ bơm chất nhuộm phĩng xạ vào tĩnh mạch rồi dùng máy gamma camera rà tìm nơi cĩ bắt chất phĩng xạ.
Phương pháp này được dùng trong những trường hợp khối u vú khơng rõ ràng trên siêu âm và nhũ ảnh. Tuy nhiên, phương pháp này cĩ nhiều hạn chế như đắt tiền, mất thời gian, khơng định vị chính xác vị trí khối u.
1.1.9.5 Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ (FNA)
Đây là một loại sinh thiết bằng kim nhỏ, gắn ống chích, chọc vào nang hoặc khối và hút tế bào để khảo sát tế bào học.
1.1.9.6 Sinh thiết
Sinh thiết là phương pháp lấy mơ ra khỏi cơ thể bệnh nhân. Sinh thiết chẩn
đốn chính xác nhiều bệnh, nhất là ung thư, xác định u lành hay ác nhờ vào cấu trúc tế bào. Cĩ nhiều loại sinh thiết như: sinh thiết lõi, sinh thiết nội soi, sinh thiết mở, sinh thiết trọn, sinh thiết tức thì.
1.1.9.7 Xét nghiệm giải phẫu bệnh và tế bào học
Đây là phương pháp xét nghiệm khơng thể thiếu được trước khi tiến hành điều trị ung thư vú. Xét nghiệm này cĩ thể phối hợp với kỹ thuật hĩa mơ miễn dịch, cĩ
thể giúp phân biệt với u lành, xác định chẩn đốn, định loại ung thư, xếp độ mơ học….
1.1.9.8 Xét nghiệm máu
Xét nghiệm máu ngoại biên để đo nồng độ chất đánh dấu sinh học của ung thư
vú là CA 15-3 và CA 27-29.
1.2 SINH HỌC CỦA GEN HER2 TRONG UNG THƯ VÚ1.2.1 Giới thiệu gia đình HER [80] 1.2.1 Giới thiệu gia đình HER [80]
Protein HER cĩ bản chất là thụ thể của yếu tố tăng trưởng thượng bì. Ở người, gia đình HER bao gồm 4 thụ thể xuyên màng cĩ liên quan mật thiết với nhau, và tương tác với nhau theo nhiều cách, gồm cĩ HER1 (cịn gọi là “thụ thể của yếu tố
tăng trưởng thượng bì”, viết tắt là EGFR hay Erb-B1); HER2 hay Erb-B2; HER3 hay Erb-B3 và HER4. Các thụ thể xuyên màng HER đĩng vai trị quan trọng trong mạng lưới tín hiệu điều khiển quá trình phát triển và biệt hĩa của tế bào. Ở tế bào bình thường, hoạt tính của chúng được điều hịa chặt chẽ, đáng kể nhất qua thụ thể
Her2. Thụ thể HER là glycoprotein được mã hĩa bởi các gen tiền ung thư nằm ở
nhiễm sắc thể 7 (Her1); 17 (Her2); 12 (Her3); 2 (Her4).
Mỗi một thụ thể trong gia đình HER cĩ hình thái giống nhau. Các thụ thể của gia đình HER nằm ở màng tế bào, gồm 3 miền:
– Miền ngoại bào cĩ “vị trí kết nối với ligand”(trừ HER2), là nơi thụ thể
gắn với ligand và “vị trí bắt cặp”, nơi kết hợp với các thụ thể Her khác, cùng loại hay khác loại.
– Miền xuyên màng cĩ thành phần ưa lipit.
– Miền nội bào hay cịn gọi là miền hoạt động của các tyrosine kinase (ngoại trừ HER3 thiếu tyrosine kinase bên trong), hoạt hĩa các dịng thác truyền tín hiệu [36], [37], [54], [58], [64], [79], [80].
Hình 1.4: Các thụ thể trong gia đình HER (hình mượn từ CD ROM. HER1/EGFR dysregulation and inhibition in NSCLC and Other Solid Tumors. Copyright © 2007 by Genentech, Inc. All rights reserved LM0104-M00775-R0- 05/04)
1.2.2 Giới thiệu HER2 trong ung thư vú
Hình 1.6: Vai trị protein HER2 [80]
HER2 và Erb-B2 là những gen của người được phát hiện nhờ một yếu tố
tương đồng của chúng với gen retrovirus v-erb-B2. Những nghiên cứu về bản đồ bộ
gen của nhiễm sắc thể sau này đã được xác định HER2 và Erb-B2 là cùng một gen. HER2 là một tiền gen sinh ung, nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể 17, tại vị trí 21, ký hiệu là 17q21. Sản phẩm của gen HER2 là một loại glycoprotein xuyên màng, cĩ trọng lượng phân tử là 185kd. Protein HER2 là thụ thể các yếu tố dẫn truyền tín hiệu tăng trưởng quyết định sự phân chia trưởng thành của tế bào.
Trong ung thư vú xâm lấn, gen HER2 khuếch đại chiếm khoảng 20-30%. Gen Her2 khuếch đại gây gia tăng số lượng thụ thể HER2, gia tăng truyền tín hiệu làm tăng phân bào, giảm chết theo lập trình, giúp khối u phát triển.
Miền ngoại bào của các thụ thể Her được kết nối với một protein bên ngồi tế
bào, gọi là ligand. Mỗi thụ thể trong họ HER cĩ thể cĩ nhiều ligand đặc hiệu gắn vào như HER1, HER3, HER4. Riêng HER2 khơng cĩ ligand nào gắn vào. Khi các thụ thể HER gắn kết với ligand làm hình thái thay đổi từ trạng thái đĩng sang mở, các thụ thể trong họ HER kết hợp với một thụ thể HER khác, được gọi là “sự bắt cặp”, lúc này dịng thác truyền tín hiệu bắt đầu hoạt hĩa. Sự bắt cặp cĩ thể xảy ra
giữa các thành viên trong họ HER hoặc cĩ thể tự bắt cặp với nhau. Trong khi đĩ, HER2 thì luơn ở trạng thái mở vì khơng gắn kết với ligand nên liên tục cĩ sự bắt cặp. Sau khi bắt cặp, các thụ thểở gần nhau hơn và cĩ thể kích hoạt lẫn nhau, miền tyrosine nội bào của hai thụ thể sẽđược kích thích nhờ sự phosphoryl hĩa lẫn nhau, sẽ thúc đẩy dịng thác tín hiệu tế bào, gây nhiều tác động trên tế bào:
Đường tín hiệu PI3K thúc đẩy chu trình phân bào và ngăn tế bào chết theo lập trình.
Đường tín hiệu Ras/Raf/MEK/MAPK kinase làm gia tăng sự phát triển của tế bào u.
Đường tín hiệu STAT3 gây ra sự sao chép gen.
Đường tín hiệu FAK kích thích tế bào u xâm nhập.
Các tác động khác gồm: sinh mạch máu, xâm nhập và di căn.
Với 4 thành viên trong họ HER, mỗi thành viên cĩ thể tự bắt cặp hay bắt cặp với thành viên khác trong họ HER. Trong các đơi bắt cặp đĩ, cặp HER2 : HER3 là một cặp tín hiệu trong các kiểu tiền lâm sàng của ung thư vú HER2 dương tính.
Trong tế bào, các thụ thể truyền tín hiệu từ ngồi vào trong. Các tín hiệu này cĩ nhiều tác động như phát triển, tăng trưởng và tồn tại. Hoạt động của thụ thể và tín hiệu tế bào được cân bằng trong tế bào bình thường. Khi đường truyền tín hiệu bị mất kiểm sốt, cĩ thể làm tăng tín hiệu, thụ thể HER sẽ biểu hiện quá mức, do đĩ sẽ làm các tế bào ung thư phát triển và lan rộng [24], [36], [38], [47], [65], [66], [69], [71], [72], [75], [80], [86].
Hình 1.7: Các cặp đơi cĩ HER2 cho nhiều tín hiệu tế bào [94]
Hình 1.8: Thụ thể HER2 cĩ thể bắt cặp với tất cả các thụ thể HER khác để khởi
động các dịng thác truyền tín hiệu. Vai trị của HER2 trong ung thư vú [94]
1.2.3 Giá trị tiên lượng của HER2 [71]
Năm 1987, Slamon cùng đồng sựđã xác định sự khuếch đại của gen HER2 cĩ giá trị tiên lượng trong ung thư vú ở người. HER2 cĩ giá trị tiên lượng cao, kể từ
khi sự khuếch đại của gen này tương quan với sự tăng trưởng, phát triển, xâm nhập, tăng sinh mạch và giảm chết theo lập trình. Sự khuếch đại của HER2 cũng dựđốn
được thời gian tồn tại và thời gian tái phát bệnh của bệnh nhân ung thư vú.
HER2 khuếch đại hay biểu hiện quá mức cho thấy bệnh nhân cĩ dựđốn kết quả lâm sàng xấu [50]. Trường hợp bệnh nhân cĩ kết quả âm tính , giá trị dựđốn của HER2 vẫn cịn gây nhiều tranh cãi. Một vài nghiên cứu cho thấy giá trị dựđốn gây bất lợi trong trường hợp bệnh nhân cĩ kết quả âm tính. Nhưng cũng cĩ nghiên cứu cho thấy sự tương quan giữa kết quả HER2 và kết quả lâm sàng khơng cĩ ý nghĩa. Sự khác nhau này cĩ thể do vơ số nhân tố như số lượng bệnh nhân, thời gian theo dõi bệnh, kỹ thuật xác định và giải thích tình trạng HER2 là quan trọng nhất. Năm 2007, việc đánh giá tình trạng HER2 trong tất cả trường hợp ung thư vú xâm lấn, bất kể bệnh mới hay tái phát, đã được Mạng Lưới Ung Thư Quốc Gia (National Comprehensive Cancer Network (NCCN)) và Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ
(American Society of Clinical Oncology (ASCO)) chấp nhận [78].
1.2.4 Giá trị tiên đốn của HER2 1.2.4.1 HER2 và liệu pháp nội tiết 1.2.4.1 HER2 và liệu pháp nội tiết
Estrogen và progesterone tác động lên sự tăng trưởng của u vú. Mục tiêu của liệu pháp nội tiết là tác động vào đường dẫn thụ thể estrogen để khĩa tác dụng của estrogen hoặc làm giảm nồng độ của estrogen. Liệu pháp nội tiết được chia làm 2 nhĩm chính:
– Nhĩm 1: sử dụng các chất kháng estrogen như tamoxifen, fulvestrant, raloxifen. Nhĩm này dùng các chất kháng estrogen gắn dính vào các thụ thể
estrogen và khĩa các thụ thể này lại. Nhĩm này được chỉ định cho phụ nữ tiền mãn kinh.
– Nhĩm 2: làm giảm sự sản xuất estrogen. Nhĩm này hiện cĩ các thuốc Goserlin, các thuốc kháng aromataz. Nhĩm này được chỉ định cho phụ nữ sau mãn kinh [89].
Cĩ nhiều nghiên cứu cho thấy rằng khi gen HER2 khuếch đại, bệnh nhân sẽ đáp ứng kém với tamoxifen. Năm 2003, sau 20 năm nghiên cứu của thử nghiệm Naples Gun cũng đã tìm ra được kết luận như thế.
1.2.4.2 HER2 và hĩa trị liệu
Các phương cách điều trị ung thư vú được thực hiện bằng thuốc hĩa học gây
độc tế bào (cytotoxic drug). Một số thuốc hĩa trị thường được dùng phổ biến như: Anthracyclines ( Doxorubicin, Epirubicin), Taxanes (Paclitaxel, Docetaxel), nhĩm Alkyl hĩa (Cyclophosphamide…), nhĩm chống chuyển hĩa (5 Fluorouracil, Methotrexate). Những nhĩm thuốc kể trên cĩ thể được chỉ định dùng riêng lẻ hay cũng cĩ thể dùng kết hợp với trị liệu khác để cĩ hiệu quả hơn.
Hĩa trị là một phương cách điều trị hệ thống và cĩ thể gây ra tác dụng phụ. Do
đĩ, chỉ định phương cách trị liệu này cho bệnh nhân chỉ khi cần thiết. Một vài nghiên cứu ghi nhận những trường hợp ung thư vú cĩ biểu hiện quá mức protein HER2 thì nhạy với điều trị paclitaxel, cũng như phác đồ điều trị cĩ anthracyline.
Điều này được giải thích là do anthracyline là một chất ức chế men topoisomerase, trong khi đĩ men topoisomerase IIα thường được đồng khuếch đại cùng HER2. Topoisomerase IIα là một enzyme, được tìm thấy trong nhân của tế bào động vật cĩ vú, điều chỉnh những thay đổi cấu trúc khơng gian của DNA bằng cách làm gãy cầu nối protein DNA ở cả hai mạch [71]
1.2.4.3 HER2 và trị liệu nhắm trúng đích
Liệu pháp nhắm trúng đích là dùng các loại thuốc để khĩa sự tăng trưởng và lan tràn của ung thư. Chúng can thiệp vào các phân tử đặc hiệu trong cơ chế sinh