Hình 1.6: Vai trị protein HER2 [80]
HER2 và Erb-B2 là những gen của người được phát hiện nhờ một yếu tố
tương đồng của chúng với gen retrovirus v-erb-B2. Những nghiên cứu về bản đồ bộ
gen của nhiễm sắc thể sau này đã được xác định HER2 và Erb-B2 là cùng một gen. HER2 là một tiền gen sinh ung, nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể 17, tại vị trí 21, ký hiệu là 17q21. Sản phẩm của gen HER2 là một loại glycoprotein xuyên màng, cĩ trọng lượng phân tử là 185kd. Protein HER2 là thụ thể các yếu tố dẫn truyền tín hiệu tăng trưởng quyết định sự phân chia trưởng thành của tế bào.
Trong ung thư vú xâm lấn, gen HER2 khuếch đại chiếm khoảng 20-30%. Gen Her2 khuếch đại gây gia tăng số lượng thụ thể HER2, gia tăng truyền tín hiệu làm tăng phân bào, giảm chết theo lập trình, giúp khối u phát triển.
Miền ngoại bào của các thụ thể Her được kết nối với một protein bên ngồi tế
bào, gọi là ligand. Mỗi thụ thể trong họ HER cĩ thể cĩ nhiều ligand đặc hiệu gắn vào như HER1, HER3, HER4. Riêng HER2 khơng cĩ ligand nào gắn vào. Khi các thụ thể HER gắn kết với ligand làm hình thái thay đổi từ trạng thái đĩng sang mở, các thụ thể trong họ HER kết hợp với một thụ thể HER khác, được gọi là “sự bắt cặp”, lúc này dịng thác truyền tín hiệu bắt đầu hoạt hĩa. Sự bắt cặp cĩ thể xảy ra
giữa các thành viên trong họ HER hoặc cĩ thể tự bắt cặp với nhau. Trong khi đĩ, HER2 thì luơn ở trạng thái mở vì khơng gắn kết với ligand nên liên tục cĩ sự bắt cặp. Sau khi bắt cặp, các thụ thểở gần nhau hơn và cĩ thể kích hoạt lẫn nhau, miền tyrosine nội bào của hai thụ thể sẽđược kích thích nhờ sự phosphoryl hĩa lẫn nhau, sẽ thúc đẩy dịng thác tín hiệu tế bào, gây nhiều tác động trên tế bào:
Đường tín hiệu PI3K thúc đẩy chu trình phân bào và ngăn tế bào chết theo lập trình.
Đường tín hiệu Ras/Raf/MEK/MAPK kinase làm gia tăng sự phát triển của tế bào u.
Đường tín hiệu STAT3 gây ra sự sao chép gen.
Đường tín hiệu FAK kích thích tế bào u xâm nhập.
Các tác động khác gồm: sinh mạch máu, xâm nhập và di căn.
Với 4 thành viên trong họ HER, mỗi thành viên cĩ thể tự bắt cặp hay bắt cặp với thành viên khác trong họ HER. Trong các đơi bắt cặp đĩ, cặp HER2 : HER3 là một cặp tín hiệu trong các kiểu tiền lâm sàng của ung thư vú HER2 dương tính.
Trong tế bào, các thụ thể truyền tín hiệu từ ngồi vào trong. Các tín hiệu này cĩ nhiều tác động như phát triển, tăng trưởng và tồn tại. Hoạt động của thụ thể và tín hiệu tế bào được cân bằng trong tế bào bình thường. Khi đường truyền tín hiệu bị mất kiểm sốt, cĩ thể làm tăng tín hiệu, thụ thể HER sẽ biểu hiện quá mức, do đĩ sẽ làm các tế bào ung thư phát triển và lan rộng [24], [36], [38], [47], [65], [66], [69], [71], [72], [75], [80], [86].
Hình 1.7: Các cặp đơi cĩ HER2 cho nhiều tín hiệu tế bào [94]
Hình 1.8: Thụ thể HER2 cĩ thể bắt cặp với tất cả các thụ thể HER khác để khởi
động các dịng thác truyền tín hiệu. Vai trị của HER2 trong ung thư vú [94]