Dược động học
Hấp thu, phõn phối, chuyển hoỏ, thải trừ
Misoprostol hấp thu rất nhanh sau khi uống, tỷ lệ hấp thu trung bỡnh là 88%, sau đú trải qua quỏ trỡnh khử ester hoỏ rất nhanh tạo thành dạng acid tự do. MSP dạng acid là dạng cú hoạt tớnh chủ yếu của thuốc. Nồng độ cao nhất trong huyết tương là 30 phỳt sau khi uống hoặc 01 - 02 giờ sau khi đặt õm đạo. Thuốc thải trừ chủ yếu qua thận, hầu hết sau 24 giờ. Thời gian bỏn huỷ là 20 - 40 phỳt.
Ngậm dưới lưỡi …….. Uống Đặt õm đạo
Thời gian hấp thu và thải trừ của MSP khỏc nhau phụ thuộc vào đường dựng. - Đường uống: sau khi uống, MSP là nhanh chúng hấp thu và gần như hoàn toàn qua đường đường tiờu húa. Tuy nhiờn, thuốc phõn phối rộng rói và nhanh chúng vượt qua sự trao đổi chất để tạo thành MSP acid. Sau uống một liều duy nhất 400 mcg MSP, mức MSP trong huyết tương tăng nhanh và đạt mức cao nhất khoảng 30 phỳt, giảm nhanh chúng sau 120 phỳt.
- Đường đặt õm đạo: trong cỏc nghiờn cứu lõm sàng đó được chứng
minh đường õm đạo hiệu quả hơn đường uống trong ĐCTN nội khoa [51],[52],[53]. Ngược lại với đường uống, nồng độ trong huyết tương tăng dần sau khi đặt õm đạo, đạt mức tối đa ở phỳt 70 - 80 trước khi nồng độ giảm dần sau 06 giờ, nồng độ đỉnh sau khi uống cao hơn đặt õm đạo, tuy nhiờn “diện tớch dưới đường cong” là cao hơn khi dựng đường õm đạo. Sự hấp thu của õm đạo đó được chứng minh là cú nồng độ đỉnh thấp hơn và chậm hơn so với cỏc đường khỏc nhưng nồng độ huyết thanh của MSP được duy trỡ ở đú một thời gian dài ở mức độ thấp. Trong thực tế, vào thời gian cuối nồng độ huyết thanh của MSP acid sau khi đặt õm đạo cao hơn so với đường ngậm dưới lưỡi và đường uống. Tớnh ưu việt này của MSP dựng đường õm đạo cú thể giỳp giải thớch lý do tại sao nú là hiệu quả hơn trong ĐCTN đó được chứng minh. Trong thực hành lõm sàng đụi khi vẫn thấy một phần của thuốc vài giờ sau khi dựng đường õm đạo, điều này chỉ ra rằng sự hấp thu cú thể thay đổi ở mỗi người khỏc nhau và khụng hoàn toàn. Đõy cú thể là do sự khỏc nhau về nồng độ pH õm đạo của cỏc phụ nữ. Sự khỏc biệt mức độ ra mỏu õm đạo trong quỏ trỡnh ĐCTN nội khoa cũng cú thể ảnh hưởng đến sự hấp thu của MSP thụng qua niờm mạc õm đạo.
- Đường ngậm dưới lưỡi: MSP ngậm dưới lưỡi đó được nghiờn cứu để ĐCTN nội khoa và mềm mở CTC. Cỏc viờn thuốc MSP là rất dễ hoà tan và cú thể bị tan sau 20 phỳt khi được ngậm dưới lưỡi. Ngậm dưới lưỡi MSP cú
thời gian ngắn nhất để đạt đỉnh, khả dụng sinh học tập trung đỉnh cao nhất và tốt nhất khi so sỏnh với cỏc đường khỏc, đạt mức cao nhất khoảng 25 - 30 phỳt sau khi ngậm dưới lưỡi và uống, trong khi sau đặt õm đạo phải mất 70 - 80 phỳt... Điều này là bởi vỡ dưới lưỡi cỏc nguồn cung cấp mỏu dưới lưỡi phong phỳ và pH tương đối trung tớnh là yếu tố thuận lợi cho hấp thu nhanh chúng thụng qua niờm mạc và trỏnh chuyển húa ở gan.
- Ngậm cạnh mỏ: MSP được đặt cạnh mỏ (giữa hai hàm răng và mỏ) cho phộp thuốc được hấp thu qua niờm mạc miệng. Nghiờn cứu lõm sàng cho thấy cú những hạn chế so với cỏc đường dựng khỏc, nhưng cũng đó chỉ ra rằng đường ngậm cạnh mỏ cú hiệu quả trong ĐCTN nội khoa, làm mềm mở CTC và khởi phỏt chuyển dạ. Hỡnh dạng của đường cong hấp thu bằng ngậm cạnh mỏ rất giống dựng đường õm đạo nhưng nồng độ thuốc thấp hơn trong thời gian 06 giờ, khi ngậm cạnh mỏ thời gian đạt đỉnh ở phỳt 70 - 80 tương tự sau khi dựng đường õm đạo.
- Đường đặt trực tràng: được nghiờn cứu sử dụng trong phũng và điều trị băng huyết sau sinh. Hỡnh dạng của đường cong sau khi hấp thu trực tràng tập trung giống như õm đạo nhưng chỉ bằng một phần ba của õm đạo, thời gian đạt đỉnh trung bỡnh sau khi dựng đường trực tràng là 40 - 65 phỳt [54].
Tỏc dụng
- Năm 1982, MSP đó được khẳng định cú tỏc dụng khỏng hoạt động chế tiết và tỏc dụng bảo vệ niờm mạc đường tiờu húa của con người. Kể từ đú, MSP được sử dụng rộng rói để phũng và điều trị bệnh loột dạ dày.
- Chỉ định trong ĐCTN
Trong số cỏc chất tương tự PG khỏc nhau thỡ MSP là thuốc ưu tiờn lựa chọn vỡ nú là giỏ rẻ, ổn định ở nhiệt độ phũng, và cú sẵn ở hầu hết cỏc nước. Nú được sử dụng qua đường uống, đường õm đạo, hoặc ngậm dưới lưỡi để ĐCTN nội khoa.
Leihair và cs đầu tiờn được mụ tả việc sử dụng MSP đường õm đạo để ĐCTN quý 02 vào năm 1989 [55]. Kể từ đú, nhiều nghiờn cứu sử dụng MSP trong ĐCTN đó được bỏo cỏo.
- Tỏc dụng làm chớn muồi CTC trước khi làm thủ thuật như: nong nạo BTC, soi BTC…, làm giảm nguy cơ tổn thương CTC, đặc biệt ở thỡ nong CTC giỳp thủ thuật được tiến hành dễ dàng, an toàn, rỳt ngắn thời gian làm thủ thuật [56],[57].
- Tỏc dụng làm chớn muồi CTC gõy chuyển dạ cũng cú nhiều nghiờn cứu chứng minh về hiệu quả của nú, tuy nhiờn hiện nay khụng cũn ứng dụng do một số tai biến nghiờm trọng [58],[59],[60].
- Tỏc dụng dự phũng và điều trị chảy mỏu sau đẻ: cỏc nghiờn cứu chỉ ra rằng dựng MSP đặt trực tràng cú tỏc dụng điều trị dự phũng băng huyết sau sinh mang lại hiệu quả cao [61],[62],[63].
Tỏc dụng khụng mong muốn
- MSP cú tỏc dụng ở vựng dưới đồi thị như chất trung gian gõy sốt, làm tăng tớnh thấm thành mạch, làm giảm tiết dịch vị gõy ra do histamine hoặc pentagastrin làm tăng nhu động ruột gõy ỉa lỏng… chớnh cỏc tỏc dụng này mà nú cú thể gõy ra cỏc TDKMM khi dựng thuốc.
- Nhiều tỏc dụng bất lợi của MSP đó được bỏo cỏo: đau bụng, tiờu chảy, nhức đầu, buồn nụn, ớn lạnh và rột run, sốt..., tất cả chỳng là phụ thuộc vào liều sử dụng. Trong đú đau bụng, ớn lạnh và rột run, sốt là phổ biến hơn TDKMM khỏc được bỏo cỏo [64],[65],[66]. Sốt cú khi lờn đến 400C và cú liờn quan liều cao của MSP, khoảng thời gian ngắn hơn, đường uống hoặc ngậm dưới lưỡi. Tuy nhiờn, sốt thường thoỏng qua và hết sốt sau khi làm mỏt hoặc dựng thuốc hạ sốt. Cỏc TDKMM khỏc thường là nhẹ và tự hết khụng cần điều trị.
- MSP acid được tỡm thấy ở sữa trong vũng 01 giờ sau khi uống 600 mcg MSP và giảm dần cũn rất ớt sau 05 giờ (nồng độ MSP acid trung bỡnh cao nhất ở sữa sau 01 giờ là 20,9 ng /l, nồng độ trung bỡnh giảm xuống cũn 17,8 ng/l sau 02 giờ, sau 03 giờ là 9,4 ng/l, sau 04 giờ 2,8 ng/l và chỉ cũn < 01 ng /sau 05 giờ). Do đú chỳng ta nờn trỏnh sử dụng MSP trong khi mẹ đang cho con bỳ vỡ nú cú thể gõy tiờu chảy ở trẻ hoặc dừng cho con bỳ ớt nhất 05 giờ sau khi sử dụng liều MSP cuối cựng [67].
- Về độc tớnh của MSP
+ Liều độc của thuốc chưa được xỏc định trờn người. Những triệu chứng quỏ liều do dựng thuốc là: khú thở, co giật, nhịp tim chậm và hạ huyết ỏp. Ngộ độc MSP cần được điều trị tớch cực bằng cỏch uống than hoạt. Nếu do dựng thuốc đặt õm đạo cần lấy hết thuốc chưa tan hết và rửa sạch õm đạo…
+ Năm 1991 cú một bỏo cỏo ghi nhận trẻ bị dị dạng cú thể do dựng MSP để gõy sẩy thai thất bại. Khả năng gõy độc và gõy dị dạng cú thể do tỏc dụng co cơ tử cung gõy thiếu mỏu cho thai nhi. Năm 1993, bỏo cỏo 07 trẻ sơ sinh cú mẹ sử dụng MSP để ĐCTN trong ba thỏng đầu của thai kỳ nhưng khụng thành cụng được sinh ra với dị tật chõn tay và bốn trong số đú cú hội chứng Mobius. Họ cho rằng những bất thường bẩm sinh cú thể là do cỏc mạch mỏu bị phỏ vỡ bởi MSP gõy cơn co thắt tử cung [68]. Holmes cũng kết luận rằng sự vỡ mạch mỏu gõy ra bởi MSP cú thể gõy ra cỏc khuyết tật chõn tay của thai nhi [69]. Một đỏnh giỏ hệ thống khỏc trong năm 2006 cho thấy tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh liờn quan đến việc sử dụng MSP đó được tỡm thấy nhiều hơn đỏng kể trong Mobius chuỗi (liệt mặt bẩm sinh cú hoặc khụng cú khuyết tật chõn tay) và dị tật chõn tay hơn bất kỳ khuyết tật bẩm sinh khỏc [70],[71]. Tuy nhiờn, nguy cơ thai nhi bất thường sau khi sử dụng MSP là rất thấp, ước tớnh nguy cơ dưới 01% trong số những thai nhi tiếp xỳc. Điều quan trọng là chỳng ta tư vấn kỹ cho người phụ nữ khi thất bại của ĐCTN bằng thuốc xẩy
Liều lượng và cỏch dựng
Trong lĩnh vực sản phụ khoa, với cỏc mục đớch khỏc nhau MSP được sử dụng với những liều lượng rất khỏc nhau, liều dựng thay đổi trong khoảng từ 200 - 400 mcg để làm chớn muồi CTC, cú thể tổng liều 2400 mcg để gõy sẩy thai [12],[72],[73].
Liều lượng và khoảng cỏch dựng thuốc cũng cú nhiều phỏc đồ khỏc nhau sử dụng cho cỏc mục đớch khỏc nhau. Cú nhiều đường dựng MSP khỏc nhau: uống, đặt õm đạo, ngậm dưới lưỡi, ngậm cạnh mỏ, đặt trực tràng.
1.5.3. Mifepriston (mifefristone)
Năm 1980, trong một dự ỏn nghiờn cứu của cụng ty dược phẩm Phỏp Roussel-Uclaf cho sự phỏt triển cỏc chất đối khỏng thụ thể glucocorticoid, nhà hoỏ học Georges Teutsch đó tổng hợp mifepriston (hợp chất 38,486 của Roussel-Uclaf từ năm 1949 đến 1980, rỳt ngắn thành RU-486), được phỏt hiện ra cũng là một chất đối khỏng thụ thể progesteron [47].
Cấu trỳc
Mifepriston (MFP) cú cấu trỳc tương tự progesteron và glucocorticoid, nhưng thiếu nhúm methyl ở vị trớ C19 và 02 cacbon ở chuỗi bờn vị trớ C17 và cú nối đụi ở vị trớ C9, C10. MFP là dẫn xuất của norethindron, nhưng khỏc ở chỗ; 4-phenyl ở vị trớ 11 và chuỗi L-prophynol ở vị trớ 17. Chớnh ở vị trớ này làm tăng khả năng gắn của MFP vào thụ thể tiếp nhận progesteron mạnh hơn norethindron. Cấu trỳc hoỏ học của cỏc khỏng progestin thỡ tương tự như MFP. Tờn hoỏ học: (11 - [4-(Dimethylanimo) Phenyl]-17-Hydroxgyl -17 [1- Propynyl] - (11ò, 17ò) - Estra - 4,9 - dien - 3 One).
Hỡnh 1.5. Cấu trỳc húa học của mifepriston [74]
Cơ chế tỏc dụng
MFP là một hormon steroid, chất này cú tỏc dụng ngăn cản sự hoạt động của progesteron và glucocorticoid, do tranh chấp mạnh mẽ với thụ thể tiếp nhận của 02 chất này. Thử nghiệm sinh học trờn động vật đó chỉ ra rằng chất này cú tỏc dụng khỏng progestin và glucocorticoid. Với liều từ 03 đến 10 mg/kg đường uống, nú ức chế sự hoạt động của progesteron nội sinh hoặc ngoại sinh ở cỏc loài động vật khỏc nhau (chuột, chuột, thỏ và khỉ). Tỏc dụng này được thể hiện dưới dạng chấm dứt thai nghộn ở loài gặm nhấm.
Ở phụ nữ với liều lớn hơn hoặc bằng 01mg/kg, MFP gõy khỏng tỏc dụng của progesteron trờn cơ tử cung và nội mạc tử cung. Progesteron rất cần thiết cho sự hỡnh thành và phỏt triển thai nghộn. Vỡ cơ chế này MFP cú thể gõy sẩy thai.
Hấp thu, phõn phối, chuyển hoỏ và thải trừ
MFP được dựng theo đường uống, sinh khả dụng của MFP khoảng 70% sau khi uống. Nồng độ của MFP trong huyết tương đạt đỉnh cao nhất vào thời điểm một giờ sau khi uống. Liều dựng của MFP cú thể thay đổi trong khoảng từ 50 mg đến 800 mg. Sau khi uống MFP được hấp thu vào mỏu, chuyển hoỏ tại hệ tuần hoàn. Nghiờn cứu trờn khỉ người ta thấy rằng nếu dựng đường tiờm bắp thỡ MFP hấp thu vào mỏu rất chậm. Trờn người để ĐCTN dựng đường đặt õm đạo khụng phải là cỏch cú hiệu quả. Độ thanh thải của MFP trờn người là 30 lớt/ngày, thấp hơn so với estronesulfat (160 lớt/ngày) và thấp hơn nhiều so
với cortisol (200 lớt/ngày). Đõy là 02 steroid tự nhiờn cú độ thanh thải thấp ở người. Điều này cần lưu ý khi dựng MFP để ĐCTN thỡ cần phải lựa chọn liều nhỏ nhất cú thể được và đặc biệt phải lưu ý trờn những người suy gan suy thận. MFP khụng gắn kết với globulin cortisol và steroid sinh dục. Sau khi dựng đường uống với liều từ 50 - 800 mg thỡ nồng độ MFP trong huyết thanh đạt cao nhất sau 01 giờ. Dựng với liều duy nhất 100 mg hoặc ớt hơn thỡ thời gian bỏn huỷ là 20 - 25 giờ, sau đú là đào thải hoàn toàn. Khi dựng liều từ 200 - 800 mg thỡ đầu tiờn cú sự phõn bố lại thuốc trong cơ thể kộo dài từ 06 - 10 giờ, sau đú dừng ở mức độ cao trong vũng 24 giờ. Nếu dựng với liều cao như thế này khụng cú sự khỏc biệt về nồng độ MFP trong huyết thanh trong vũng 48 giờ, trong thời gian này nồng độ MFP trong huyết tương dao động rất thấp. Đường đào thải chủ yếu của MFP là qua phõn, qua nước tiểu (đường thận < 10%) [74],[75],[76],[77].
Dạng trỡnh bày, tờn thương mại
Viờn nộn, bao thiếc hàm lượng 200 mg.
Tờn thương mại: mifepriston, mifeprex, mifestad, mifegyne…
Hỡnh 1.6. Thuốc và biệt dược (nguồn Vũ Văn Khanh)
Chỉ định dựng MFP
- Trong ĐCTN
Nhiều ứng dụng lõm sàng của MFP được nghiờn cứu nhưng phần lớn là sử dụng để ĐCTN. Khi sử dụng đơn thuần trong giai đoạn đầu thai nghộn
MFP gõy sẩy thai từ 60 - 80%. Hiệu quả ĐCTN đạt đến trờn 95% nếu dựng phối hợp PG sau 48 giờ [78],[79],[80].
Do cú khả năng làm gión nở và mềm CTC nờn nú được sử dụng để chuẩn bị cho ĐCTN ba thỏng đầu cũng như ĐCTN ba thỏng giữa [81].
- Trong trỏnh thai: MFP được chứng minh là cú hiệu quả trỏnh thai cao được dựng như một biện phỏp trỏnh thai khẩn cấp sau giao hợp. MFP cú tỏc dụng trỏnh thai thụng qua cơ chế làm hỏng niờm mạc tử cung ở liều thấp, mà ở liều này khụng làm thay đổi hormon khỏc trong kỳ kinh.
- Trong điều trị bệnh lý phụ khoa: MFP cũng được thử nghiệm về cỏc ứng dụng khỏc trong sản phụ khoa như điều trị lạc nội mạc tử cung, u xơ tử cung…
- Bờn cạnh đú MFP được dựng để điều trị lượng đường trong mỏu cao (hyperglycemia) gõy ra bởi mức cortisol cao trong mỏu ở người lớn cú hội chứng Cushing nội sinh cú bệnh đỏi thỏo đường týp II hoặc khụng dung nạp glucose và khụng phẫu thuật hoặc khụng thể phẫu thuật được [77].
Chống chỉ định
- Suy tuyến thượng thận mạn tớnh. - Dị ứng với MFP.
- Rối loạn chuyển húa porphyrin. - Đang điều trị corticoid kộo dài. - Nghi ngờ chửa ngoài tử cung.
- Bệnh nhõn đang điều trị cỏc bệnh lý về tim mạch. - Phụ nữ trờn 35 tuổi và hỳt thuốc lỏ trờn 10 điếu ngày.
- Bệnh lý rối loạn đụng mỏu, hoặc đang điều trị thuốc chống đụng mỏu…
Tỏc dụng khụng mong muốn
- TDKMM rất ớt xẩy ra sau khi uống MFP cú thể gặp là: nụn, buồn nụn, đau bụng... Những TDKMM này thường nhẹ và khụng cần điều trị. Hiếm khi cú ra mỏu õm đạo, nếu cú ra mỏu õm đạo chỉ gặp với lượng rất ớt.
- Cho con bỳ: một nghiờn cứu mười hai phụ nữ 06-12 thỏng sau khi sinh
đó ĐCTN nội khoa bằng MFP và MSP cung cấp cỏc mẫu sữa cho đến 05 ngày sau khi dựng thuốc để đo nồng độ MFP. Trong 02 người phụ nữ nhận một liều duy nhất 200 mg MFP khụng thể phỏt hiện MFP (< 5,6 mcg/l) trong sữa mẹ ở tất cả cỏc lần xột nghiệm. Trong số 10 phụ nữ được uống một liều duy nhất 600 mg, nồng độ MFP sữa mẹ trung bỡnh vào ngày 01 là 172 mcg/l; vào ngày