Chƣơng 1 : TỔNG QUAN
1.5. Chẩn đốn hội chứng rối loạn sinh tủy
1.5.1. Tiêu chuẩn chẩn đốn tối thiểu
Để tách HCRLST khỏi các bệnh lý ác tính dịng tủy khác và khỏi các trạng thái tiền HCRLST, các đặc điểm chẩn đốn đã được WHO xác định vào năm 2001, 2008 và 201632
. Một đề xuất tương tự tập trung vào các tiêu chuẩn tối thiểu chẩn đốn HCRLST đã được các nhà khoa học trình bày năm 200768. Các tiêu chuẩn chẩn đốn này đã được cập nhật và mở rộng cho trạng thái tiền HCRLST vào năm 201769
. Các tiêu chuẩn tiên quyết HCRLST sau đây được đề xuất bao gồm giảm tế bào dai dẳng trên 4 tháng, loại trừ tất cả các nguyên nhân khác gây giảm tế bào68,69. Các tiêu chuẩn chính để chẩn đốn HCRLST bao gồm loạn sản ở ít nhất 10% tất cả các tế bào trong một dịng hoặc nhiều dịng tế bào hoặc sự gia tăng của các nguyên hồng cầu sắt vịng lớn hơn 15% hoặc lớn hơn 5% và cĩ thêm đột biến SF3B169, nguyên tủy bào từ 5-19% ở tủy xương (và khơng tìm thấy nhưng tổn thương phân tử liên quan đến LXMCDT) hoặc 2-19% nguyên tủy bào trong máu ngoại vi và phát hiện các bất thường di truyền tế bào đặc trưng liên quan đến HCRLST (như del(5q), del(7), hoặc tổn thương NST phức tạp)69. Khi các tiêu chuẩn chẩn đốn liên quan đến HCRLST khơng được đáp ứng bệnh nhân cĩ các biểu hiện lâm sàng điển hình như thiếu máu dai dẳng và khơng cĩ căn nguyên nào khác gây giảm tế bào, HCRLST vẫn cĩ thể được coi là một chẩn đốn tạm thời khi một số tiêu chuẩn của HCRLST được đáp ứng. Các tiêu chuẩn này bao gồm bất thường về hình thái, số lượng tế bào ở máu ngại vi và tủy xương; các đột biến soma liên quan đến HCRLST. Hơn nữa, trong HCRLST cĩ nhiều đột biến được phát hiện trước khi cĩ biểu hiện lâm sàng của HCRLST. Một số đặc điểm mơ bệnh học thơng qua xét nghiệm miễn dịch cũng hỗ trợ cho chẩn đốn HCRLST. Ví dụ loạn sản dịng mẫu tiểu cầu, biểu hiện bất thường của CD34 trong tế bào nguyên mẫu tiểu cầu, sự tích tụ khu trú của các tế bào blast chỉ được phát hiện bằng xét nghiệm mơ bệnh học và hĩa mơ miễn dịch của tủy xương. Tương tự, việc đếm tế bào dịng chảy hoặc phân tích mơ bệnh học
sẽ xác định một loại ung thư dịng tủy khác chẳng hạn như LXMCDT giảm sinh, bệnh xơ tủy nguyên phát như một bệnh lí cĩ từ trước68,69.
Bảng 1.2. Tiêu chuẩn chẩn đốn HCRLST23
1. Giảm một hoặc nhiều dịng tế bào máu khơng giải thích được
HBG < 11 g/dL
ANC < 1500/mL
PLT < 100000/mL
2. Cĩ 1 tiêu chuẩn quyết định loạn sinh tuỷ
10% tế bào dịng hồng cầu, tuỷ và hoặc mẫu tiểu cầu loạn sinh
5 – 19% blast ở tuỷ xương
3. Cĩ bằng chứng bất thường về di truyền tế bào đặc trưng cho HCRLST
-7 hoặc del(7q); -5 hoặc del(5q); i(17q) hoặc t(17p); -13 hoặc del(13q); del(11q)
4. Loại trừ những chẩn đốn khác được giải thích bởi xét nghiệm máu và tuỷ 5. Khơng cĩ tiêu chuẩn chẩn đốn xác định LXMCDT
t(8;11), i(16), t(16;16), t(15;17)
6. Khơng cĩ rối loạn huyết học khác (LXMCDL, suy tuỷ, hoặc lymphoma) 7. Loại trừ
HIV hoặc nhiễm virus khác
Thiếu sắt hoặc đồng
Thiếu B12, folate hoặc vitamin khác
Đang điều trị methotrexate, azathioprine hoặc hố trị liệu
Lạm dụng rượu (dùng nhiều trong thời gian dài)
Những bệnh lý tự miễn (ITP, IHA, hội chứng Evans, hội chứng Felty, SLE)
Những rối loạn di truyền (thiếu máu Fanconi, thiếu máu Diamond- Blackfan, hội chứng Shwachman-Diamond syndrome…)
1.5.2. Chẩn đốn phân biệt
Trước khi điều trị, cần chẩn đốn phân biệt HCRLST với các nguyên nhân khác gây tình trạng giảm và loạn sản tế bào cĩ thể do hội chứng rối loạn sinh tủy thứ phát hoặc các tình trạng tiền HCRLST, các rối loạn tế bào gốc đơn dịng khác.
1.5.2.1. Chẩn đốn phân biệt với hội chứng rối loạn sinh tủy thứ phát
Bảng 1.3. Các nguyên nhân gây giảm tế bào, rối loạn sinh tủy thứ phát
Chẩn đốn phân biệt Xét nghiệm chẩn đốn
Suy tủy xương, thiếu máu bất sản hồng cầu đơn thuần
Mơ học, tế bào học, parvovirus B19
Tổn thương tủy xương do nhiễm độc (rượu, chì …)
Tiền sử, các xét nghiệm kiểm tra trong phịng thí nghiệm
Thay đổi tủy xương phản ứng (nhiễm trùng huyết, HIV, nhiễm trùng mạn tính, bệnh tự miễn dịch, v.v.)
Tế bào học, tiền sử, xét nghiệm khác tìm nguyên nhân
Tăng bạch cầu đơn bào của các nguyên nhân khác
Lịch sử, kiểm tra trong phịng thí nghiệm, kiểm tra di truyền phân tử Đái huyết sắc tố kịch phát về đêm
(PNH)
Định kiểu hình miễn dịch, thiếu hụt CD55, 59
Thiếu máu nguyên bào khổng lồ Nồng độ vitamin B12/acid folic Lơ xê mi cấp dịng tủy (đặc biệt là
dịng hồng cầu, FAB-M6)
Tế bào học, xét nghiệm di truyền phân tử và di truyền, đếm tế bào học dịng chảy.
Các bệnh tăng sinh tủy khác (đặc biệt là aCML, PMF)
Mơ học, di truyền tế bào và xét nghiệm di truyền phân tử
1.5.2.2. Chẩn đốn phân biệt với tiền Hội chứng rối loạn sinh tủy
Bảng 1.4. Phân biệt các dạng tiền HCRLST
Đặc trưng
IDUS
Giảm tế bào nhẹ trong > 6 tháng (HBG ≥ 110 g/l, BCTT ≥ 1.5 G/L, tiểu cầu ≥ 100 G/L, tất cả đều dưới giới hạn thấp hơn bình thường) Hoặc khơng cĩ giảm tế bào nhưng loạn sản rõ rệt ở > 10% dịng tế bào và khơng cĩ di truyền tế bào dịng/dấu ấn sinh học phân tử.
ICUS
Giảm tế bào nhẹ (HBG <110 g/l, BCTT < 1.5 G/L, tiểu cầu < 100 G/L) và loạn sản đáng kể trong tủy xương nhưng loại trừ các nguyên nhân gây HCRLST thứ phát và/hoặc và khơng cĩ di truyền tế bào dịng/dấu ấn sinh học phân tử.
CCUS
HBG < 110 g/l, BCTT < 1.5 G/L, tiểu cầu < 100 G/L, loạn sản ≥10% trong dịng bạch cầu hạt, hồng cầu hoặc megakaryocytic, nguyên tủy bào chiếm ≥ 5 % tổng số tế bào. Các dạng đột biến thường gặp; TET2,
DNMT3A, ASXL1, SRSF2, TP53.
CHIP
Sự hiện diện của quá trình tạo máu đơn dịng trong trường hợp khơng cĩ giảm tế bào và loạn sản. Tỉ lệ mắc CHIP tăng theo tuổi. Các dạng đột biến thường gặp; TET2, DNMT3A, ASXL1, PPM1D, JAK2, TP53,
SF3B1.
1.5.3. Phân loại Hội chứng rối loạn sinh tủy theo WHO 2016
Phân loại của WHO 2016 được chỉnh sửa một phần theo WHO 2008. Bản cập nhật lần này hướng đến việc kết hợp các đặc trưng phân tử cĩ giá trị trong chẩn đốn và điều trị cùng với đĩ là sự hiểu biết về sinh bệnh học HCRLST32,70.
Những yêu tố quan trọng trong lưu đồ phân loại HCRLST hiện tại bao gồm số dịng tế bào loạn sản, tỉ lệ tế bào blast trong máu ngoại vi và tủy
xương, sự xuất hiện của ít hơn 15% nguyên hồng cầu sắt vịng trong tủy xương (hoặc nhỏ hơn 5% nguyên hồng cầu sắt vịng nếu xuất hiện đột biến
SF3B1), sự xuất hiện của thể Aure, các bất thường di truyền tế bào đặc trưng.
Mặc dù đột biến gen tái diễn xuất hiện ở 80-90% các trường hợp HCRLST, WHO đã kết hợp đột biến SF3B1 vào phân nhĩm MDS-RS dựa trên mối liên hệ rõ ràng giữa nguyên hồng cầu sắt vịng và đột biến SF3B1 những trường hợp này cĩ liên quan đến hồ sơ biểu hiện gen khác biệt và cĩ liên lượng tốt. Tuy nhiên, cần phải nhấn mạnh sự xuất hiện của đột biến gen đơn độc (khơng cĩ rối loạn hình thái) thậm trí giảm tế bào cĩ ý nghĩa trên lâm sàng khơng được chẩn đốn là HCRLST mà lên theo dõi xếp vào CHIP hoặc CCUS32
. WHO đã gộp t-MDS vào t-AML bởi vì kết quả điều trị ở nhĩm bệnh nhân này rất kém bất kể số lượng tế bào blast. Những trường hợp mang cả dấu hiệu HCRLST và tăng sinh tủy thì được xếp vào nhĩm MDS/MPN. Như vậy, phân loại của WHO cĩ ý nghĩa về mặt chẩn đốn, nhưng lại cĩ giá trị hạn chế về mặt tiên lượng, chính vì vậy cần sử dụng bảng phân tầng nguy cơ khác32
.
Các quan sát cho thấy rằng HCRLST và LXMCDT chia sẻ các bất thường di truyền như mất hoặc tổn thương một phần NST 5, 7, 8, 20. Hay chia sẻ các đột biến phổ biến gen TET2 và ASXL1 chỉ đơn giản là sự chuyển tiếp về sinh học giữa HCRLST và LXMCDT. Tuy nhiên, mất hoặc tổn thương một phần NST thường gặp ở HCRLST cịn chuyển đoạn NST thường gặp trong LXMCDT. Đột biến thường gặp ở LXMCDT cịn hiếm gặp ở HCRLST. Những bệnh nhân cĩ chuyền đoạn nguy cơ tốt t(8;21), t(15;17), inv(16) được xếp vào LXMCDT bất kể số lượng tế bào blast hay loạn sản tủy32.
Diễn biến lâm sàng tự nhiên của HCRLST là tiến triển thành LXMCDT chiếm khoảng 20-30% tổng số bệnh nhân HCRLST, trong đĩ phân nhĩm MDS-EB2 cĩ nguy cơ lớn hơn nhiều và khĩ điều trị. Tuy nhiên trong thực tế
lâm sàng phần lớn các bệnh nhân HCRLST tử vong do các biến chứng như giảm bạch cầu phổ biến nhất là nhiễm trùng do giảm bạch cầu và rối loạn chức năng bạch cầu trung tính. Ít gặp hơn là xuất huyết giảm tiểu cầu và suy tim nặng do thiếu máu. Bởi vì bệnh nhân HCRLST gặp chủ yếu ở người cao tuổi thường tử vong kết hợp cùng HCRLST thay vì chết do HCRLST32.
1.6. Yếu tố tiên lƣợng
Hệ thống tiên lượng là cơng cụ hữu ích để đánh giá nguy cơ chuyển lơ xê mi cấp dịng tủy, tuổi thọ của bệnh nhân và để cá nhân hĩa liệu pháp một cách chính xác nhất. Cĩ ba hệ thống đánh giá và tiên lượng bệnh nhân HCRLST hiện đang được sử dụng nhiều nhất. Hệ thống chấm điểm tiên lượng quốc tế (IPSS). Hệ thống chấm điểm tiên lượng quốc tế sửa đổi (IPSS-R) và hệ thống cho điểm tiên lượng dựa trên phân loại của WHO (WPSS)33,71,72. Hệ thống tính điểm tiên lượng chỉ áp dụng cho HCRLST nguyên phát. Tuy nhiên Zeidan15 và các đồng nghiệp đã chỉ ra rằng IPSS-R cũng cĩ thể được sử dụng cho HCRLST thứ phát. Nazha73 và cộng sự đã đưa ra mơ hình kết hợp cùng với các đột biến phân tử để cải thiện khả năng dự đốn của IPSS-R ở nhĩm bệnh nhân HCRLST được điều trị. Các yếu tố tiên lượng độc lập cĩ ý nghĩa đối với khả năng sống sĩt bao gồm tuổi, IPSS-R và các đột biến phân tử như
EZH2, SF3B1, TP53 cĩ liên quan đến khả năng sống sĩt thấp hơn73.
1.6.1. Hệ thống chấm điểm tiên lượng quốc tế IPSS
Năm 1997 hệ thống tính điểm tiên lượng quốc tế IPSS được Greenberg74
và các đồng nghiệp phát triển, để gĩp phần phân tầng bệnh nhân HCRLST theo nguy cơ tiến triển thành LXMCDT và tử vong. Tổng điểm của IPSS được cấu thành bởi 3 thành phần nhỏ là: di truyền tế bào, tỉ lệ tế bào blast trong tủy xương và giảm số lượng tế bào. IPSS tỏ ra hữu ích trong việc dự đốn tỉ lệ sống và nguy cơ tiến triển thành lơ xê mi cấp ở bệnh nhân mắc HCRLST và là tài liệu tham khảo cho việc đưa ra quyết định điều trị lâm sàng cũng như thiết kế và phân tích các thử nghiệm lâm sàng. Cơng thức nhiễm sắc
thể đã trở thành một trong các yếu tố tiên lượng chính xác quan trọng nhất trong HCRLST. Khơng giống như trong LXMCDT, với ưu thế là các bất thường cân bằng của NST, cịn ngược lại với HCRLST là các sắp xếp khơng cân bằng32. Một số bất thường thường gặp nhất trong HCRLST là del(5q), -7, del(7q), +8, del(20q) và -Y54. Về tiên lượng, IPSS phân loại cơng thức NST bình thường thành ba nhĩm nguy cơ nguy cơ tốt với lưỡng bội del(5q), del(20q) và – Y. Nhĩm tiên lượng trung gian và xấu đối với bất thường NST số 7 và cơng thức NST phức tạp71.
IPSS phân tầng nguy cơ bệnh nhân HCRLST thành bốn nhĩm khác nhau: thấp, trung bình-1, trung bình-2 và cao. Bệnh nhân HCRLST trên 60 tuổi cĩ yếu tố nguy cơ thấp theo IPSS thời gian sống thêm 4,8 năm. Trong khi đĩ những bệnh nhân ở nhĩm tuổi này cĩ nguy cơ cao theo IPSS thì thời gian sống thêm dưới 6 tháng nếu chỉ nhận được điều trị hỗ trợ. Trong cùng một nhĩm nguy cĩ xấu theo IPSS thì người trẻ tuổi cĩ tiên lượng tốt hơn những người lớn tuổi.
Bảng 1.5. Hệ thống chấm điểm tiên lượng quốc tế (IPSS)71
Điểm tiên lượng 0 0,5 1 1,5 2.0
Blast ở tủy (%) <5 5-10 - 11-20 21-30
Karyotype Tốt Trung gian Xấu - -
Giảm BC 0/1 2/3 - - - Loại rủi ro Tổng điểm Sống sĩt trung bình mà khơng cần điều trị 25% tiến triển LXMCDT mà khơng cần điều trị Thấp 0 5,7 9,4 Trung bình-1 0,5-1 3,5 3,3 Trung bình-2 1,5-2 1,1 1,1 Cao ≥ 2,5 0,4 0,2
Một hạn chế lớn của phân loại IPSS năm 1997 là khơng phân biệt được giữa bệnh nhân cĩ mức độ giảm tế bào nặng hay nhẹ cĩ thể ảnh hưởng rất nhiều đến kết quả của bệnh nhân. Ví dụ số lượng tiểu cầu 9 G/L khơng nặng hơn trong IPSS với số lượng tiểu cầu là 90 G/L. Mặc dù rất nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng giảm tiểu cầu là một yếu tố nguy cơ quan trọng đối với sự tiến triển của bệnh và nguy cơ tử vong. IPSS cĩ giá trị với HCRLST nguyên phát được điều trị bằng điều trị hỗ trợ, khơng hữu ích trong quá trình của bệnh hoặc những bệnh nhân đã nhận điều trị trước đĩ. Trong mỗi nhĩm phân loại nguy cơ theo IPSS cĩ rất nhiều sự khác biệt trong kết quả của bệnh nhân. Cho dù cĩ nhiều thiếu sĩt như vậy nhưng IPSS vẫn cĩ giá trị tiên lượng hơn theo hệ thống phân loại của WHO đối với từng bệnh nhân71.
1.6.2. Hệ thống tiên lượng quốc tế sửa đổi IPSS-R
Năm 2012, một phiên bản sửa đổi của IPSS đã được xuất bản dựa trên phân tích của hơn 7000 bệnh nhân từ hơn 10 quốc gia, những thay đổi chính trong IPSS-R là bổ sung thêm một phạm vi rộng hơn của các bất thường di truyền tế bào so với danh sách một lượng nhỏ các bất thường di truyền được đưa vào IPSS năm 1997. Bất thường di truyền tế bào trong IPSS-R cĩ sự coi trọng hơn về mặt tiên lượng so với các biến khác. Ngồi ra mức độ giảm tế bào cĩ nhiều giá trị hơn trong IPSS-R so với IPSS, các điểm cắt đã được chia nhỏ hơn giúp cho việc đánh giá tiên lượng chính xác hơn. IPSS-R đã phân nhĩm thành năm đối tượng nguy cơ bao gồm cả nhĩm trung gian. Với 5 nhĩm phân loại di truyền tế bào trong IPSS-R, cĩ liên quan đến tiên lượng dựa trên tỉ lệ sống sĩt tổng thể và nguy cơ chuyển thành LXMCDT từ rất tốt đến rất xấu33.
Tuy nhiên, cũng giống như IPSS thì vai trị trị tiên lượng của IPSS-R cĩ giá nhất đối với HCRLST nguyên phát và chỉ tại thời điểm chẩn đốn bệnh. Ngồi ra các biến số quan trọng khác trong tiên lượng chẳng hạn như tình trạng của bệnh lý đi kèm chỉ số hoạt động của người bệnh, sự xuất hiện của
các bất thường phân tử, động học của quá trình phát triển đơn dịng, cũng như sự tiến triển của bệnh đã khơng được tính đến trong IPSS-R và bất kỳ cơng cụ tiên lượng chính nào khác75
.
Hiện hơn 80% bệnh nhân HCRLST cĩ ít nhất một đột biến soma được phát hiện ở tế bào đầu dịng tạo máu. Một số cĩ tiên lượng độc lập với IPSS- R. Ví dụ như đột biến TP53, ETV6, RUNX1, ASXL1 và EZH2 cĩ nguy cơ tiến triển thành LXMCDT hoặc tử vong cao hơn so với dự đốn của IPSS-R. Ngược lại, các bệnh nhân nguy cơ thấp trong IPSS-R cĩ một trong các đột biến này sẽ cĩ kết quả tương tự như IPSS-R nguy cơ trung bình một. Hiện nay các hệ thống tiên lượng mới đang được tiếp tục nghiên cứu để kết hợp các bất thường phân tử trong IPSS-R75
.
1.7. Điều trị
1.7.1. Điều trị hỗ trợ
1.7.1.1. Truyền máu và thải sắt
Mặc dù cĩ nhiều phương pháp điều trị cho HCRLST nhưng phương pháp điều trị hỗ trợ như truyền máu vẫn là liệu pháp chính, chủ yếu cho nhiều bệnh nhân. Những bệnh nhân được truyền khối hồng cầu (KHC) ít nhất 8 tuần một lần cĩ khả năng sống sĩt kém hơn những người khơng cần truyền máu thường xuyên, điều này cĩ thể do tăng nhu cầu truyền máu là dấu hiệu của