Chƣơng 1 : TỔNG QUAN
1.7. Điều trị
1.7.2. Điều trị thuốc giảm methyl hĩa
Các gốc cytidine trong DNA của động vật cĩ vú cĩ thể bị methyl hĩa, và quá trình methyl hĩa DNA làm ảnh hưởng đến tốc độ phiên mã. Sự dư lượng cytidine bị methyl hĩa tập trung trong tại các đảo cytosine-phosphate-guanine (CpG), nằm gần các vùng khởi động của nhiều gen. Khi những vùng này bị hypermethyl hĩa, sự biểu hiện của các gen lân cận bị giảm. DNA methyltransferase-1 (DNMT1) là enzyme chịu trách nhiệm duy trì các mơ hình methyl hĩa cytidine và các chất tương tự cytosine nucleoside giống như azacitidine và decitabine cĩ thể ức chế DNMT1 bằng cách kết hợp vào RNA hoặc DNA; tạo liên kết khơng thể đảo ngược với enzyme này, dẫn đến sự khử methyl của DNA và đảo ngược sự im lặng của gen. Methyl hĩa DNA khơng làm thay đổi trình tự DNA nhưng cĩ thể điều chỉnh mức độ biểu hiện của gen. Quá trình methyl hĩa DNA đĩng một vai trị quan trọng trong việc duy trì chức năng bình thường của tế bào, đặc biệt là ức chế các tiền gen ung thư (oncogene). Nghĩa là, hầu hết các trường hợp, khi bị methyl hĩa, các gen sẽ khơng hoạt động (“tắt”) và ngược lại77–79.
Azacitidine (AzaC) là loại thuốc đầu tiên đã được chỉ ra trong một thử
nghiệm ngẫu nhiên để cải thiện khả năng sống sĩt ở những bệnh nhân HCRLST cĩ nguy cơ cao. Trong một thử nghiệm đa trung tâm (AZA-001), những bệnh nhân HCRLST cĩ IPSS trung bình-2 hoặc nguy cơ cao được chọn ngẫu nhiên để nhận azacitidine 75 mg/m2 tiêm dưới da trong 7 ngày liên
tục sau mỗi 28 ngày hoặc điều trị hỗ trợ. Thời gian sống thêm tồn bộ trung bình là 24 tháng ở bệnh nhân dùng azacitidine so với 15 tháng ở bệnh nhân được điều trị hỗ trợ. Mặc dù tỉ lệ đáp ứng hồn tồn ở nhĩm được điều trị bằng azacitidine là khiêm tốn 17%, nhưng phân tích sau đĩ đã chứng minh rằng bệnh nhân khơng cần đáp ứng hồn tồn để đạt được lợi ích sống cịn. Azacitidine được chấp thuận để tiêm tĩnh mạch và tiêm dưới da. Tiêm tĩnh mạch cĩ thể tránh các phản ứng tại chỗ tiêm77,80,81.
Liệu pháp AzaC nên được cân nhắc để điều trị cho bệnh nhân HCRLST mắc bệnh đang tiến triển hoặc cĩ nguy cơ tương đối cao. Thuốc này đã được FDA và EMA chấp thuận để điều trị HCRLST và thường được dùng với liều 75 mg/m2/ngày tiêm dưới da trong 7 ngày, cứ sau 28 ngày trong ít nhất 6 liệu trình. Các liệu trình điều trị cĩ thể cần được kéo dài hơn nữa hoặc cĩ thể được sử dụng như một liệu pháp bắc cầu với các liệu pháp dứt điểm hơn. Thời gian điều trị tối ưu với AzaC chưa được xác định, một số dữ liệu cho thấy rằng việc tiếp tục AzaC ngồi đợt đáp ứng đầu tiên cĩ thể cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân được tốt hơn77,80,81.
Decitabine (5-aza-2‟-deoxycytidine) là một chất ức chế methyl hĩa DNA. Vai trị của decitabine đã được nghiên cứu rộng rãi trong các nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân mắc HCRLST. Trong một nghiên cứu giai đoạn 2 ở 66 bệnh nhân cao tuổi mắc HCRLST cĩ nguy cơ cao, điều trị bằng decitabine tạo ra tỉ lệ đáp ứng tổng thể là 50%. Tỉ lệ đáp ứng theo tiêu chí đáp ứng nghiên cứu lần lượt là 48%, 42% và 75% trong các nhĩm tế bào học nguy cơ tốt, trung bình và kém26
. Những kết quả đáng khích lệ này đã dẫn đến thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III đa trung tâm mang tính bước ngoặt tại Hoa Kỳ, trên 170 bệnh nhân HCRLST cĩ IPSS trung bình 1, 2 và nguy cơ cao được chỉ định điều trị decitabine hoặc điều trị hỗ trợ, tỉ lệ đáp ứng tổng thể là 17% ở nhánh decitabine, bao gồm 9% đáp ứng hồn tồn so với 0% trong điều trị
hỗ trợ. Bệnh nhân được điều trị bằng decitabine cĩ xu hướng phát triển LXMCDT hoặc tử vong trung bình lâu hơn so với bệnh nhân được điều trị điều trị hỗ trợ 77,82–85
.
Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên pha III gần đây của tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư ở châu Âu và Nhĩm nghiên cứu HCRLST của Đức, đã so sánh decitabine liều thấp với điều trị hỗ trợ tốt nhất ở những bệnh nhân mắc hội chứng rối loạn sinh tủy cĩ nguy cơ cao, từ 60 tuổi trở lên và khơng đủ điều kiện hĩa trị liệu chuyên sâu. Trong nhánh decitabine, 13% bệnh nhân đạt được đáp ứng hồn tồn, 6% đạt được đáp ứng một phần và 15% cĩ cải thiện về huyết học. Thời gian sống thêm bệnh khơng tiến triển, khơng cĩ LXMCDT, với decitabine lâu hơn đáng kể so với điều trị hỗ trợ. Việc kéo dài thời gian sống thêm tồn bộ của hai nhĩm này khơng cĩ ý nghĩa thống kê (tỉ lệ sống trung bình tương ứng lần lượt là 10,1 so với 8,5 tháng)77,82–85.
Tỉ lệ đáp ứng từ các nghiên cứu decitabine này rất khiêm tốn và tại thời điểm của các nghiên cứu này, liều decitabine tối ưu vẫn chưa được xác định. Với mục đích đạt được hiệu quả tối đa và độc tính tối thiểu, một nghiên cứu ngẫu nhiên khác do Kantarjian và cộng sự đã so sánh ba liệu trình decitabine khác nhau (20 mg/m2 tiêm tĩnh mạch mỗi ngày trong 5 ngày, 20 mg/m2 tiêm dưới da mỗi ngày trong 5 ngày và 10 mg/m2 tiêm tĩnh mạch mỗi ngày trong 10 ngày) ở bệnh nhân mắc HCRLST tiến triển. Liệu pháp tiêm tĩnh mạch 5 ngày với cường độ liều cao nhất được chọn là tối ưu82
.
Gần đây, thử nghiệm đa trung tâm đã kiểm tra hiệu quả và độ an tồn của chế độ điều trị ngoại trú 20 mg/m2 decitabine truyền tĩnh mạch trong hơn 1 giờ mỗi ngày trong 5 ngày liên tục cứ sau 4 tuần, sử dụng tỉ lệ đáp ứng tổng thể (overall response rate – ORR) làm điểm cuối chính. Kết quả đáng khích lệ từ nghiên cứu này đã chứng minh rằng decitabine ngoại trú tương đương với chế độ điều trị nội trú được thử nghiệm trong các nghiên cứu pha III trước đĩ
và cũng khẳng định lại hiệu quả của liệu trình điều trị 20 mg/m2 tiêm tĩnh mạch trong 5 ngày cứ sau 4 tuần trong nghiên cứu của Kantarjian và cơng sự nĩi trên. Phác đồ này hiện được coi là một chế độ điều trị ngoại trú tiêu chuẩn cho decitabine84.
Đáp ứng lâm sàng với thuốc cĩ thể chậm, một thử nghiệm điều trị đầy đủ của thuốc cần ít nhất 4 chu kỳ điều trị bằng decitabine. Liều duy trì tối ưu một khi bệnh nhân đạt được đáp ứng là khơng rõ, nhưng một số liệu pháp duy trì dường như được yêu cầu để duy trì đáp ứng. Ức chế tủy là độc tính phổ biến nhất được quan sát thấy ở những bệnh nhân điều trị bằng decitabine. Đĩ là biểu hiện giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, thiếu máu. Các độc tính khơng liên quan đến điều trị huyết học phổ biến nhất là giảm bạch cầu do sốt, mệt mỏi, nơn và buồn nơn…Viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết là các biến chứng nhiễm trùng thường gặp nhất. Tuy nhiên, một khi điều trị bằng các thuốc làm giảm methyl hĩa thất bại, bệnh nhân tiên lượng thường là dè dặt, với thời gian sống trung bình dưới 6 tháng84
.
Tĩm lại, các thử nghiệm hiện tại về decitabine đã cho thấy hiệu quả tốt ở những bệnh nhân mắc HCRLST cĩ nguy cơ cao. Tối ưu hĩa lịch trình dùng thuốc của decitabine để tối đa hĩa tác dụng ức chế methyl hĩa DNA của nĩ bao gồm sử dụng nĩ ở liều thấp, cường độ liều cao và trong nhiều chu kỳ. Dữ liệu đã chứng minh lợi thế sống cịn khi sử dụng decitabine so sánh với điều trị hỗ trợ. Cho đến nay, chưa cĩ liệu pháp nào được chứng minh là cĩ thể cải thiện khả năng sống sĩt cho những bệnh nhân mắc HCRLST nguy cơ thấp hơn, mặc dù thuốc giảm methyl hĩa DNA cĩ thể cải thiện số lượng tế bào máu ngoại vi và giảm nhu cầu truyền máu ở một số ít bệnh nhân như vậy85,85–87.