Chƣơng 1 : TỔNG QUAN
1.7. Điều trị
1.7.1. Điều trị hỗ trợ
1.7.1.1. Truyền máu và thải sắt
Mặc dù cĩ nhiều phương pháp điều trị cho HCRLST nhưng phương pháp điều trị hỗ trợ như truyền máu vẫn là liệu pháp chính, chủ yếu cho nhiều bệnh nhân. Những bệnh nhân được truyền khối hồng cầu (KHC) ít nhất 8 tuần một lần cĩ khả năng sống sĩt kém hơn những người khơng cần truyền máu thường xuyên, điều này cĩ thể do tăng nhu cầu truyền máu là dấu hiệu của suy tủy tiến triển hơn và tăng nguy cơ bị các bệnh kèm theo. Trong một số nghiên cứu, những bệnh nhân HCRLST cĩ nguy cơ thấp hơn cĩ ferritin > 1000 ng/mL đã được chứng minh là cĩ khả năng sống sĩt kém hơn so với những bệnh nhân HCRLST nguy cơ thấp hơn với ferritin ≤ 1000 ng/mL, cho thấy rằng tình trạng thừa sắt liên quan đến truyền máu cũng cĩ thể là một yếu tố gĩp phần làm cho kết quả kém hơn ở những bệnh nhân phụ thuộc vào truyền máu10,11,76. Cả số lần truyền cũng như số lượng hồng cầu mỗi lần truyền đều phải được giữ ở mức tối thiểu ở những bệnh nhân được dự đốn sẽ
phải truyền nhiều máu. Do đĩ, việc truyền máu nên được giảm thiểu và chỉ sử dụng khi cần thiết đối với bệnh thiếu máu cĩ triệu chứng hoặc để duy trì huyết sắc tố an tồn từ 70 đến 80 g/l. Khi sử dụng, nên truyền KHC lọc bạch cầu để tránh nguy cơ GVHD liên quan đến truyền máu10,11,76. Hơn nữa, tất cả các sản phẩm được chỉ định và các sản phẩm được truyền máu cho bệnh nhân tiềm năng ghép tế bào gốc cần phải được chiếu xạ, an tồn với CMV (âm tính với CMV hoặc lọc bạch cầu) được khuyên dùng bất cứ khi nào để cho người nhận âm tính với CMV. Bên cạnh đĩ, việc truyền máu cũng nên được thực hiện truyền KHC hịa hợp phenotype, để giảm nguy cơ sinh các kháng thể đồng lồi10,11,76
.
Tần suất truyền máu là một yếu tố tiên lượng quan trọng, tương quan với việc giảm khả năng sống sĩt, cĩ thể liên quan đến ứ sắt, suy tim hay bệnh tiến triển, bằng chứng là nguy cơ tiến triển lơ xê mi cấp cao hơn ở những bệnh nhân cần được truyền máu thường xuyên. Ngồi các vấn đề cơ bản liên quan đến truyền máu chẳng hạn như nhiễm trùng hay các phản ứng, tai biến do truyền máu... Việc truyền máu nhiều lần trên thực tế cịn kèm theo tình trạng ứ sắt. Truyền máu là một biện pháp quan trọng trong điều trị hỗ trợ bệnh nhân HCRLST, nhưng một tỉ lệ đáng kể bệnh nhân HCRLST cĩ thể khơng đáp ứng với phương pháp điều trị này và cĩ thể tiến triển thành tình trạng quá tải sắt, gây ra các biến chứng liên quan. Các nghiên cứu trên những bệnh nhân cần truyền số lượng hồng cầu tương đối lớn (ví dụ thalassemia, HCRLST) đã chứng minh sinh lý bệnh và các tác động cĩ hại của ứ sắt mãn tính đối với chức năng các cơ quan gan, tim và nội tiết. Tăng lượng sắt tự do khơng liên kết với transferrin, được tạo ra khi sắt trong huyết tương vượt quá khả năng liên kết với transferrin, chúng kết hợp với oxy để tạo thành các gốc tự do, gây ra quá trình peroxy hĩa lipid và tổn thương màng tế bào, protein, DNA và các cơ quan. Đối với những bệnh nhân cĩ nhu cầu truyền máu mạn tính, cần theo
dõi số lần truyền máu, nồng độ ferritin huyết thanh, rối loạn chức năng cơ quan (tim, gan và tuyến nội tiết), và đánh giá tình trạng quá tải của sắt. Phần lớn các hướng dẫn quốc tế khuyến nghị phương pháp thải sắt dựa trên nồng độ của ferritin huyết thanh (ít nhất > 1000 ng/mL) để điều trị tình trạng thừa sắt ở bệnh nhân HCRLST nguy cơ thấp. Theo dõi ferritin huyết thanh, nhằm mục đích giảm nồng độ ferritin xuống dưới 1000 ng/mL. Người ta thừa nhận rằng các phép đo như vậy, mặc dù hữu ích nhưng kém chính xác, gần đây là T2 trên MRI, cĩ thể cung cấp một phép đo cụ thể về hàm lượng sắt trong gan. Cần cân nhắc khi bắt đầu điều trị thải sắt bằng deferoxamine đường tiêm hoặc deferasirox đường uống ở những bệnh nhân HCRLST nguy cơ thấp, phụ thuộc truyền máu và cĩ bằng chứng về tình trạng quá tải sắt ở mơ. Tuy nhiên, khơng cĩ dữ liệu tiến cứu chỉ ra rằng lợi ích sống sĩt khi thải sắt trong HCRLST, liệu pháp này tốn kém và cĩ thể cĩ tác dụng phụ. Ở những bệnh nhân HCRLST cao tuổi, một liều deferasirox đủ cao để tạo ra cân bằng sắt âm (tức là, ít nhất 20-30 mg/kg/ngày) và thường dẫn đến tăng creatinin hoặc các triệu chứng tiêu hĩa do kém dung nạp. Nên tránh dùng Deserasirox và deferoxamine ở những bệnh nhân cĩ độ thanh thải creatinin dưới 40 mL/phút. Deferiprone được sử dụng rộng rãi để điều trị thải sắt ở bệnh thalassemia, nhưng nguy cơ giảm bạch cầu hạt làm hạn chế việc sử dụng nĩ trong HCRLST. Thải sắt nên được coi là bắt buộc ở những bệnh nhân cĩ khả năng cho ghép tế bào gốc đồng lồi trong tương lai10,11,76.
1.7.1.2. Truyền tiểu cầu
Truyền tiểu cầu cũng cĩ thể cần thiết ở một số bệnh nhân HCRLST cĩ các triệu chứng chảy máu; nhưng nguy cơ sinh kháng thể đồng lồi chống tiểu cầu cĩ thể xảy ra. Truyền tiểu cầu khơng nên được sử dụng thường quy cho bệnh nhân giảm tiểu cầu trong trường hợp khơng cĩ chảy máu. Acid aminocaproic hoặc các thuốc chống tiêu sợi huyết khác cĩ thể được xem
xét đối với các đợt chảy máu kém đáp ứng với truyền tiểu cầu hoặc giảm tiểu cầu nặng10,11,76.
1.7.1.3. Các yếu tố tăng trưởng tạo máu
Các yếu tố tăng trưởng tạo máu là một phần khơng thể thiếu trong điều trị HCRLST. Đặc biệt, các tác nhân kích thích sinh hồng cầu (ESA) cĩ thể làm giảm nhu cầu truyền máu bằng cách cải thiện HBG, và các tác nhân này thường được dung nạp tốt. Các nghiên cứu với ESA tái tổ hợp (epoetin và darbepoetin) đã chứng minh tỉ lệ đáp ứng của dịng hồng cầu trong khoảng 20% đến 40%. Sự kết hợp của ESA và G-CSF cĩ thể hiệu quả hơn trong việc cải thiện tình trạng thiếu máu so với điều trị chỉ với ESA, đặc biệt là ở bệnh nhân MDS-RS (RLST cĩ nguyên hồng cầu sắt vịng). Khơng cĩ nghiên cứu tiến cứu nào cho thấy sự thay đổi khả năng sống sĩt với ESA trong HCRLST, mặc dù một số nghiên cứu hồi cứu cho thấy ESA cĩ thể cải thiện tuổi thọ và khơng cĩ sự gia tăng tiến triển LXMCDT khi sử dụng ESA. Thử nghiệm ESA kéo dài từ 8-12 tuần ở các lịch dùng thuốc tiêu chuẩn thích hợp cho bệnh nhân thiếu máu cĩ mức erythropoietin huyết thanh từ 200-500 IU/L. Những bệnh nhân cĩ nồng độ erythropoietin huyết thanh > 500 IU/L hiếm khi đáp ứng với liệu pháp ESA và những bệnh nhân phụ thuộc truyền máu ít cĩ khả năng đáp ứng hơn những bệnh nhân khơng phụ thuộc. ESA nên được coi là phương pháp điều trị đầu tay đối với bệnh nhân HCRLST nguy cơ thấp cĩ thiếu máu. Hầu hết các đáp ứng điều trị với ESA xảy ra trong vịng 3 tháng điều trị và cĩ thời gian trung bình khoảng 15 đến 18 tháng. ESA (đặc biệt là EPO alpha) đã được khuyến cáo để điều trị đầu tay thiếu máu trong HCRLST nguy cơ thấp hơn ở những bệnh nhân khơng cĩ del (5q). Thơng tin kê đơn của ESA (Eprex) đã được chấp thuận ở Châu Âu cịn Hoa Kỳ yêu cầu mức EPO < 200 IU/L trước khi điều trị10,11,76
Cả G-CSF (filgrastim, tbo-filgrastim) và GM-CSF (sargramostim, molgramostim) cĩ thể làm tăng số lượng bạch cầu trung tính ở 60-90% bệnh nhân HCRLST, điều này cĩ thể giúp một số bệnh nhân, những người bị nhiễm trùng dai dẳng. Tuy nhiên, hiện tại phương pháp này thường khơng được khuyến khích. Tuy vậy, những lo ngại về việc sử dụng G-CSF và nguy cơ tiến triển lơ xê mi cấp đã được giải quyết trong một thử nghiệm lâm sàng điều trị bệnh nhân HCRLST nguy cơ cao bằng G-CSF, cho thấy khơng cĩ sự khác biệt về tần suất hoặc thời gian tiến triển thành LXMCDT nĩi chung giữa hai nhĩm, nhưng thời gian sống thêm tồn bộ ngắn hơn ở những bệnh nhân cĩ 5-19 % tế bào non được tiêm G-CSF. Pegfilgrastim cĩ liên quan đến nguy cơ vỡ lách và phản ứng tăng bạch cầu trong HCRLST. Nếu được sử dụng, chỉ nên dùng thận trọng và bắt đầu với liều thấp (ví dụ, 1-3 mg, thay vì lọ 6 mg tiêu chuẩn). Tuy nhiên, khơng cĩ lợi ích nào được chứng minh khi sử dụng pegfilgrastim trong HCRLST. G-CSF và GM-CSF cĩ thể được xem xét cho những bệnh nhân HCRLST giảm bạch cầu trung tính bị nhiễm trùng tái phát hoặc nhiễm vi khuẩn kháng thuốc10,11,76.
Thuốc chủ vận thụ thể thrombopoietin - chất chủ vận thụ thể đã được phê duyệt để sử dụng trong bệnh giảm tiểu cầu miễn dịch, thuốc romiplostim và thuốc eltrombopag đã được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng cho bệnh nhân HCRLST nguy cơ thấp và cĩ thể cải thiện số lượng tiểu cầu ở nhiều bệnh nhân, giảm các biến cố chảy máu. Những bệnh nhân khơng phụ thuộc nhiều vào truyền tiểu cầu và cĩ mức thrombopoietin nội sinh < 500 pg/mL cho thấy đáp ứng tốt hơn. Tuy nhiên, một số bệnh nhân bị tăng tỉ lệ blast trong máu hoặc tủy trong khi điều trị bằng thuốc romiplostim hoặc thuốc eltrombopag, điều này cĩ thể là do một số nguyên bào tủy cĩ các thụ thể chức năng thrombopoietin. Trong một nghiên cứu đối chứng với giả dược về đơn trị liệu romiplostim, sự tiến triển thành LXMCDT được quan sát thấy ở 6% bệnh nhân được điều trị bằng
romiplostim so với 2,4% khi dùng giả dược. Tuy nhiên, giảm tiểu cầu tái phát cĩ thể xảy ra khi ngừng thuốc chủ vận thrombopoietin. Thuốc chủ vận thụ thể thrombopoietin cĩ thể làm tăng số lượng tiểu cầu ở một số bệnh nhân HCRLST và giảm truyền tiểu cầu và các biến cố chảy máu đáng kể về mặt lâm sàng, nhưng chúng cĩ liên quan đến tăng tỉ lệ blast trong một số trường hợp và khơng được FDA chấp thuận cho HCRLST10,11,76
.