Virus là loại vi sinh vật nhỏ nhất chỉ gồm có nhân (ADN hoặc ARN) với vỏ bọc cho nên hoàn toàn phải sống bên trong tế bào vật chủ và nhờ bộ máy sao chép của tế bào ấy mà sinh sôi nảy nở. Vỏ của chúng thường có những chất có ái tính với các receptor đặc hiệu sẵn có trên bề mặt tế bào. Ví dụ như HIV có ái tính với phân tử CD4 có trên mặt các lympho bào T CD4+, EBV đối với CR2 trên lympho bào B, virus viêm mũi (rhinovirus) với phân tử bám dính liên tế bào ICAM-1 thấy trên nhiều tế bào nhất là tế bào biểu mô niêm mạc mũi.
Virus có những tính chất độc đáo riêng là chúng có thể xâm nhập vào mơ mà khơng gây ra một đáp ứng viêm, chúng có thể nhân lên trong tế bào suốt đời sống cơ thể vật chủ mà không gây tổn thương tế bào, đôi khi chúng cản trở một số chức năng đặc biệt của tế bào mà khơng gây biểu hiện ra ngồi, cũng có virus gây tổn thương mô hoặc cản trở sự phát triển của tế bào và rồi biến mất hoàn toàn khỏi cơ thể.
Sau khi vào bên trong tế bào nhân của một số virus tích hợp với nhân của tế bào vật chủ rồi có thể có hai phương thức hoạt động:
+ Chúng bắt bộ máy sao chép sinh sản của tế bào vật chủ giúp chúng sinh sôi nảy nở, sau đó phá vỡ tế bào này để lan sang tế bào khác và cứ như thế bệnh nhiễm virus phát triển. Đó là thể ly giải làm chết tế bào.
+ Chúng nằm tiềm tàng trong nhân chờ cơ hội hoạt động sau này dưới hình thức trên hay dưới hình thức gây chuyển biến tế bào vật chủ thành tế bào ác tính. Đó là các hoạt động của một số virus sinh u.
Cấu trúc tế bào của virus (http://www.benhhoc.com/)
1. Đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu
Tế bào bị nhiễm sản sinh ra IFN-γ ức chế quá trình tái sinh virus ngay tại chỗ và lan ra đối với các tế bào vây quanh, hạn chế sự lan tràn của vi sinh vật gây bệnh.
Tế bào NK tăng cường hoạt động diệt những tế bào đã nhiễm vi sinh trên, một phần cũng do tác dụng của IFN-γ trên, một phần khác do tế bào bị nhiễm sẽ ít biểu lộ các phân tử MHC I nên là đích của tế bào NK.
Ngồi ra, hoạt động của tế bào thực bào và bổ thể cũng đóng góp trong đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu này.
2. Đáp ứng miễn dịch đặchiệu.* Đáp ứng miễn dịch dịch thể * Đáp ứng miễn dịch dịch thể
Các globulin miễn dịch IgG, IgM đặc hiệu chủ yếu hoạt động khi virus còn ở ngoài tế bào như trong máu. Chúng phong bế sự kết hợp virus với các receptortương ứng, ngăn cản sự hòa màng giữa vỏ virus với màng tế bào và tiêu diệt bằng kết hợp kháng nguyên - kháng thể, có thể có sự tham gia của bổ thể. IgA hoạt động ở dịch tiêt niêm mạc, diệt virus ngay tại hàng rào niêm mạc. Vai trò kháng thể dịch thể chống virus quan trọng trong giai đoạn sớm của quá trình nhiễm. Khi phức hợp kháng nguyên - kháng thể bị nuốt vào bên trong tế bào thực bào thì kháng thể đặc hiệu cịn ngăn cản virus phá vỡ màng của hốc thực bào, phá mạng phân tử vỏ virus và ngăn chúng không tái sao được nữa.
Các kháng thể đặc hiệu với các kháng nguyên bề mặt của virus thường đóng vai trị quyết định trong việc hạn chế sự lan tràn của virus khi nhiễm trùng cấp tính và ngăn cản tái nhiễm. Phần lớn các virus có các phân tử thụ thể bề mặt có khả năng khởi động quá trình nhiễm trùng bằng cách gắn một cách đặc hiệu với các phân tử màng của tế bào túc chủ. Ví dụ virus cúm kết hợp với các gốc axit sialic có trong các glycoprotein và glycolipid của màng tế bào; virus rhino kết hợp với các phân tử kết dính (ICAM); virus Epstein-Barr kết hợp với các thụ thể type II dành cho bổ thể trên bề mặt tế bào B. Nếu các kháng thể được sinh ra để chống lại các thụ thể của virus thì chúng có thể phong bế sự nhiễm trùng bằng cách ngăn cản sự kết hợp của các hạt virus vào tế bào túc chủ. IgA tiết trong các dịch tiết của các màng nhầy có một vai trò quan trọng trong sức đề kháng của túc chủ chống lại virus bằng cách ngăn cản sự gắn của virus vào các tế bào biểu mô của niêm mạc. Ưu điểm của vaccin bại liệt giảm độc lực uống chính là ở chỗ vaccin này kích thích sự sản xuất của IgA tiết có tác dụng ngăn cản sự kết hợp của virus bại liệt với các tế bào niêm mạc trong đường tiêu hóa.
Các kháng thể cịn có thể trung hịa virus bằng các phương cách khác sau khi virus đã bám vào các tế bào túc chủ. Trong một số trường hợp các kháng thể có thể phong bế sự thâm nhập của virus vào tế bào bằng cách kết hợp với các quyết định kháng nguyên cần thiết cho việc liên hợp của vỏ virus với màng bào tương. Nếu các kháng thể được hình thành là loại hoạt hóa bổ thể thì chúng có thể phá hủy vỏ của virus. Các kháng thể cũng có thể làm ngưng kết các hạt virus và hoạt động như một tác nhân opsonin hóa thúc đẩy hiện tượng thực bào các hạt virus.
* Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào (CMI: cell mediated immunity)
Mặc dù kháng thể có một vai trị quan trọng trong việc ngăn cản sự lan tràn của virus ở giai đoạn nhiễm trùng cấp, nhưng chúng thường khơng có khả năng loại bỏ được virus khi nhiễm trùng đã xuất hiện, đặc biệt khi virus có khả năng gây ra trạng thái ẩn (ADN của chúng được cài cắm vào ADN nhiễm sắc thể của tế bào túc chủ). Khi nhiễm trùng đã xảy ra thì các cơ chế đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào chiếm vị trí quan trọng nhất trong sức đề kháng của túc chủ. Các tế bào TH hoạt hóa sảnsinh ra một loạt cytokine hoạt động trực tiếp hoặc gián tiếp chống virus. IFN-γ (Interferon-gamma) hoạt động một cách trực tiếp bằng cách sinh ra trạng thái chống virus bên trong tế bào. Chúng cũng có thể có hoạt tính kháng virus gián tiếp thơng qua việc kích thích sinh IL-2 và IFN-γ có tác dụng
hoạt hóa tế bào NK. Những tế bào này đóng vai trị quan trọng trong sức đề kháng của túc chủ trong những ngày đầu mới nhiễm của nhiều loại virus khi đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đặc hiệu chưa hình thành. Trong phần lớn các trường hợp nhiễm virus hiện tượng gây độc tế bào bởi lympho bào TCđặc hiệu sẽ xuất hiện 3-4 ngày sau nhiễm virus và đạt điểm cực đại sau 1 tuần rồi sau đó giảm xuống. Hiện tượng gây độc tế bào bởi tế bào TC đặc hiệu sẽ tiêu diệt các tế bào đã nhiễm virus và vì vậy loại bỏ nguồn sản sinh virus mới. Có thể chứng minh vai trị của các tế bào TC trong việc đề kháng chống virus bằng cách gây miễn dịch vay mượn (chuyển các tế bào TC từ một cơ thể đã nhiễm virus sang một cơ thể bình thường thì cơ thể này có khả năng ngăn cản được sự nhiễm virus đó).
3. Sự lẩn tránh của virus
Một số virus có thể thốt khỏi sức tấn công miễn dịch bằng cách thay đổi kháng nguyên của chúng. Trong trường hợp nhiễm virus cúm, sự thay đổi kháng nguyên liên tục đã dẫn đến sự hình thành thường xuyên các chủng virus gây bệnh mới. Các hạt virus cúm có dạng hình cầu hoặc hình ơ-val xù xì với đường kính trung bình là 90-100 nm, được bao bọc xung quanh bởi một lớp vỏ bên ngồi đó là một màng lipid kép lấy được từ màng bào tương của tế bào túc chủ đã bị nhiễm virus này trong quá trình thâm nhập. Có 2 glycoprotein lớp vỏ này đó là hemagglutinin (HA) và neuraminidase (NA) hình thành các gai nhơ ra mà có thể trơng thấy được dưới kính hiển vi điện tử. Các gai HA trong dạng trimer chịu trách nhiệm gắn virus vào tế bào túc chủ. Mỗi hạt virus có khoảng 1.000 gai HA. Trimer HA kết hợp với nhóm axit sialic có trên phân tử glycoprotein hoặc glycolypid của tế bào túc chủ.
Neuraminidase là một enzyme có thể phân cắt axit N-acetylneuramic khỏi phân tử glycoprotein của virus hoặc phân tử glycoprotein màng tế bào túc chủ, thúc đẩy sự lan tràn của virus từ các tế bào túc chủ đã bị nhiễm. Trong vỏ còn có một lớp protein đáy trơ bao quanh vỏ nhân trong đó có chứa 8 sợi ARN xoắn đơn gắn với protein và ARN polymerase. Mỗi sợi ARN sẽ mã hóa một protein khác nhau của virus cúm khác nhau. Có 3 type cơ bản của virus cúm (A, B, C) phân biệt bởi sự khác nhau về nucleoprotein và các protein đáy. Type A là phổ biến nhất và thường gây nên những đại dịch cúm ở người. Sự thay đổi kháng nguyên trong HA và NA lại cho phép phân type A thành các phân type nhỏ theo thuật ngữ của Tổ chức Y tế Thế giới: mỗi chủng virus được xác định bởi nguồn gốc túc chủ của nó (nếu khơng phải là người), nguồn gốc địa lý, số chủng, năm phân lập được và loại kháng nguyên HA và NA. Ví dụ A/ SW/ Iowa/ 15/ 30 (H1N1) là tên hiệu của chủng số 15 phân lập được từ cừu ở Iowa vào năm 1930; A/ Hongkong/ 1/ 68/ (H3N2) là tên chủng số 1 phân lập được ở người tại Hồng Kông vào năm 1968. Hai chủng trên có các kháng nguyên H và N khác nhau. Nét đặc trưng của virus cúm là sự thay đổi kháng nguyên của chúng. Virus có thể thay đổi kháng nguyên bề mặt một cách hoàn toàn đến nỗi đáp ứng miễn dịch đối với virus trong một vụ dịch sẽ khơng cịn tác dụng chống lại virus trong vụ dịch trước đó. Sự thay đổi kháng nguyên chủ yếu xảy ra do sự thay đổi các gai HA và NA nhơ ra từ vỏ virus. Có hai cơ chế khác nhau làm thay đổi kháng nguyên HA và NA đó là “cải biên” kháng nguyên (antigenic drift) và “thay mới” kháng nguyên (antigenic shift). Cải biên kháng
nguyên bao gồm một loạt các biến dị điểm ngẫunhiên xuất hiện một cách trình tự dẫn đến những thay đổi nhỏ trong HA và NA. Sự thay mới kháng nguyên dẫn đến hình thành đột nhiên một type mới của virus cúm có HA và NA hồn tồn khác biệt với virus trước đó. Virus cúm ở người lần đầu tiên được phân lập vào năm 1934 với ký hiệu là H0N1. Type này tồn tại tiềm tàng đến năm 1947, lúc này có một sự thay mới kháng nguyên sinh ra một type mới với ký hiệu là H1N1. Type H1N1 thay thế type trước và lan tràn trên thế giới đến năm 1957 thì xuất hiện type H2N2. Type H2N2 lưu hành trên thế giới trong suốt thập kỷ 60 và đến năm 1968 biến đổi thành type H3N2. Sự thay mới kháng nguyên xuất hiện gần đây nhất xẩy ra vào năm 1977 làm tái xuất hiện type H1N1. Trong mỗi lần thay đổi kháng nguyên đều xảy ra sự thay đổi trình tựcác axit amine căn bản trong cấu trúc HA và NA dẫn đến thay đổi kháng nguyên rõ rệt mà hệ thống miễn dịch của túc chủ chưa có trí nhớ miễn dịch đối với kháng nguyên này. Như vậy thay mới kháng nguyên xảy ra ở một quần thể chưa có chuẩn bị về miễn dịch làm xuất hiện các đại dịch cúm cho loài người như đã xẩy ra.
Giữa những vụ đại dịch virus cúm vẫn có sự cải biên kháng nguyên gây ra những thay đổi không nhiều, đáp ứng miễn dịch vẫn xảy ra để chống lại các chủng virus cúm này. Khi một cá thể đã bị nhiễm 1 chủng virus cúm nhất định và sinh ra một đáp ứng miễn dịch thì chủng virus tương tự chủng này sẽ bị loại bỏ. Tuy nhiên sự tích lũy các biến dị điểm cũng làm thay đổi tính kháng nguyên của một số chủng đủ để chúng có thể thốt khỏi sự loại bỏ do miễn dịch. Những chủng này là những chủng mới, gây ra một chu kỳ dịch địa phương khác. Vai trò của kháng thể trong việc lựa chọn miễn dịch như vậy có thể được chứng minh trong phịng thí nghiệm bằng cách trộn một chủng virus cúm với kháng thể đơn dòng đặc hiệu cho chủng này và sau đó cấy virus trong tế bào. Kháng thể trung hòa tất cả các hạt virus khơng thay đổi, chỉ có các hạt virus xảy ra những biến dị dẫn đến thay đổi tính kháng ngun sẽ khơng bị kháng thể trung hịa và nhân lên. Sau một thời gian ngắn có thể xác định được chủng virus cúm mới này.
Ðảo lộn kháng nguyên được giả thiết là do sự tái liên kết giữa các virus cúm của người với các virus cúm từ động vật khác nhau bao gồm ngựa, lợn và vịt. Thật vậy, virus cúm chứa 8 sợi ARN xoắn đơn tách biệt nhau, điều này tạo ra khả năng tái liên kết của các sợi ARN của các hạt virus của người với các sợi ARN của các hạt virus động vật. Nếu như một tế bào riêng lẻ bị nhiễm đồng thời cả hai loại virus. Năm 1971 Webster .R.G và Campbell .C.H đã nêu lên những bằng chứng về sự tái liên kết di truyền in vivo của virus cúm A của người và của lợn nhà. Sau khi gây nhiễm cho 1 lợn đồng thời virus Hồng Kông của người (H3N2) và virus cừu (H1N1) thì người ta đã phát hiện được các hạt virus có H3N1. Trong một số trường hợp sự thay mới kháng nguyên rõ rệt đã làm tái xuất hiện một chủng virus mà trước đây đã tồn tại ẩn nấp trong nhiều thập kỷ. Ví dụ tháng 5 năm 1977 một chủng virus cúm A/ USSR/ 77 (H1N1) đã được chứng minh là giống với một chủng gây nên vụ dịch 27 năm về trước. Trong trạng thái đóng băng thì virus có thể tồn tại nhiều năm, khi các virus này được tái xuất hiện thì các HA và NA khơng phải là hồn tồn mới. Tuy nhiên chúng sẽ được nhận biết bởi hệ thống miễn dịch như là chủng mới bởi vì khơng có các tế bào mang trí nhớ miễn dịch đặc hiệu cho các kháng nguyên của chủng virus này. Vì vậy,
trên quan điểm miễn dịch học thì sự tái xuất hiện của một chủng virus cúm A trước đây có thể có những hiệu quả tương tự như một sự thay mới kháng nguyên sinh ra một type mới. Sự thay đổi kháng nguyên trong virus rhino làm cho người ta không thể sản xuất được các vaccin hữu hiệu. Khơng đâu có sự thay đổi kháng nguyên lớn hơn sự thay đổi kháng nguyên ở virus HIV. Người ta dự đốn rằng HIV có biến dị 65 lần lớn hơn virus cúm.
Một số lớn virus né tránh đáp ứng miễn dịch bằng cách sinh ra ức chế miễn dịch. Trong số này có paramyxovirus gây bệnh quai bị, virus sởi, virus Epstein-Barr, virus cự bào (cytomegalovirus) và HIV. Trong một số trường hợp tình trạng ức chế miễn dịch xảy ra là do nhiễm virus trực tiếp và các lympho bào và đại thực bào, do vậy virus có thể phá hủy trực tiếp các tế bào miễn dịch bằng các cơ chế làm tan tế bào hoặc làm thay đổi chức năng của các tế bào này. Trong các trường hợp khác, ức chế miễn dịch xuất hiện do sự mất cân bằng cytokine. Ví dụ gene virus Epstein-Barr tương tự với gene IL-10, mà IL-10 có tác dụng ức chế tế bào TH1 sản xuất cytokine vì vậy dẫn đến làm giảm IL-2 và IFN-g.
Các virus thường đánh lạc hướng sự có mặt của chúng đối với hệ miễn dịch đồng thời khi xâm nhập vào tế bào vật chủ chúng tổng hợp protein của chính mình, các phân mảnh kháng nguyên được trình diện liên kết với các phân tử protein chuyên hóa nằm trên các tế bào bạch cầu đặc biệt là các tế bào APC, các tế bào B và T. Các phân tử protein này là sản phẩm của một tổng thể các gen mã hóa cho phức hệ tương thích tổ chức chủ yếu (MHC: Major Histocompatibility Complex). Các phân tử này có vai trị cố định các mảnh peptit