dịch cỳm ở người
Cỏc chủng virus cỳm A/H1N1, A/H2N2 và A/H3N2 biến đổi thớch nghi xõm nhiễm lõy truyền và gõy ra đại dịch cỳm A ở người trong lịch sử, đều cú nguồn gốc hỡnh thành từ virus cỳm A lưu hành ở chim hoang dó, trực tiếp hoặc qua cỏc loài vật chủ trung gian cú mối liờn hệ gần gũi với người (gia cầm, lợn) [2], [6], [10].
Khả năng thớch nghi xõm nhiễm và lõy truyền ở người là kết quả tương tỏc tổng hợp biến đổi đặc tớnh di truyền hệ gen virus, do sự tớch lũy cỏc đột biến điểm trong mỗi phõn đoạn và/hoặc tỏi tổ hợp cỏc phõn đoạn của hệ gen giữa virus cỳm gia cầm với virus cỳm A thớch nghi ở người trước đú. Trong đú, đột biến điểm và sự
tỏi tổ hợp của cỏc gen PB2, PB1 và PA, cú vai trũ quan trọng giỳp virus thay đổi độc lực gõy bệnh, thớch nghi nhõn lờn trong tế bào cảm thụ ở người và ổn định khả năng lõy truyền dễ dàng của virus giữa người với người [51], [52], [53].
* Đột biến điểm trong cỏc gen PB2, PB1 và PA của virus cỳm A gõy đại dịch cỳm ở người:
Cỏc kết quả nghiờn cứu phõn tớch so sỏnh cho thấy, hệ gen của cỏc chủng virus cỳm A gõy đại dịch cỳm ở người cú nhiều đột biến khỏc biệt xảy ra trong cỏc phõn đoạn gen, gồm cả cỏc gen PB2, PB1 và PA, so với hệ gen của phõn type virus cỳm A tương ứng ở gia cầm [1], [2], [6].
+ Nghiờn cứu của Taubenberger và cs., (2005) [45] phỏt hiện, cú một số vị trớ khỏc biệt về amino acid trong cỏc gen PB2, PB1 và PA của chủng virus cỳm A/H1N1 gõy đại dịch năm 1968, cựng với cỏc virus cỳm A/H1N1, A/H2N2 và A/H3N2 thớch nghi ở người, so với cỏc gen tương ứng của virus cỳm A ở gia cầm. Cỏc vị trớ sai khỏc được chứng minh là đột biết làm thay đổi amino acid, bao gồm: 5 vị trớ (A199S, L475M, D567N, E627K và K702R) trong trỡnh tự protein PB2, 1 vị trớ (N/S/T375S) trong trỡnh tự PB1, cựng với 4 vị trớ (D55N, V100A, E382D và T552S) trong trỡnh tự protein PA (Bảng 1.3).
- Cỏc đột biến trờn làm thay đổi hiệu quả tương tỏc giữa cỏc protein PB2, PB1 và PA trong phức hợp enzym polymerase, gúp phần thay đổi đặc tớnh gõy bệnh và lõy truyền, tạo ra khả năng thớch nghi của virus cỳm A từ gia cầm sang người [17], [27], [35], [45], [54].
- Vị trớ amino acid 627 trong protein PB2 được Subbarao và cs., (1993) [55] phỏt hiện, như là yếu tố quan trọng xỏc định giới hạn loài vật chủ của virus A. Theo Massin và cs., (2001) [56], đột biến thay đổi glutamic acid (E) thành lysin (K) tại vị trớ 627 (E627K) trong protein PB2, cú vai trũ như chỡa khúa quyết định thay đổi khả năng thớch nghi nhõn lờn của virus cỳm A từ gia cầm sang người và động vật cú vỳ, liờn quan khỏc biệt về nhiệt độ cơ thể giữa cỏc loài vật chủ núi trờn. Vai trũ của đột biến E627K kết hợp với trỡnh tự cỏc amino acid từ vị trớ 362 đến 581, hoặc thay đổi aspartic acid (D) thành asparagin (N) tại vị trớ 701 (D701N) trong protein PB2, cũng
được chứng minh liờn quan đến hoạt tớnh phức hợp enzym polymerase, phụ thuộc vào nhiệt độ giữa cơ thể gia cầm và động vật cú vỳ (bao gồm cả người) [57], [58].
Bảng 1.3. Cỏc vị trớ thay đổi amino acid trong protein PB2, PB1 và PA, giữa virus cỳm A ở gia cầm với chủng virus A/H1N1/1918 và virus cỳm A ở người [45]
Ghi chỳ: Cỏc chữ cỏi kớ hiệu quốc tế tờn của cỏc amino acid; A: Alanin; L: Leucin; D: Aspartic acid; E:
Glutamic acid; K: Lysin; N: Asparagin; S: Serin; T: Threonin; V: Valin; M: Methionin; R: Arginin.
- Đột biến thay đổi amino acid threonin thành serin tại vị trớ 552 (T552S) trong trỡnh tự protein PA, được chứng minh cú vai trũ quan trọng làm tăng hoạt tớnh phức hợp polymerase trong tế bào nuụi cấy cú nguồn gốc của người và gia tăng độc lực gõy bệnh của virus cỳm A ở chuột thớ nghiệm [42].
+ Gần đõy, Bussey và cs., (2010) [59] phỏt hiện đột biến thay thế threonin (T) thành alanin (A) tại vị trớ 271 (T271A) trong protein PB2, làm tăng hoạt tớnh của enzym polymerase của virus cỳm A/H1N1/2009 trong tế bào nuụi cấy của người. Đột biến thay thế glutamic acid (E) thành glycin (G) tại vị trớ 158 (E158G) trong protein PB2, cũng được chứng minh làm tăng khả năng nhõn lờn của virus cỳm A ở chuột thớ nghiệm [60].
+ Bờn cạnh đú, cả 3 chủng virus A/H1N1/1918, A/H2N2/1957 và A/H3N2/1968 gõy đại dịch cỳm A ở người, đều biểu hiện protein PB1-F2 chứa 87 – 90 amino acid, trong khi ở cỏc chủng virus cỳm A thớch nghi trờn người hiện nay protein này chỉ chứa 57 amino acid [9], [36]. Ngoài ra, protein PB1-F2 của chủng virus cỳm A/H1N1/1918, cú đột biến thay đổi amino acid từ asparagin (N) thành serin (S) tại vị trớ 66 (N66S) so với protein tương ứng của virus cỳm A/H1N1 ở gia cầm, làm gia tăng độc lực của virus ở cơ thể người [30], [35]. Tuy nhiờn, chủng virus cỳm
Protein Vị trớ
Virus cỳm gia
cầm
Chủng virus
A/H1N1/1918 A/H1N1ở người A/H2N2ở người A/H3N2ở người
PB2 199 A S S S S