CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.3. CÁC YÊU CẦU VỀ ỐNG CHỨA SẢN PHẨM DƢỢC
1.3.1. Các y u cầu chung
Ống chứa dƣợc phẩm bằng thủy tinh rất quan trọng vì nó có thể làm thay đổi chất lƣợng sản phẩm đƣợc chứa trong nó, do đó phải đƣợc lựa chọn sao cho vật liệu thủy tinh không đƣợc tạo ra những chất đủ gây ảnh hƣởng đến tính ổn định của sản phẩm hay tạo nên nguy cơ gây độc. [19].
Ống chứa dƣợc phẩm phải đƣợc kiểm tra về độ bền với nƣớc, trơ về mặt hóa học và mức độ truyền ánh sáng với thủy tinh màu [9].
Theo dƣợc điển Mỹ USP 37, vật liệu chế tạo ống chứa dƣợc phẩm là thủy tinh borosilicat (trung tính) hay thủy tinh kiềm. Thủy tinh borosilicat đƣợc phân loại là thủy tinh cấp độ I. Loại thủy tinh này chứa 10% oxit boric, 80% silica, một lƣợng nhỏ oxit nhôm và oxit natri. Oxit boric có khả năng chống thủy phân cao và trơ về mặt hóa học. Hệ số giãn nở rất thấp, chịu đƣợc sốc nhiệt khá cao. Do đó chúng đƣợc sử dụng để làm vật liệu sơ cấp để chứa dƣợc phẩm đƣờng uống hoặc đƣờng tiêm [20].
Tổ chức Y tế Thế giới yêu cầu dụng cụ chứa thủy tinh dùng cho sản phẩm dƣợc phải qua kiểm tra tính trong suốt (sự truyền ánh sáng) để có thể kiểm tra sản phẩm từ bên ngoài và độ bền với nƣớc. Trong Dƣợc điển Nhật,
18
những thử nghiệm này chỉ áp dụng cho dụng cụ chứa sản phẩm tiêm, trong khi đó ở Dƣợc điển châu Âu và Dƣợc điển Mỹ thì yêu cầu này là bắt buộc cho tất cả các dụng cụ chứa bằng thủy tinh [9].
1.3.2. Ống chứa sản phẩm dƣợc tại Việt Nam
Dƣợc điển Việt Nam V, 2017 yêu cầu:
Chai, lọ, ống đựng thuốc tiêm phải đƣợc dùng loại thủy tinh trung tính phù hợp, trong suốt, không màu hoặc trong trƣờng hợp phải sử dụng ống có màu thì vẫn phải giữ mức trong suốt đủ để quan sát thuốc đựng bên trong.
Thủy tinh là muối silicat nhƣ natri silicat, canxi silicat…chế tạo bằng cách nấu chảy hỗn hợp của silic dioxit (SiO2) và các chất phụ gia. Thủy tinh thƣờng trong suốt, không màu. Thủy tinh màu là có thêm một lƣợng nhỏ oxit kim loại mà sự lựa chọn tuỳ thuộc vào sự hấp thụ quang phổ ngƣời ta mong muốn.
Thủy tinh kiềm chứa oxit kim loại kiềm (chủ yếu là natri oxit) và oxit kim loại kiềm thổ (chủ yếu là canxi oxit). Với những thành phần nhƣ vậy nên thủy tinh kiềm có độ bền với nƣớc vừa phải. Tùy theo độ bền bề mặt với nƣớc mà đồ đựng thủy tinh đƣợc phân loại theo các cấp nhƣ sau:
Đồ đựng thủy tinh cấp I: là thủy tinh trung tính có độ bền với nƣớc rất cao do thành phần hóa học của thủy tinh.
Đồ đựng thủy tinh cấp II: thƣờng là thủy tinh kiềm đã xử lý bề mặt thích hợp nên có độ bền với nƣớc khá cao.
Đồ đựng thủy tinh cấp III: thƣờng là thủy tinh kiềm, chỉ có độ bền với nƣớc vừa phải.
Đồ đựng thủy tinh cấp IV: thƣờng là thủy tinh kiềm, có độ bền với nƣớc ở mức thấp.
Nhà sản xuất thuốc phải chịu trách nhiệm chọn những đồ đựng thủy tinh thích hợp cho từng loại thuốc khác nhau.
Đồ đựng thủy tinh cấp I thích hợp với tất cả những chế phẩm tiêm, máu và những sản phẩm của máu.
19
Đồ đựng thủy tinh cấp II nói chung thích hợp cho những chế phẩm có tính axít hay trung tính dùng để tiêm.
Mặt trong của đồ đựng thủy tinh để đóng thuốc có thể đƣợc xử lý đặc biệt để cải thiện độ bền đối với nƣớc hoặc tạo ra tính không thấm nƣớc… nhƣng phải chứng minh tính an toàn của các biện pháp này. Mặt ngoài cũng có thể đƣợc xử lý để làm giảm độ ma sát và tăng khả năng chống sự mài mòn, nhƣng không để nhiễm bẩn mặt trong.
1.3.3. Tổng quan v vật chứa vắc xin BCG ông khô
1.3.3.1. Loại vật liệu bao bì sơ cấp
Vắc xin BCG hiện nay đƣợc đông khô trong lọ đậy nút cao su hoặc ống thủy tinh 2ml, hàn kín bằng công nghệ nạp khí trơ hoặc công nghệ hàn ống chân không. Nhiều nghiên cứu cho thấy, công nghệ hàn ống chân không cho vắc xin có độ ổn định nhiệt tốt nhất. Ống chứa vắc xin BCG đông khô có thể là bẻ đƣợc hoặc dùng vật liệu tạo vết khứa để bẻ.
Tiêu chuẩn của nguyên liệu đầu là ống chứa vắc xin BCG: Cảm quan: ống có màu nâu, trong suốt, sạch.
Độ trung tính: ống đƣợc đóng bằng dung dịch methyl đỏ, hấp 121o C trong 30 phút. Dung dịch đỏ chuyển sang màu vàng chanh.
Độ lóc thủy tinh: ống đƣợc đóng bằng dung dịch NaCL 0,9%, hấp 30 phút. Dung dịch trong ống không xuất hiện vảy thủy tinh có ánh kim loại lơ lửng và lắng xuống.
Kim loại nặng: không đƣợc có
1.3.3.2. Ống thủy tinh có định vị bẻ được
Hiện nay, IVAC sản xuất vắc xin BCG trên ống 2ml của hãng Schott. Theo hãng sản xuất này, nguyên liệu sản xuất cho tất cả các loại ống tiêm là từ thủy tinh borosilicat của FIOLAX - Đức. Đây là thủy tinh cấp I (Type I theo tiêu chuẩn quốc tế về dụng cụ thủy tinh phòng thí nghiệm ASTM E438), đáp ứng tất cả các yêu cầu về dƣợc phẩm ở châu Âu, Mỹ và Nhật Bản. Thủy tinh borosilicat FIOLAX - Đức thỏa mãn các yêu cầu nghiêm ngặt của
20
ngành dƣợc phẩm và là bao bì an toàn cho tất cả các dƣợc phẩm trên thị trƣờng. Thủy tinh FIOLAX - Đức cũng đƣợc dùng làm nguyên liệu cho các hãng sản xuất dụng cụ thủy tinh lớn trên thế giới nhƣ Pyrex, Duran. Thủy tinh borosilicat có sức chống chịu axít cao, hệ số giãn nở nhiệt thấp, nhiệt độ nóng chảy cao khoảng 600o
C.
Nguyên liệu thủy tinh borosilicat FIOLAX - Đức có tính trung tính, tính kháng hóa chất cao, làm giảm tới mức tối thiểu tƣơng tác của sản phẩm với bao bì. Ống FIOLAX - Đức màu nâu có hiệu quả bảo vệ sản phẩm chống lại tia cực tím và ánh sáng khả kiến bƣớc sóng ngắn.
Tùy theo đặc thù của mỗi loại sản phẩm và tùy theo yêu cầu của nhà sản xuất mà hãng Schott sản xuất nhiều loại ống chứa thuốc tiêm có định vị bẻ đƣợc khác nhau nhƣ ống có 1 vạch khứa sẵn (One Point Cut: OPC), ống có vòng sơn quanh cổ (Color Break Ring: CBR) hay ống có vòng khứa quanh cổ (Scoring: SCO) [21].
Ống chứa thuốc ti m khứa sẵn (OPC): là loại ống thủy tinh có khứa sẵn tại một vị trí trên cổ ống để dễ bẻ, ở bầu trên của ống có một chấm sơn để xác định vị trí khứa cũng nhƣ định hƣớng chiều bẻ cổ ống.
Hình 1.4. Ống chứa thuốc ti m có khứa sẵn tại một iểm (OPC) (Nguồn: Schott Ampoule Brochure, 2017)[21].
21
Ống chứa thuốc ti m có vòng sơn quanh cổ (CBR): là loại ống thủy tinh có một vòng sơn bằng men sứ tại vị trí cổ ống để làm yếu thủy tinh, dễ bẻ.
Hình 1.5. Ống chứa thuốc ti m có vòng sơn quanh cổ (CBR) (Nguồn: Schott Ampoule Brochure, 2017)[21].
Ống chứa thuốc ti m có vòng khứa quanh cổ (SCO): là ống chứa có một vòng khứa vòng quanh cổ để dễ bẻ
Hình 1.6. Ống chứa thuốc ti m có vòng khứa quanh cổ (SCO) (Nguồn: Schott Ampoule Brochure, 2017)[21].
22
Hình 1.7. Các loại ống chứa vắc xin hãng Schott ã cung cấp cho IVAC
1.3.3.3 Ưu điểm và hạn chế của ống sử dụng vật liệu tạo vết khứa và ống có định vị bẻ được
Ưu điểm và hạn chế của ống sử dụng vật liệu tạo vạch khứa
Ƣu điểm:
Tỷ lệ loại bỏ trong quá trình sản xuất thấp hơn ống có định vị bẻ đƣợc Đã đƣợc chứng minh chất lƣợng và tính ổn định qua thời gian sản xuất tại IVAC.
Hạn chế:
Quá trình thao tác phức tạp: phải sát trùng vật liệu khứa, khứa đầu ống, sát trùng lại đầu ống và bẻ, đau tay khi khứa nhiều ống …
Ống thủy tinh sử dụng vật liệu khứa để bẻ Ống thủy tinh có khứa sẵn (OPC) Ống thủy tinh có vòng men quanh cổ (CBR)
23
Chất lƣợng vật liệu khứa không ổn định, vật liệu khứa hiện đang sử dụng đƣợc cung cấp bởi một công ty cơ khí sản xuất duy nhất tại Việt Nam.
Việc sử dụng vật liệu khứa làm cho giá thành của vắc xin cao.
Trong công tác kiểm định chất lƣợng, lƣợng mẫu dành cho kiểm định của 2 cấp rất nhiều (500 ống/lô). Vì vậy thao tác khứa ống sẽ mất nhiều thời gian, phát sinh bụi trong phòng sạch.
-Việc khứa ống bằng tay không đồng đều dẫn tới rủi ro, ống khứa cạn thì không bẻ đƣợc, nếu khứa quá sâu sẽ bị gãy, hoặc có nguy cơ hút ẩm trở lại.
Ưu điểm và hạn chế của ống có định vị bẻ được
Ƣu điểm:
- Tiếp cận đƣợc các công nghệ sản xuất hiện nay trên thế giới.
- Khắc phục đƣợc các nhƣợc điểm của ống sử dụng vật liệu tạo vết khứa - Thuận lợi hơn trong quá trình sử dụng.
- Giảm giá thành vắc xin BCG. Hạn chế:
- Tỷ lệ loại bỏ cao hơn ống phải dùng vật liệu khứa để bẻ. 1.4. TÍNH ỔN ĐỊNH CỦA VẮC XIN
1.4.1. Hƣớng dẫn của WHO v nghi n cứu tính ổn ịnh của vắc xin
Tính ổn định là nhân tố quan trọng có ảnh hƣởng đến chất lƣợng, an toàn hiệu quả của thành phẩm vắc xin.
Nghiên cứu tính ổn định bao gồm một chuỗi các thử nghiệm để đảm bảo độ ổn định của vắc xin, đó là khả năng duy trì các tiêu chuẩn chất lƣợng của vắc xin đƣợc đóng gói trong bao bì phù hợp và bảo quản ở điều kiện đã thiết lập trong một khoảng thời gian xác định [21].
Tính ổn định của vắc xin bao gồm ổn định về chất lƣợng của các loạt vắc xin và ổn định ở nhiệt độ bảo quản khác nhau (ổn định nhiệt). Chất lƣợng của vắc xin đƣợc đánh giá trên tính ổn định của quy trình sản xuất và mức độ
24
áp dụng hệ thống chất lƣợng tại cơ sở sản xuất. Tính ổn định của vắc xin đóng vai trò quan trọng trong việc đảm bảo chất lƣợng của vắc xin từ khi sản xuất đến khi hết hạn sử dụng.
1.4.2. Nghi n cứu tính ổn ịnh nhiệt của vắc xin
- Nghiên cứu tính ổn định khuyến cáo ở nhiệt độ bảo quản vắc xin (Real-time, real-condition stability studies: Nghiên cứu tính ổn định ở điều kiện bảo quản thực, theo thời gian thực), thƣờng ở 2-8oC là các nghiên cứu về các yếu tố: cảm quan, công hiệu… của vắc xin trong suốt thời gian vắc xin vẫn còn hạn sử dụng ở điều kiện bảo quản ghi trên nhãn.
- Nghiên cứu tính ổn định ở các dải nhiệt độ cao hơn nhiệt độ khuyến cáo bảo quản, còn gọi nghiên cứu thúc đẩy nhiệt (Accelerated stability testing: AST) hay thử nghiệm cƣỡng bức (stress testing), các nhiệt độ mà vắc xin có thể đƣợc bảo quản trong thực tế vận chuyển, sử dụng,… các nhiệt độ khác nhau cần nghiên cứu nhƣ: 20-25o
C, 37oC, 41oC.
- Tính hiệu quả bảo vệ của vắc xin không chỉ đƣợc đánh giá hiệu quả ngay sau khi sản xuất hay ở điều kiện bảo quản theo tiêu chuẩn mà còn phải tính đến các điều kiện và tình huống xấu có thể xảy ra trong quá trình vận chuyển, bảo quản vắc xin, do thiên tai, điều kiện khó khăn, các vùng khí hậu nhiệt đới,…Do đó, cần có các nghiên cứu đánh giá chất lƣợng của vắc xin khi bảo quản ở các nhiệt độ cao hơn nhiệt độ khuyến cáo trong các khoảng thời gian nhất định [23].
1.4.3. Nghi n cứu tính ổn ịnh chất lƣợng của các loạt vắc xin
Tính ổn định nhiệt đƣợc phân tích thống kê dựa trên sự giảm công hiệu của vắc xin theo thời gian bảo quản [24]. Công hiệu là tiêu chí quan trọng nhất để đánh giá chất lƣợng của vắc xin, là thƣớc đo khả năng bảo vệ của con ngƣời trƣớc nguồn bệnh.
Các thành phần ảnh hƣởng đến hiệu quả và tính an toàn của vắc xin là tá chất, chất bảo quản, chất ổn định… Các yếu tố môi trƣờng nhƣ nhiệt độ có ảnh hƣởng đến chất lƣợng của vắc xin trong mọi thời điểm.
25
Tính ổn định về mặt chất lƣợng của các loạt vắc xin BCG đƣợc theo dõi theo thời gian và xác định bằng cách kiểm định chất lƣợng từng loạt vắc xin và tiến hành phân tích xu hƣớng.
Việc phân tích xu hƣớng các chỉ số trong quá trình sản xuất và kiểm định vắc xin đƣợc sử dụng ở các quốc gia trên thế giới là đồ thị Shewhart để theo dõi và đánh giá độ ổn định của chúng.
Chất lƣợng vắc xin ổn định đánh giá đƣợc sự ổn định của quy trình sản xuất và hệ thống chất lƣợng thông qua việc phân tích xu hƣớng các số liệu thu đƣợc.
1.4.4. Tính ổn ịnh của vắc xin BCG
Chất lƣợng của vắc xin BCG bị ảnh hƣởng bởi nhiều yếu tố nhƣ: con ngƣời, nguyên vật liệu, môi trƣờng, trang thiết bị… Trong các yếu tố đƣợc kể trên, yếu tố môi trƣờng có ảnh hƣởng nhất đến chất lƣợng của vắc xin trong mọi thời điểm là nhiệt độ. Đánh giá tính ổn định nhiệt là đánh giá tính ổn định của vắc xin ở các nhiệt độ khác nhau.
Các yếu tố ảnh hƣởng đến độ ổn định của vắc xin BCG đông khô: chủng sản xuất, quá trình đông khô, tá chất và nồng độ của tá chất.
Độ ổn định nhiệt bị ảnh hƣởng đến khả năng sống của vi khuẩn, số lƣợng vi khuẩn BCG bị suy yếu hoặc bị chết khoảng 80% ở quá trình đông khô trong sản xuất vắc xin BCG [25;26].
Các chủng BCG sau một thời gian dài duy trì bằng cách cấy chuyển nhiều lần trong môi trƣờng nuôi cấy SK và KM, hoặc chuyển trực tiếp từ bề mặt khoai tây này sang bề mặt khoai tây khác do đó chủng hiện nay có sự khác biệt với chủng ban đầu. Theo thời gian các chủng BCG khác nhau ngày càng rõ. Để giữ đƣợc các tính chất hóa học ổn định, vào năm 1960 WHO đề nghị đông khô chủng và bảo quản ở nhiệt độ thấp, ổn định [27]. Các chủng khác nhau thì tính ổn định nhiệt cũng khác nhau [28].
Các chủng BCG thƣờng đƣợc phân loại là mạnh, nhƣ với chủng 1172 của Pháp (Pasteur) và chủng Đan Mạch 1331 (Copenhagen), hoặc yếu nhƣ với
26
chủng 172 của Nhật Bản, chủng Moreau của Brazil, và dòng 1077 của Anh (Glaxo). Sự phân biệt này chủ yếu dựa vào đặc điểm sinh trƣởng, độc lực còn lại trên động vật và khả năng gây phản ứng ở trẻ em. Sự khác biệt có thể liên quan đến tính kháng nguyên bề mặt hàm lƣợng lipid và protein tiết ra [6; 8].
Qua nhiều nghiên cứu cho thấy, chủng Đan Mạch 1331 và Pasteur 1173P2 mạnh nhất về khả năng sinh miễn dịch, nhƣng chủng Nhật Bản cho độ ổn định cao nhất ở 37°C trong 28 ngày [25].
Chủng Nhật Bản là chủng chịu nhiệt tốt nhất với hơn 39% số đơn vị sống sót sau khi tiếp xúc với nhiệt độ 37oC, tiếp theo là chủng Pháp (29%), Đan Mạch (27%) và Glaxo (11%) [6; 11].
Tá chất và nồng độ của tá chất có ảnh hƣởng rất lớn đến độ ổn định của vắc xin, tá chất có vai trò quan trọng trong giữ ổn định cấu trúc phân tử của quyết định kháng nguyên, tăng thời gian lƣu trữ kháng nguyên tại vị trí tiêm, giải phóng từ từ kháng nguyên vào máu và các tổ chức khác [22].
Các tá chất thƣờng dùng trong đông khô vắc xin BCG nhƣ glucose, dextran, lactose, trehalose, và muối axít hữu cơ là sodium glutamat có ảnh hƣởng đáng kể đến sự tồn tại của trực khuẩn trong qua trình đông khô vắc xin BCG. Ở nhiệt độ lạnh, các loại đƣờng có khả năng bảo vệ trực khuẩn rất tốt, nhƣng khi ở nhiệt độ cao thì tính ổn định nhiệt thấp hơn.
Một số nghiên cứu về tá chất đông khô vắc xin BCG cho thấy glucose và dextran có ảnh hƣởng tốt đến độ ổn định của vắc xin BCG trong vắc xin chủng Copenhagen và Pháp [11].
Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng, vắc xin đông khô chứa tá chất natri glutamate có khả năng cho trực khuẩn BCG sống sót cao nhất và ổn định nhiệt là tốt nhất [7; 25].
Theo khuyến cáo của TCYTTG khi nhà sản xuất vắc xin muốn thay đổi một yếu tố nào đó trong quy trình sản xuất thì phải tiến hành nghiên cứu tính ổn định để chứng minh sự thay đổi đó không ảnh hƣởng đến tính ổn định về