4. Đúng gúp mới của luận ỏn
1.2.2. Cơ sở khoa học của thử nghiệm Dexamethason
1.2.2.1. Tớnh đặc hiệu của Dexamethason trong chống phự nóo cú nguồn gốc mạch mỏu
- Corticosteroid được giới thiệu vào năm 1957 trong điều trị triệu chứng cỏc bệnh thần kinh trung ương cú rối loạn chức năng hàng rào mỏu-nóo, đặc biệt là phự nóo do u nóo, di căn nóo, ỏp-xe nóo và viờm màng nóo mủ [66]. Tỏc dụng của corticosteroid chống phự nóo nhanh chúng. Dexamethason thường được dựng nhiều nhất. Hoạt tớnh của nú mạnh gấp ba mươi lần so với cortisol (một corticoid nội sinh) và mạnh gấp sỏu lần so với prednisolon (bảng 1.5). Dexamethason tỏc dụng tối đa trong 24-72 giờ, làm giảm tớnh thấm thành mạch chỉ trong vài phỳt sau khi sử dụng. Tuy nhiờn, cơ chế chống phự nóo ở mức độ phõn tử chưa được biết rừ [31], [51], [92].
- Cỏc nghiờn cứu gần đõy chỉ ra rằng Dexamethason làm giảm tớnh thấm thành mạch trong phự nóo cú nguồn gốc mạch mỏu qua cỏc cơ chế như sau:
+ Giảm sự đỏp ứng của mạch mỏu đối với cỏc yếu tố thấm mạch (Vascular
permeability factor VPF) như: angiopoietin-1, angiopoietin-2 và yếu tố phỏt triển nội mạc mạch mỏu (chủ yếu VEGF) từ khối u [91], [101], [102], [140]. + Ức chế sự hỡnh thành và hoạt động của HG-VPF [76].
+ Giảm hiện diện yếu tố thấm mạch (VPF) từ khối u [94]
+ Ngăn chặn sự phosphorin húa occludin và ZO1[51], [96], [142]. + Làm ổn định màng tế bào thần kinh [136].
Nghiờn cứu của Sinha S về tỏc dụng của Dexamethason chống phự nóo do u ở người qua chụp cộng hưởng từ khuếch tỏn đó chứng minh: Dexamethason vừa làm giảm tớnh thấm cỏc vi mạch tõn sinh, vừa cú tỏc dụng tăng thanh thải dịch ở ngăn ngoại bào vựng phự nóo. Kết quả cho thấy sau điều trị bằng Dexamethason phự nóo do u thần kinh đệm giảm 7,63%, do di căn giảm 5,73%, do u màng nóo giảm 5,54%. Sự đỏp ứng lệ thuộc vào thụ thể corticoid ở mỗi loại u [141]. Nghiờn cứu Bastin cũng cho kết quả tương tự [39].
Hỡnh 1.8: Bản đồ vựng phự nóo ngoại bào trờn tớn hiệu T2 trước (A và C) và sau điều trị Dexamethason (B và D). Hỡnh vẽ cho thấy giảm phự nóo sau điều trị với Dexamethason [141].
Nghiờn cứu của Gappert đó chứng minh hiệu quả Dexamethason trong chống phự nóo cú nguồn gốc mạch mỏu và sự lệ thuộc vào Dexamethason của loại phự nóo này, điều này chứng tỏ được tớnh đặc hiệu của Dexamethason trong phự nóo cú nguồn gốc mạch mỏu [74].
Hỡnh 1.9: Sự hiệu quả và tớnh đặc hiệu của Dexamethason trong chống phự nóo cú nguồn gốc mạch mỏu: (A) trước tiờm Dexamethason: phự nóo ngoại bào (vựng giảm tỷ trọng cú mũi tờn chỉ), (B) sau tiờm 5 ngày: hết phự nóo, (C) sau ngưng Dexamethason 5 ngày: phự nóo trở lại [74].
Theo nghiờn cứu của Yanting Gu, Dexamethason tỏc động lờn AQP4 bằng hai cỏch: giảm sự hiện diện AQP4 ở vựng phự nóo ( tức giảm hỡnh thành dịch phự nóo), tăng sự hiện diện AQP4 ở vựng dưới đồi và mụ quanh nóo thất III (nhằm tăng thanh thải dịch phự nóo), từ đú làm giảm phự nóo [78], [83].
Như vậy, Dexamethason cú nhiều cơ chế tỏc dụng trong chống phự nóo cú nguồn gốc mạch mỏu: một mặt làm giảm tớnh thấm thành mạch qua cơ chế ở mức độ phõn tử đó nờu trờn, mặt khỏc điều chỉnh sự hiện diện AQP4 nhằm cõn bằng lượng nước trong nóo. Từ cỏc cơ chế tỏc dụng và với cỏc bằng chứng qua cỏc nghiờn cứu, chỳng ta hiểu được Dexamethason rất cú hiệu quả trong chống phự nóo cú nguồn gốc mạch mỏu (là loại phự nóo thường gặp do cỏc khối choỏn chỗ trong sọ mạn tớnh gõy ra) và với tớnh đặc hiệu cao.
1.2.2.2. Sự kộm hiệu quả của Dexamethason trong chống phự nóo do phự nhiễm độc tế bào
- Phự nhiễm độc tế bào là loại phự nóo thường gặp trong cỏc tổn thương nóo cấp như nhồi mỏu nóo, chảy mỏu nóo, chấn thương sọ nóo,...Trong nhồi mỏu nóo, những ngày đầu thường là phự nhiễm độc tế bào, ngày tiếp theo kết hợp cả hai loại phự nóo, tức phự hổn hợp. Cơ chế chớnh gõy phự nóo trong
phự nhiễm độc tế bào là tổn thương màng tế bào, rối loạn bơm Na+ -K+
ATPase và lệ thuộc vào Aquaporin-4, khụng liờn hệ đến sự thay đổi tớnh thấm hàng rào mỏu-nóo.
- Corticoid núi chung ớt cú vai trũ trong chống phự nóo khi xem xột phự nóo ở mức độ phõn tử. Cỏc nghiờn cứu cho thấy Dexamethason khụng cú hiệu quả trong chống phự nóo do chấn thương sọ nóo hay tai biến mạch nóo, ngược
lại cú thể gõy một số tỏc dụng bất lợi [27],[38], [53], [81], [123].
+ Theo nghiờn cứu của Ume Ito, corticoid khụng cú hiệu quả trong phự nhiễm độc tế bào hay phự nóo do nhồi mỏu nóo cấp [90].
+ Sarafadin dựng Dexamethason điều trị phự nóo trong chảy mỏu nóo cho thấý tỷ lệ tử vong là 49,3% cao hơn so với nhúm chứng là 23,4% (p<0.05) [139].
+ Phõn tớch tổng hợp từ trung tõm dữ liệu Cochrane trờn bảy nghiờn cứu gồm 453 bệnh nhõn đó đưa ra kết luận: corticoid khụng cú hiệu quả trong chống phự nóo do nhồi mỏu nóo cấp [130].
Túm lại, sử dụng corticoid chống phự nóo do nhiễm độc tế bào trong thời gian dài đó cú sự tranh cói. Tuy nhiờn, hầu hết cỏc nhà nghiờn cứu đều nhận định corticoid khụng hiệu quả trong loại phự nóo này, thậm chớ cú hại [127]. Từ cỏc nghiờn cứu trờn cho thấy Dexamethason chỉ cú tỏc dụng chống phự nóo hiệu quả đối với cỏc bệnh lý cú khối gõy choỏn chỗ nội sọ mạn tớnh
(thườn gõy ra phự ngoại bào) và ớt hoặc khụng hiệu quả đối với phự nóo do
cỏc bệnh lý gõy choỏn chỗ nội sọ cấp tớnh (thường gõy phự nóo nội bào). Vỡ
vậy cú thể núi Dexamethason cú tớnh đặc hiệu cao trong chống phự nóo cú nguồn gốc mạch mỏu do cỏc bệnh lý cú khối gõy choỏn chỗ trong sọ mạn tớnh tạo ra. Tỏc dụng của Dexamethason chống phự nóo nhanh chúng. Thời gian nửa đời sinh học là 36- 54 giờ, nửa đời huyết tương là 190-320 phỳt. Dexamethason chống phự nóo thường hiệu quả từ 12 đến 24 giờ và tỏc dụng tối đa trong 24 đến 72 giờ, làm giảm tớnh thấm thành mạch chỉ trong vài phỳt
sau khi sử dụng [31], [33], [39], [51]. Chớnh vỡ cỏc đặc tớnh trờn, trong nhúm
glucocroticoid chỳng tụi chọn Dexamethason là hoạt chất để làm thử nghiệm. Mặt khỏc, đõy là loại thuốc khỏ phổ biến, khụng đắt và dễ sử dụng. Cỏc tỏc dụng khụng mong muốn của Dexamethason thường xảy ra khi sử dụng liệu phỏp này kộo dài và khụng tuõn thủ đỳng nguyờn tắc sử dụng corticoid. Dexamethason cú đặc tớnh khoỏng thấp nờn ớt gõy giữ muối và nước. Việc sử dụng Dexamethason ngắn hạn (chỉ trong 24 giờ) cựng với tuõn thủ nghiờm ngặt cỏc chống chỉ định và nguyờn tắc sử dụng corticoid sẽ hạn chế được cỏc tỏc dụng khụng mong muốn do thuốc gõy ra. Mặt khỏc, sử dụng
Dexamethason để điều trị phự nóo trong một số bệnh nhiễm khuẩn thần kinh trung ương đó cú sự tranh cải trong một thời gian dài, nhưng khuynh hướng ngày càng được chỉ định hơn dựa trờn cỏc chứng cứ y học. Đơn cử như nghiờn cứu của Selim về hiệu quả sử dụng metronidazol kết hợp Dexamethason trong điều trị ỏp-xe nóo do vi khuẩn kỵ khớ cho thấy hiệu quả điều trị cao rất nhiều so với cỏc điều trị kinh điển [136].